ეოზინოფილური გრანულომა, ლანგერჰანსის უჯრედების ჰისტიოციტოზი (LCH), ენებერის ფისტულური სიმპტომი

 

ეოზინოფილური გრანულომას დიაგნოსტიკა

ეოზინოფილური გრანულომას საბოლოო დიაგნოზი მოითხოვს ქსოვილის ბიოფსიას. ქირურგიული ნიმუშის აღება, რომელიც ხშირად სრულდება დაზიანებული ძვლის კიურეტაჟით ან ღია ბიოფსიით (მაგ., დვრილისებრი მორჩი, თუ ჩართულია, თავის ქალას დაზიანება), უზრუნველყოფს ქსოვილს ჰისტოლოგიური და იმუნოჰისტოქიმიური ანალიზისთვის [4].

ჰისტოპათოლოგია კლასიკურად ავლენს შერეულ ანთებით ინფილტრატს, რომელშიც დომინირებს დამახასიათებელი ლანგერჰანსის უჯრედები, რომლებიც არის დიდი უჯრედები უხვი ეოზინოფილური ციტოპლაზმით და დამახასიათებელი ღარებიანი, დაკეცილი ან ჩაღრმავებული ("ყავის მარცვლის") ბირთვებით. ეს პათოგნომონური უჯრედები ტიპიურად დადებითად იღებება იმუნოჰისტოქიმიურ მარკერებზე **CD1a** და **Langerin (CD207)** (უფრო სპეციფიკური ვიდრე S100) [8, 9]. S100 ცილაც ჩვეულებრივ დადებითია, მაგრამ ნაკლებად სპეციფიკური. არა-ლანგერჰანსის ჰისტიოციტების ფონზე ასევე წარმოდგენილია სხვადასხვა რაოდენობით ეოზინოფილები (ხშირად მრავალრიცხოვანი, რაც დაზიანებას აძლევს თავის ისტორიულ სახელს), ლიმფოციტები, პლაზმური უჯრედები, ნეიტროფილები და მრავალბირთვიანი გიგანტური უჯრედები (ოსტეოკლასტების მსგავსი). ნეკროზის უბნები ზოგჯერ შეიძლება გამოჩნდეს.

ვიზუალიზაცია გადამწყვეტ როლს თამაშობს საეჭვო დაზიანებების იდენტიფიცირებაში, მათი მასშტაბის განსაზღვრაში, მიმდებარე სტრუქტურების (მაგ., მაგარი გარსი, თვალბუდე, სახის ნერვის არხი) ჩართულობის შეფასებაში, ბიოფსიის წარმართვაში და დამატებითი დაზიანებების სკრინინგში (სტადირება). აუცილებელი ვიზუალიზაცია მოიცავს:

• მარტივი რენტგენოგრაფია (რენტგენი): შეუძლია აჩვენოს დამახასიათებელი ლიზური ("ამოჭრილი") დაზიანებები, ხშირად თავის ქალაში ან გრძელ ძვლებში, ტიპიურად სკლეროზული რგოლის გარეშე. მალების ჩართულობამ შეიძლება აჩვენოს გაბრტყელება (vertebra plana).
• კტ სკანირება: უზრუნველყოფს ძვლის დესტრუქციის შესანიშნავ დეტალს, მათ შორის თავის ქალას დაზიანებებში ტიპიურ "დახრილი კიდის" იერს შიდა და გარე ფირფიტების დიფერენციალური ეროზიის გამო. გამოსადეგია საფეთქლის ძვლის ჩართულობის შესაფასებლად (სასმენი ძვლების ჯაჭვი, სახის ნერვის არხი, ლაბირინთული ეროზია) და ბიოფსიის/ოპერაციის დასაგეგმად.
• მრტ: საუკეთესოა დაზიანების რბილი ქსოვილის კომპონენტის, ასოცირებული ანთების/შეშუპების მიმდებარე ქსოვილებში (ძვლის ტვინი, კუნთი, მაგარი გარსი), მიმდებარე სტრუქტურების (როგორიცაა მაგარი გარსი, თვალბუდე, ჰიპოფიზის ღერო) ჩართულობის შესაფასებლად და წმინდა კისტოზური დაზიანებებისგან დიფერენცირებისთვის. აჩვენებს მყარი კომპონენტების ძლიერ კონტრასტირებას.
• ჩონჩხის გამოკვლევა ან მთლიანი სხეულის დაბალდოზიანი კტ: გამოიყენება ისტორიულად/ამჟამად მრავლობითი ძვლის დაზიანებების სკრინინგისთვის LCH-ით დიაგნოსტირებულ პაციენტებში, რაც მნიშვნელოვანია სტადირებისთვის (ერთეული vs მრავლობითი ძვლის უბნები).
• ¹⁸F-FDG PET-კტ: სულ უფრო ხშირად გამოიყენება სტადირებისთვის, დაავადების აქტივობის შესაფასებლად, ფარული დაზიანებების (განსაკუთრებით არაოსეური) გამოსავლენად და მკურნალობაზე პასუხის მონიტორინგისთვის მულტისისტემური ან პოლიოსტოზური LCH-ის დროს [10].

ლიზური ძვლოვანი დაზიანებების დიფერენციალური დიაგნოზი (განსაკუთრებით თავის ქალა/საფეთქლის ძვალი)

 

როგორც კი LCH დადგინდება ბიოფსიით, ტარდება სტადირების კვლევები დაავადების მასშტაბის დასადგენად (ძვლის ერთეული დაზიანება, ძვლის მრავლობითი დაზიანებები, კანის, ლიმფური კვანძების, ჰიპოფიზის, ღვიძლის, ელენთის, ფილტვების, ძვლის ტვინის ჩართულობა) და ნებისმიერი "რისკის ორგანოს" ჩართულობის გამოსავლენად (ღვიძლი, ელენთა, ჰემატოპოეზური სისტემა), როგორც ეს განსაზღვრულია ჰისტიოციტების საზოგადოების კრიტერიუმებით. ეს სტადირება გადამწყვეტია პროგნოზისთვის და შესაბამისი მკურნალობის სტრატეგიის განსაზღვრისთვის [4, 1].

 

ეოზინოფილური გრანულომას მკურნალობა

LCH-ის მკურნალობის სტრატეგია კრიტიკულად არის დამოკიდებული დაავადების მასშტაბზე (ერთ-სისტემური მულტისისტემურის წინააღმდეგ) და კონკრეტული ორგანოების/უბნების ჩართულობაზე.

• ლოკალიზებული ეოზინოფილური გრანულომა (ერთი სისტემა, ძვლის ერთეული დაზიანება - SS-s):
  • დაკვირვება: უსიმპტომო დაზიანებებისთვის, რომლებიც შემთხვევით აღმოჩენილია არაკრიტიკულ ადგილებში (მაგ., ნეკნი, კალვარიუმი ნევროლოგიური ნიშნების გარეშე), დაკვირვება სერიული ვიზუალიზაციით (მაგ., ყოველ 3-6 თვეში თავდაპირველად) შეიძლება იყოს გონივრული ვარიანტი, რადგან სპონტანური რეგრესია შეიძლება მოხდეს, განსაკუთრებით მცირეწლოვან ბავშვებში [11].
  • შიდა დაზიანების კორტიკოსტეროიდული ინექცია: მეთილპრედნიზოლონის ინექციას პირდაპირ დაზიანებაში შეუძლია გამოიწვიოს შეხორცება და ხშირად განიხილება როგორც პირველი რიგის მკურნალობა ხელმისაწვდომი დაზიანებებისთვის, განსაკუთრებით წონის მატარებელ ძვლებში ან მალებში, სადაც სტაბილურობა შემაშფოთებელია, ან ოპერაციის ავადობის თავიდან ასაცილებლად [12].
  • კიურეტაჟი +/- ძვლის გრაფტინგი: ქირურგიული ამოღება დაზიანების შიგთავსის (კიურეტაჟი) ხშირად სრულდება როგორც სადიაგნოსტიკო ქსოვილის (ბიოფსია) მისაღებად, ასევე სამკურნალოდ, განსაკუთრებით სიმპტომური დაზიანებებისთვის ან მათთვის, რომლებიც იწვევენ სტრუქტურულ არასტაბილურობას. ძვლის გრაფტინგი შეიძლება იყოს საჭირო დიდი დეფექტების შესავსებად ან სტაბილურობის უზრუნველსაყოფად, განსაკუთრებით წონის მატარებელ ძვლებში ან ხერხემალში [13]. საფეთქლის ძვლის დაზიანებების ქირურგიის დროს გვხვდება დამახასიათებელი მოყვითალო-ყავისფერი, რბილი, მყიფე, მარცვლოვანი ქსოვილი; კრიტიკული სტრუქტურები, როგორიცაა მაგარი გარსი, სიგმოიდური სინუსი ან სახის ნერვი შეიძლება გამოვლინდეს დაზიანებით და საგულდაგულოდ უნდა იქნას იდენტიფიცირებული და შენარჩუნებული.
  • დაბალდოზიანი სხივური თერაპია (RT): მაღალეფექტურია ადგილობრივი დაავადების გასაკონტროლებლად, RT ტიპიურად ინახება დაზიანებებისთვის ისეთ ადგილებში, სადაც ოპერაცია ან ინექცია რთულია ან სარისკოა, ან ატარებს მაღალ ავადობას (მაგ., ხერხემალი ნევროლოგიური კომპრომისით, ქალას ფუძის კრიტიკული ლოკაციები, ორბიტალური დაზიანებები, რომლებიც ემუქრება მხედველობას), ან რეფრაქტერული/მორეციდივე სოლიტარული დაზიანებებისთვის. დოზები ზოგადად დაბალია (მაგ., 6-12 Gy), რათა მინიმუმამდე დაიყვანოს გრძელვადიანი რისკები, განსაკუთრებით ბავშვებში [14].
• ერთი სისტემა, მულტიფოკალური ძვლის დაავადება (SS-m) ან მულტისისტემური LCH (MS): მოითხოვს სისტემურ თერაპიას, რომელსაც ჩვეულებრივ მართავენ პედიატრიული ან მოზრდილთა ონკოლოგები/ჰემატოლოგები, რომლებიც სპეციალიზირებულნი არიან ჰისტიოციტურ დარღვევებში, ხშირად კლინიკური კვლევის პროტოკოლების ან დადგენილი გაიდლაინების მიხედვით (მაგ., ჰისტიოციტების საზოგადოებიდან).
  • სტანდარტული პირველი რიგის თერაპია ხშირად მოიცავს ქიმიოთერაპიას **ვინბლასტინით და პრედნიზონით** 6-12 თვის განმავლობაში [15, 16].
  • უფრო ინტენსიური თერაპიები ან ალტერნატიული აგენტები (მაგ., ციტარაბინი, კლადრიბინი, კლოფარაბინი, მეთოტრექსატი) შეიძლება გამოყენებულ იქნას პაციენტებისთვის რისკის ორგანოს ჩართულობით (ღვიძლი, ელენთა, ჰემატოპოეზური სისტემა) ან რეფრაქტერული/მორეციდივე დაავადებით.
  • მიზნობრივი თერაპიები (მაგ., BRAF ინჰიბიტორები, როგორიცაა ვემურაფენიბი ან დაფრაფენიბი) ჩნდება როგორც ვარიანტები სპეციფიკური მუტაციების მქონე პაციენტებისთვის (როგორიცაა BRAF V600E), განსაკუთრებით რეფრაქტერულ შემთხვევებში [17].
  • ქირურგიამ ან სხივურმა თერაპიამ შეიძლება მაინც ითამაშოს დამხმარე როლი კონკრეტული პრობლემური დაზიანებებისთვის (მაგ., ხერხემლის არასტაბილურობა, მოსალოდნელი მოტეხილობა, ტკივილის შემსუბუქება) სისტემური მკურნალობის კონტექსტში.

საფეთქლის ძვლის ეოზინოფილური გრანულომისთვის, რომელიც ქირურგიულად მკურნალობს, ოპერაციის მოცულობა დამოკიდებულია დაზიანების ლოკალიზაციაზე და კრიტიკული სტრუქტურების ჩართულობაზე. სრული მოცილება ხშირად იცდება, თუ ეს შესაძლებელია მნიშვნელოვანი ნევროლოგიური დეფიციტის გამოწვევის გარეშე. პოსტოპერაციული სხივური თერაპია ახლა გაცილებით იშვიათად გამოიყენება ლოკალიზებული დაავადებისთვის გრძელვადიანი რისკების გამო. სისტემური კორტიკოსტეროიდები მარტო ზოგადად არ ითვლება საკმარის პირველად თერაპიად ძვლის დაზიანებებისთვის, მაგრამ წარმოადგენს სისტემური ქიმიოთერაპიის რეჟიმების ნაწილს.

 

ენებერის ფისტულური სიმპტომი (ნიშანი)

ენებერის ნიშანი ან სიმპტომი გულისხმობს გარდამავალი ნისტაგმის და/ან ვერტიგოს (ტრიალის ან მოძრაობის სუბიექტური შეგრძნება) გამოწვევას გარეთა სასმენ არხზე (EAC) დადებითი ან უარყოფითი წნევის გამოყენებით, ტიპიურად პნევმატური ოტოსკოპის გამოყენებით ან ფისტულის ტესტის შესრულებით (მონაცვლეობითი წნევა ტრაგუსზე) [18]. ეს მიუთითებს პათოლოგიურ მექანიკურ კავშირზე ან მგრძნობელობაზე EAC/შუა ყურში ჰაერის წნევის ცვლილებებსა და შიდა ყურის ვესტიბულურ სისტემას (ლაბირინთი) შორის.

დადებითი ენებერის ნიშანი (რაც იწვევს განმეორებად ვერტიგოს/ნისტაგმს წნევის ცვლილებებით) მიუთითებს რამდენიმე შესაძლო ძირითად პათოლოგიაზე [19]:

• ლაბირინთული ფისტულა: პათოლოგიური ხვრელი შიდა ყურის პერილიმფურ სივრცესა და შუა ყურის ღრუს შორის. ყველაზე ხშირად გამოწვეულია ქოლესტეატომით, რომელიც ანადგურებს ძვლოვან ლაბირინთს (ჩვეულებრივ ჰორიზონტალურ ნახევარწრიულ არხს), მაგრამ ასევე შეიძლება გამოწვეული იყოს შუა ყურის ქრონიკული ოტიტით, საფეთქლის ძვლის ტრავმით ან ყურის წინა ქირურგიით (მაგ., სტაპედექტომია). წნევის ცვლილებები პირდაპირ გადაეცემა შიდა ყურის სითხეებს.
• მესამეული სიფილისი (ოტოსიფილისი): ენებერმა პირველად აღწერა ეს ნიშანი პაციენტებში თანდაყოლილი სიფილისით, რომელიც გავლენას ახდენდა შიდა ყურზე. ანთებამ და პოტენციურად ფიბროზულმა შეხორცებებმა, რომლებიც მოიცავს ლაბირინთულ სარკმლებს ან მემბრანებს, შეიძლება განაპირობოს წნევისადმი მგრძნობელობა.
• მენიერის დაავადება: ენებერის ნიშანი ზოგჯერ დადებითია მენიერის დაავადების დროს (შემთხვევების სავარაუდო 3-30%). შემოთავაზებული მექანიზმი მოიცავს ენდოლიმფურ ჰიდროპსს (შიდა ყურის სითხის სივრცეების გაფართოება), სადაც გაფართოებული საკულე შეიძლება მიეკრას უზანგის ფირფიტის შიდა ზედაპირს. დაფის აპკზე გამოყენებული და სასმენი ძვლების მეშვეობით გადაცემული წნევა შემდეგ პირდაპირ ასტიმულირებს არანორმალურად განლაგებულ საკულეს.
• პერილიმფური ფისტულა: შიდა ყურის სითხის (პერილიმფის) გაჟონვა შუა ყურში, ხშირად ოვალურ ან მრგვალ სარკმელთან, ტიპიურად თავის ტრავმის, ბაროტრავმის ან უზანგის ოპერაციის შემდეგ. წნევის ცვლილებებმა შეიძლება გამოიწვიოს სითხის გადანაცვლება შიდა ყურში, რაც იწვევს ვესტიბულურ სიმპტომებს (თუმცა ტულიოს ფენომენი - ხმით გამოწვეული ვერტიგო - უფრო დამახასიათებელია).

თავად ნიშანი ვლინდება დალუქულ EAC-ში ნაზი, ხანმოკლე დადებითი და უარყოფითი წნევის ცვლილებების გამოყენებით პნევმატური ოტოსკოპის გამოყენებით, პაციენტის თვალებზე ნისტაგმის (ხშირად ტორსიული ან ჰორიზონტალური) დაკვირვებისას და სუბიექტური ვერტიგოს შესახებ გამოკითხვით. ნისტაგმის მიმართულება შეიძლება იცვლებოდეს დადებითი ან უარყოფითი წნევის მიხედვით. მნიშვნელოვანია მისი დიფერენცირება მარტივი მოძრაობისგან, რომელიც გამოწვეულია თავზე დაწოლით.

ლიტერატურა

1. Allen CE, Merad M, McClain KL. Langerhans-Cell Histiocytosis. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):856-868. doi: 10.1056/NEJMra1607548
2. Badalian-Very G, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010 Sep 16;116(11):1919-23. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083
3. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet. 1987 Jan 24;1(8526):208-9. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91191-1
4. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013 Feb;60(2):175-84. doi: 10.1002/pbc.24367
5. Stull MA, Kransdorf MJ, Devaney KO. Langerhans cell histiocytosis of bone. Radiographics. 1992 Jul;12(4):801-23. doi: 10.1148/radiographics.12.4.1636035
6. DiNardo LJ, et al. Langerhans' cell histiocytosis of the temporal bone. Am J Otol. 1997 Jan;18(1):93-8.
7. Meyer JS, et al. Langerhans cell histiocytosis of the temporal bone: presentation and imaging findings in 33 patients. Radiographics. 2008 Jul-Aug;28(4):1075-86. doi: 10.1148/rg.284075184
8. Favara BE, Jaffe R. Pathology of the histiocytoses. Semin Diagn Pathol. 1994 Feb;11(1):2-10.
9. Chapter on Histiocytic Disorders. In: Knowles DM, ed. Neoplastic Hematopathology. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
10. Phillips M, et al. Comparison of FDG-PET/CT and skeletal survey for staging paediatric Langerhans cell histiocytosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36(8):1285-94. doi: 10.1007/s00259-009-1118-5
11. Lee JS, et al. Spontaneous Regression of Solitary Eosinophilic Granuloma of the Skull. J Korean Neurosurg Soc. 2008;44(5):328-31. doi: 10.3340/jkns.2008.44.5.328
12. Egeler RM, et al. Intralesional corticosteroid injection for Langerhans cell histiocytosis of bone. J Pediatr Orthop. 1998;18(3):332-9.
13. Yasko AW, et al. Curettage and bone grafting for eosinophilic granuloma of bone. Clin Orthop Relat Res. 1998;(351):227-36. doi: 10.1097/00003086-199806000-00029
14. Kriz J, et al. Radiotherapy in Langerhans Cell Histiocytosis - A Rare Indication in the Era of Systemic Therapy? Strahlenther Onkol. 2018;194(1):1-9. doi: 10.1007/s00066-017-1208-7
15. Gadner H, et al; Histiocyte Society. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr. 2001;138(5):728-34. doi: 10.1067/mpd.2001.114128
16. Gadner H, et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood. 2008;111(5):2556-62. doi: 10.1182/blood-2007-08-106211
17. Héritier S, et al. Vemurafenib in refractory or relapsed Langerhans cell histiocytosis in children: an international observational study. J Clin Oncol. 2016;34(30):3623-3630. doi: 10.1200/JCO.2016.67.6980
18. Hennebert C. Un syndrome nouveau dans la labyrinthite hérédosyphilitique. Clinique (Brux). 1911;25:545–547. (Original description of the sign)
19. Chapter on Vestibular Disorders. In: Flint PW, Haughey BH, Lund VJ, et al. Cummings Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 7th ed. Elsevier; 2021.