Меню

Эозинофильная гранулёма, лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ), фистульный симптом Эннебера

Обзор эозинофильной гранулемы (Лангергансоклеточный гистиоцитоз)

Эозинофильная гранулема представляет собой наиболее легкую и наиболее локализованную форму лангергансоклеточного гистиоцитоза (ЛКГ). ЛКГ — это редкое заболевание, характеризующееся аномальной пролиферацией и накоплением клеток Лангерганса (тип дендритных клеток, часть иммунной системы) в различных тканях[1]. Хотя точная причина неизвестна, недавние исследования предполагают, что ЛКГ часто обусловлен активирующими мутациями (такими как BRAF V600E) в сигнальном пути MAPK внутри клеток Лангерганса или их миелоидных предшественников, что заставляет многих классифицировать его как воспалительное миелоидное новообразование, а не как чисто воспалительное или реактивное состояние [2]. Исторически ЛКГ охватывал состояния, известные как болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и болезнь Леттерера-Сиве (представляющие более тяжелые, диссеминированные формы), а также более широкий термин Гистиоцитоз X. Терминология была стандартизирована Обществом по изучению гистиоцитоза [3].

Эозинофильная гранулема (ЭГ) обычно проявляется в виде одного (моноостозного) или иногда нескольких (полиостозных) литических (деструктивных) поражений костей. Чаще всего поражает детей и молодых людей (пик заболеваемости от 5 до 15 лет), хотя может возникать в любом возрасте [4]. Типичные участки скелета включают череп (свод черепа, височная кость, нижняя челюсть - очень часто), ребра, позвонки (потенциально вызывая vertebra plana - характерное уплощение тела позвонка), таз и длинные кости (бедренная кость, плечевая кость).

КТ черепа демонстрирует характерные признаки эозинофильной гранулемы: четко очерченные литические поражения кости, часто с резко очерченными или "скошенными" краями из-за неравномерного разрушения внутренней и наружной пластинок черепа. Иногда виден центральный костный секвестр ("пуговичный секвестр")[5].

При поражении височной кости (частая локализация, встречается в 15-60% случаев ЛКГ с поражением костей [6]) эозинофильная гранулема может имитировать другие заболевания, в частности хронический средний отит или мастоидит. Симптомы могут включать постоянные выделения из уха (оторея, иногда кровянистые), кондуктивную или смешанную тугоухость, отек за ухом (заушное образование над сосцевидным отростком), боль в ухе (оталгия) и иногда наличие грануляционной ткани или полипов в наружном слуховом проходе. Парез или паралич лицевого нерва может возникнуть, если поражение разрушает лицевой канал (Фаллопиев канал). Фистульный ход встречается редко.

Вовлечение верхушки пирамиды височной кости или структур внутреннего уха может привести к нейросенсорной тугоухости, головокружению или вертиго (симптомы поражения внутреннего уха). Обширное разрушение может повлиять на другие черепные нервы, проходящие через височную кость или основание черепа (например, VI, IX, X, XI, XII).

Рентгенологически эозинофильная гранулема выглядит как литическое поражение без значительного окружающего реактивного склероза (затвердения кости). Края поражения обычно четко очерчены ("пробитые"), но не склерозированы. На МРТ поражение обычно демонстрирует промежуточный сигнал на Т1-взвешенных изображениях, высокий сигнал на Т2-взвешенных изображениях (отражающий наличие воспалительных клеток и отека) и активное, часто однородное накопление контраста после введения гадолиния [7]. Часто встречается сопутствующее образование в мягких тканях.

Солитарная эозинофильная гранулема (одиночное поражение кости) обычно имеет отличный прогноз и может даже спонтанно регрессировать посредством фиброза с течением времени [4]. Однако мультифокальное поражение костей (полиостозная эозинофильная гранулема) или мультисистемный ЛКГ (с вовлечением кожи, гипофиза, печени, селезенки, легких, костного мозга) указывают на более обширное заболевание с менее благоприятным прогнозом и более высоким риском рецидива или прогрессирования, потенциально требующим системной терапии. Хотя заболевание обычно протекает доброкачественно, в настоящее время признана его неопластическая природа, обусловленная мутациями в пути MAPK[1].

Т1-взвешенная постконтрастная корональная МРТ выявляет однородно накапливающее контраст образование мягких тканей в верхневисочном аспекте левой орбиты, исходящее из прилегающей кости и разрушающее ее, что соответствует эозинофильной гранулеме с вовлечением костей орбиты.

 

Диагностика эозинофильной гранулемы

Для окончательной диагностики эозинофильной гранулемы требуется биопсия ткани. Хирургический забор материала, часто выполняемый путем кюретажа или открытой биопсии пораженной кости (например, сосцевидного отростка при его вовлечении, поражения черепа), обеспечивает получение ткани для гистологического и иммуногистохимического анализа [4].

Гистопатология классически выявляет смешанный воспалительный инфильтрат, в котором преобладают характерные клетки Лангерганса — крупные клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой и отличительными ядрами с бороздками, складками или вдавлениями ("кофейное зерно"). Эти патогномоничные клетки обычно дают положительное окрашивание на иммуногистохимические маркеры **CD1a** и **Лангерин (CD207)** (более специфичный, чем S100) [8, 9]. Белок S100 также обычно положителен, но менее специфичен. В фоне из нелангергансовых гистиоцитов также присутствуют в разном количестве эозинофилы (часто многочисленные, что и дало поражению его историческое название), лимфоциты, плазматические клетки, нейтрофилы и многоядерные гигантские клетки (остеокластоподобные). Иногда могут наблюдаться участки некроза.

Гистопатологическое исследование биопсированной ткани (окраска гематоксилином и эозином) показывает инфильтрат, содержащий клетки Лангерганса (более крупные клетки с неправильными или вдавленными ядрами), многочисленные эозинофилы (клетки с двудольчатыми ядрами и ярко-красными цитоплазматическими гранулами), нейтрофилы, гистиоциты и лимфоциты, что подтверждает диагноз эозинофильной гранулемы (ЛКГ). Для подтверждения требуется положительное иммуноокрашивание на CD1a и Лангерин.

Визуализация играет решающую роль в выявлении подозрительных поражений, определении их распространенности, оценке вовлечения прилегающих структур (например, твердой мозговой оболочки, орбиты, канала лицевого нерва), направлении биопсии и скрининге на наличие дополнительных поражений (стадирование). Обязательная визуализация включает:

  • Рентгенография: Может показать характерные литические ("пробитые") поражения, часто в черепе или длинных костях, обычно без склеротического ободка. При поражении позвонков может наблюдаться уплощение (vertebra plana).
  • КТ-сканирование: Обеспечивает отличную детализацию деструкции кости, включая типичный вид "скошенного края" при поражениях черепа из-за различной эрозии внутренней и наружной пластинок. Полезно для оценки вовлечения височной кости (цепь слуховых косточек, канал лицевого нерва, эрозия лабиринта) и планирования биопсии/операции.
  • МРТ: Лучше всего подходит для оценки мягкотканого компонента поражения, сопутствующего воспаления/отека в прилегающих тканях (костный мозг, мышцы, твердая мозговая оболочка), вовлечения прилегающих структур (таких как твердая мозговая оболочка, орбита, стебель гипофиза) и дифференциации от чисто кистозных поражений. Показывает активное контрастное усиление солидных компонентов.
  • Обзорная рентгенография скелета или низкодозовая КТ всего тела: Использовалась исторически/используется в настоящее время для скрининга на наличие множественных поражений костей у пациентов с диагнозом ЛКГ, что важно для стадирования (один или несколько костных очагов).
  • ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ: Все чаще используется для стадирования, оценки активности заболевания, выявления скрытых поражений (особенно некостных) и мониторинга ответа на лечение при мультисистемном или полиостозном ЛКГ [10].

Дифференциальная диагностика литических поражений костей (особенно черепа/височной кости)

Состояние Ключевые особенности / Отличительные признаки Типичные данные визуализации / лаборатории
Эозинофильная гранулема (ЛКГ) Обычно дети/молодые люди. Четко очерченное литическое поражение(я), часто череп/бедренная кость/ребра/позвонки. Скошенный край в черепе. Частое вовлечение височной кости (имитирует отит). Минимальный склероз. Рентген/КТ: Литическое поражение, несклерозированный край, скошенный край, +/- пуговичный секвестр. МРТ: Т1 промежуточный, Т2 яркий, активно накапливает контраст, сопутствующее образование в мягких тканях. Биопсия: Клетки Лангерганса (CD1a+, CD207+), эозинофилы.
Остеомиелит (часто вторичный по отношению к Синуситу или Отиту) Инфекция кости. Возможны боль, отек, лихорадка, выделения. Часто в анамнезе травма, операция или соседняя инфекция. Часто нечеткие контуры. Рентген: Литическая деструкция, периостальная реакция, секвестр (на поздних стадиях), нечеткие контуры. КТ: Деструкция кости, отек мягких тканей/абсцесс. МРТ: Отек костного мозга (Т2 яркий, Т1 темный), нарушение кортикального слоя, контрастирование, воспаление/абсцесс прилегающих мягких тканей. Повышенные СОЭ/СРБ. Положительная биопсия/посев.
Метастатическое заболевание (например, Нейробластома у детей; Рак легких, молочной железы, простаты, почек у взрослых) Возрастная группа зависит от первичной опухоли. Часто известен первичный рак. Часто множественные поражения. Часто боль. Рентген/КТ: Литические (например, легкое, почка) или бластические (например, простата, молочная железа) или смешанные поражения, вариабельные контуры. МРТ: Вариабельный сигнал, контрастирование, замещение костного мозга. Сцинтиграфия костей обычно положительна (кроме миеломы). Биопсия подтверждает метастаз. Поиск первичной опухоли.
Множественная миелома Злокачественное новообразование из плазматических клеток. Обычно пожилые люди (>50 лет). Боль в костях, патологические переломы, анемия, почечная недостаточность, гиперкальциемия. Часто множественные "штампованные" литические поражения, резко очерченные, без склероза. Рентген: Множественные четко очерченные штампованные литические поражения (особенно череп, позвоночник, таз). МРТ чувствительна к диффузному поражению костного мозга. Электрофорез белков сыворотки/мочи (М-градиент), свободные легкие цепи сыворотки, биопсия костного мозга являются диагностическими. Сцинтиграфия костей часто ложноотрицательна.
Первичная опухоль кости (например, Саркома Юинга, Лимфома, Остеосаркома, Хордома) Возраст варьируется в зависимости от типа. Саркома Юинга/Остеосаркома часто у детей/подростков. Лимфома вариабельна. Хордома в основании черепа/крестце. Боль, отек. Внешний вид сильно варьируется. Рентген/КТ/МРТ: Внешний вид зависит от типа опухоли (например, Юинга: проникающий лизис, луковичный периостит; Остеосаркома: литическая/бластическая, игольчатый периостит ("солнечные лучи"); Лимфома: часто проникающая). Биопсия необходима для постановки диагноза.
Эпидермоидная / Дермоидная киста Врожденные кисты включения. Медленно растущие, часто в черепе (особенно в диплоэтическом пространстве). Гладкоконтурное литическое поражение, часто с четко очерченным склеротическим ободком. Обычно бессимптомно, если не большое или не осложненное. КТ: Литическое поражение, четкий склеротический ободок. МРТ: Эпидермоид - сигнал, подобный ликвору (Т1 низкий, Т2 высокий), ограничивает диффузию (DWI яркий). Дермоид - Сигнал жира (Т1 яркий, жир подавляется в специфических последовательностях), может содержать волосы/зубы (кальцификация). Минимальное/отсутствующее контрастирование обычно.
Холестеатома (Височная кость) (связана с Отогенными осложнениями) Скопление кератиновых масс в среднем ухе/сосцевидном отростке. История хронического заболевания уха/ретракционных карманов. Прогрессирующая кондуктивная тугоухость, оторея. Вызывает эрозию кости от давления. КТ: Образование мягких тканей в среднем ухе/сосцевидном отростке с характерной эрозией кости (особенно слуховых косточек, скутума, латерального полукружного канала). МРТ: Т1 гипо-, Т2 гипер-, вариабельный DWI (часто ограничивает), минимальное/отсутствующее центральное контрастирование (может показывать периферический ободок).
Фиброзная дисплазия Доброкачественное фиброзно-костное поражение развития, замещает нормальную кость. Часто встречается расширение кости, матрикс в виде "матового стекла". Часто поражает кости черепа/лица, ребра, бедренную кость. Обычно проявляется в подростковом/молодом возрасте. КТ: Экспансивное поражение, типичен матрикс в виде матового стекла, четко очерченные, но часто неровные края, сливающиеся с нормальной костью. МРТ: Вариабельный сигнал (зависит от фиброзного/кистозного/костного компонентов), вариабельное контрастирование.
Гигантоклеточная гранулема / Гигантоклеточная опухоль кости ГКГ часто встречается в нижней/верхней челюсти, ГКО обычно эпифизарная в длинных костях, но может возникать в основании черепа. Литические, иногда экспансивные поражения. Визуализация показывает литическое поражение, часто хорошо очерченное, может быть экспансивным. ГКО часто имеет низкий сигнал Т2 из-за гемосидерина. Необходима биопсия (многоядерные гигантские клетки на стромальном фоне).

 

После постановки диагноза ЛКГ с помощью биопсии проводятся исследования для стадирования, чтобы определить распространенность заболевания (одиночное поражение кости, множественные поражения костей, вовлечение кожи, лимфатических узлов, гипофиза, печени, селезенки, легких, костного мозга) и выявить любое вовлечение "органов риска" (печень, селезенка, кроветворная система), как определено критериями Общества по изучению гистиоцитоза. Это стадирование имеет решающее значение для прогноза и определения соответствующей стратегии лечения [4, 1].

 

Лечение эозинофильной гранулемы

Стратегия лечения ЛКГ критически зависит от распространенности заболевания (односистемное или мультисистемное) и вовлечения конкретных органов/систем.

  • Локализованная эозинофильная гранулема (Одна система, одно поражение кости - SS-s):
    • Наблюдение: Для бессимптомных поражений, обнаруженных случайно в некритических местах (например, ребро, свод черепа без неврологических признаков), наблюдение с помощью серийной визуализации (например, каждые 3-6 месяцев первоначально) может быть разумным вариантом, так как может произойти спонтанная регрессия, особенно у детей младшего возраста [11].
    • Внутриочаговая инъекция кортикостероидов: Инъекция метилпреднизолона непосредственно в очаг поражения может индуцировать заживление и часто рассматривается как лечение первой линии для доступных поражений, особенно в несущих костях или позвонках, где вызывает беспокойство стабильность, или для избежания осложнений операции [12].
    • Кюретаж +/- костная пластика: Хирургическое удаление содержимого поражения (кюретаж) часто выполняется как для получения диагностической ткани (биопсия), так и для лечения, особенно при симптомных поражениях или тех, которые вызывают структурную нестабильность. Костная пластика может потребоваться для заполнения крупных дефектов или обеспечения стабильности, особенно в несущих костях или позвоночнике [13]. Во время операции по поводу поражений височной кости обнаруживается характерная желтовато-коричневая, мягкая, рыхлая, гранулярная ткань; критические структуры, такие как твердая мозговая оболочка, сигмовидный синус или лицевой нерв, могут быть обнажены поражением и должны быть тщательно идентифицированы и сохранены.
    • Низкодозовая лучевая терапия (ЛТ): Высокоэффективна для контроля локального заболевания, ЛТ обычно резервируется для поражений в местах, где операция или инъекция затруднена или рискованна, или несет высокую заболеваемость (например, позвоночник с неврологическими нарушениями, критические места основания черепа, поражения орбиты, угрожающие зрению), или для рефрактерных/рецидивирующих солитарных поражений. Дозы, как правило, низкие (например, 6-12 Гр), чтобы свести к минимуму долгосрочные риски, особенно у детей [14].
  • Односистемное мультифокальное поражение костей (SS-m) или мультисистемный ЛКГ (MS): Требует системной терапии, обычно под наблюдением детских или взрослых онкологов/гематологов, специализирующихся на гистиоцитарных заболеваниях, часто в соответствии с протоколами клинических испытаний или установленными руководствами (например, от Общества по изучению гистиоцитоза).
    • Стандартная терапия первой линии часто включает химиотерапию **винбластином и преднизоном** в течение 6-12 месяцев [15, 16].
    • Более интенсивные методы лечения или альтернативные препараты (например, цитарабин, кладрибин, клофарабин, метотрексат) могут использоваться для пациентов с вовлечением органов риска (печень, селезенка, кроветворная система) или с рефрактерным/рецидивирующим заболеванием.
    • Таргетная терапия (например, ингибиторы BRAF, такие как вемурафениб или дабрафениб) становится вариантом для пациентов со специфическими мутациями (такими как BRAF V600E), особенно в рефрактерных случаях [17].
    • Хирургия или лучевая терапия все еще могут играть вспомогательную роль для конкретных проблемных поражений (например, нестабильность позвоночника, угрожающий перелом, облегчение боли) в контексте системного лечения.

Для эозинофильной гранулемы височной кости, лечимой хирургическим путем, объем операции зависит от локализации поражения и вовлечения критических структур. Часто предпринимается попытка полного удаления, если это выполнимо без возникновения значительного неврологического дефицита. Послеоперационная лучевая терапия в настоящее время используется гораздо реже при локализованном заболевании из-за долгосрочных рисков. Системные кортикостероиды сами по себе обычно не считаются достаточной первичной терапией при поражении костей, но являются частью схем системной химиотерапии.

 

Фистульный симптом Эннебера

Симптом или признак Эннебера относится к индукции преходящего нистагма и/или вертиго (субъективного ощущения вращения или движения) путем применения положительного или отрицательного давления к наружному слуховому проходу (НСП), как правило, с помощью пневматического отоскопа или путем выполнения фистульной пробы (чередующееся давление на козелок) [18]. Это указывает на ненормальную механическую связь или чувствительность между изменениями давления воздуха в НСП/среднем ухе и вестибулярной системой внутреннего уха (лабиринтом).

Положительный симптом Эннебера (вызывающий воспроизводимое головокружение/нистагм при изменении давления) предполагает несколько возможных основных патологий [19]:

  • Фистула лабиринта: Патологическое отверстие между перилимфатическим пространством внутреннего уха и полостью среднего уха. Чаще всего вызывается холестеатомой, разрушающей костный лабиринт (обычно горизонтальный полукружный канал), но также может быть результатом хронического среднего отита, травмы височной кости или предыдущей операции на ухе (например, стапедэктомии). Изменения давления напрямую передаются на жидкости внутреннего уха.
  • Третичный сифилис (Отосифилис): Эннебер впервые описал этот признак у пациентов с врожденным сифилисом, поражающим внутреннее ухо. Воспаление и, возможно, фиброзные спайки, затрагивающие окна или мембраны лабиринта, могут опосредовать чувствительность к давлению.
  • Болезнь Меньера: Симптом Эннебера иногда бывает положительным при болезни Меньера (примерно в 3-30% случаев). Предполагаемый механизм включает эндолимфатический гидропс (растяжение жидкостных пространств внутреннего уха), при котором растянутый мешочек может прилипать к внутренней поверхности подножной пластинки стремени. Давление, приложенное к барабанной перепонке и передаваемое через слуховые косточки, затем напрямую стимулирует аномально расположенный мешочек.
  • Перилимфатическая фистула: Утечка жидкости из внутреннего уха (перилимфы) в среднее ухо, часто в области овального или круглого окна, как правило, после травмы головы, баротравмы или операции на стремени. Изменения давления могут вызывать перемещение жидкости во внутреннем ухе, вызывая вестибулярные симптомы (хотя феномен Туллио - головокружение, вызванное звуком, - более характерен).

Сам признак выявляется путем применения осторожных, кратковременных изменений положительного и отрицательного давления внутри герметичного НСП с помощью пневматического отоскопа при наблюдении за глазами пациента на предмет нистагма (часто торсионного или горизонтального) и опросе о субъективном головокружении. Направление нистагма может меняться в зависимости от положительного или отрицательного давления. Важно отличать это от простого движения, вызванного нажатием на голову.

Литература

  1. Allen CE, Merad M, McClain KL. Langerhans-Cell Histiocytosis. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):856-868. doi: 10.1056/NEJMra1607548
  2. Badalian-Very G, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010 Sep 16;116(11):1919-23. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083
  3. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet. 1987 Jan 24;1(8526):208-9. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91191-1
  4. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013 Feb;60(2):175-84. doi: 10.1002/pbc.24367
  5. Stull MA, Kransdorf MJ, Devaney KO. Langerhans cell histiocytosis of bone. Radiographics. 1992 Jul;12(4):801-23. doi: 10.1148/radiographics.12.4.1636035
  6. DiNardo LJ, et al. Langerhans' cell histiocytosis of the temporal bone. Am J Otol. 1997 Jan;18(1):93-8.
  7. Meyer JS, et al. Langerhans cell histiocytosis of the temporal bone: presentation and imaging findings in 33 patients. Radiographics. 2008 Jul-Aug;28(4):1075-86. doi: 10.1148/rg.284075184
  8. Favara BE, Jaffe R. Pathology of the histiocytoses. Semin Diagn Pathol. 1994 Feb;11(1):2-10.
  9. Chapter on Histiocytic Disorders. In: Knowles DM, ed. Neoplastic Hematopathology. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
  10. Phillips M, et al. Comparison of FDG-PET/CT and skeletal survey for staging paediatric Langerhans cell histiocytosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36(8):1285-94. doi: 10.1007/s00259-009-1118-5
  11. Lee JS, et al. Spontaneous Regression of Solitary Eosinophilic Granuloma of the Skull. J Korean Neurosurg Soc. 2008;44(5):328-31. doi: 10.3340/jkns.2008.44.5.328
  12. Egeler RM, et al. Intralesional corticosteroid injection for Langerhans cell histiocytosis of bone. J Pediatr Orthop. 1998;18(3):332-9.
  13. Yasko AW, et al. Curettage and bone grafting for eosinophilic granuloma of bone. Clin Orthop Relat Res. 1998;(351):227-36. doi: 10.1097/00003086-199806000-00029
  14. Kriz J, et al. Radiotherapy in Langerhans Cell Histiocytosis - A Rare Indication in the Era of Systemic Therapy? Strahlenther Onkol. 2018;194(1):1-9. doi: 10.1007/s00066-017-1208-7
  15. Gadner H, et al; Histiocyte Society. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr. 2001;138(5):728-34. doi: 10.1067/mpd.2001.114128
  16. Gadner H, et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood. 2008;111(5):2556-62. doi: 10.1182/blood-2007-08-106211
  17. Héritier S, et al. Vemurafenib in refractory or relapsed Langerhans cell histiocytosis in children: an international observational study. J Clin Oncol. 2016;34(30):3623-3630. doi: 10.1200/JCO.2016.67.6980
  18. Hennebert C. Un syndrome nouveau dans la labyrinthite hérédosyphilitique. Clinique (Brux). 1911;25:545–547. (Original description of the sign)
  19. Chapter on Vestibular Disorders. In: Flint PW, Haughey BH, Lund VJ, et al. Cummings Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 7th ed. Elsevier; 2021.

Смотрите также