ლიპოპროტეინ(a) (Lp(a))

ლიპოპროტეინ(a) [Lp(a)] მიმოხილვა

ლიპოპროტეინ(a), ხშირად შემოკლებით Lp(a), არის ლიპოპროტეინული ნაწილაკის უნიკალური ტიპი, რომელიც გვხვდება ადამიანების, სხვა პრიმატების და რამდენიმე სხვა ცხოველის სახეობის სისხლის პლაზმაში. 1963 წელს კარე ბერგის მიერ აღმოჩენილი Lp(a)-ს დონე ძირითადად განისაზღვრება გენეტიკით და აღიარებულია, როგორც გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების დამოუკიდებელი რისკ-ფაქტორი.

Lp(a) ნაწილაკები შედგება LDL-ის მსგავსი ბირთვისგან, რომელიც შეიცავს ქოლესტერინს, ტრიგლიცერიდებს და აპოლიპოპროტეინ B-100-ს (ApoB), რომელიც დაკავშირებულია გამორჩეულ, დიდ გლიკოპროტეინთან, რომელსაც ეწოდება აპოლიპოპროტეინ(a) [apo(a)].

ლიპოპროტეინ(a)-ს სტრუქტურა

ლიპოპროტეინები ზოგადად კლასიფიცირდება მათი სიმკვრივის მიხედვით, რომელიც განისაზღვრება ულტრაცენტრიფუგაციით:

1. ქილომიკრონები
2. ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები (VLDL)
3. შუალედური სიმკვრივის ლიპოპროტეინები (IDL)
4. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები (LDL)
5. მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები (HDL)
6. ლიპოპროტეინ(a) [Lp(a)]

მიუხედავად იმისა, რომ Lp(a)-ს სიმკვრივე ახლოსაა HDL-ის სიმკვრივესთან და მისი ელექტროფორეზული მობილურობა პრე-ბეტა ლიპოპროტეინების (როგორიცაა VLDL) მსგავსია, სტრუქტურულად, ძირითადი Lp(a) ნაწილაკი წააგავს LDL-ს. ის შეიცავს ქოლესტერინს, ტრიგლიცერიდებს, ფოსფოლიპიდებს და ApoB-100-ის ერთ მოლეკულას.

Lp(a)-ს განმსაზღვრელი მახასიათებელია აპოლიპოპროტეინ(a)-ს [apo(a)] არსებობა, რომელიც კოვალენტურად უკავშირდება ApoB-100-ს დისულფიდური ბმით. Apo(a) არის დიდი, ჰიდროფილური, ძლიერ გლიკოზილირებული ცილა, რომელსაც აქვს მნიშვნელოვანი სტრუქტურული ჰომოლოგია პლაზმინოგენთან, ფიბრინოლიზური (კოლტის დამშლელი) სისტემის საკვანძო ცილასთან.

Apo(a) ხასიათდება მრავალჯერადი განმეორებადი სტრუქტურული დომენებით, რომლებსაც ეწოდება "კრინგლი", კონკრეტულად კრინგლ IV (KIV) განმეორებები და ერთი კრინგლ V (KV) დომენი, რასაც მოჰყვება არააქტიური პროტეაზას დომენი. KIV განმეორებების რაოდენობა (კონკრეტულად KIV ტიპი 2) apo(a) ცილაში ძალზე ცვალებადია ინდივიდებს შორის, რაც განისაზღვრება LPA გენით. KIV განმეორებების ეს ვარიაცია (10-ზე ნაკლებიდან 40-ზე მეტამდე) განაპირობებს apo(a) ცილის მნიშვნელოვან ზომის პოლიმორფიზმს (მოლეკულური წონა მერყეობს ~280-დან 800 kDa-მდე) და, შესაბამისად, Lp(a) ნაწილაკების ზომასა და სიმკვრივეს.

LPA გენი, რომელიც აკოდირებს apo(a)-ს, მჭიდროდ არის დაკავშირებული პლაზმინოგენის გენთან (PLG), რაც იმაზე მეტყველებს, რომ იგი წარმოიშვა დუპლიკაციისა და მოდიფიკაციის მოვლენების შედეგად. Apo(a) სინთეზირდება ღვიძლში. როდესაც apo(a) უკავშირდება ApoB-ს, მან შეიძლება შეცვალოს ნაწილაკის ურთიერთქმედება LDL რეცეპტორთან. Lp(a)-ს კატაბოლიზმი (დაშლა) რთულია და ნაკლებად გასაგებია, ვიდრე LDL-ის კატაბოლიზმი, პოტენციურად მოიცავს თირკმლის გზებს და სკავენჯერულ რეცეპტორებს, ვიდრე ძირითადად ღვიძლის LDL რეცეპტორების გზას.

ლიპოპროტეინ(a)-ს დონე და გენეტიკა

პლაზმაში Lp(a)-ს კონცენტრაცია დიდწილად (90%-ზე მეტი) განისაზღვრება LPA გენის მემკვიდრეობითი ვარიაციებით, კონკრეტულად KIV ტიპის 2 განმეორებების რაოდენობით. არსებობს ძლიერი უკუკორელაცია apo(a) იზოფორმის ზომასა (KIV განმეორებების რაოდენობა) და პლაზმაში Lp(a)-ს კონცენტრაციას შორის:

• უფრო მცირე apo(a) იზოფორმები (ნაკლები KIV განმეორება) ზოგადად უფრო ეფექტურად გამოიყოფა ღვიძლიდან, რაც იწვევს პლაზმაში Lp(a)-ს უფრო მაღალ დონეს.
• უფრო დიდი apo(a) იზოფორმები (მეტი KIV განმეორება) გამოიყოფა ნაკლებად ეფექტურად, რაც იწვევს პლაზმაში Lp(a)-ს უფრო დაბალ დონეს.

ამ გენეტიკური ცვალებადობის გამო, Lp(a)-ს დონე შეიძლება მკვეთრად განსხვავდებოდეს ინდივიდებს შორის, მერყეობს 1000-ჯერ მეტად (<0.1 მგ/დლ-დან >200 მგ/დლ-მდე ან გამოხატული ნმოლ/ლ-ში). ასევე არსებობს მნიშვნელოვანი პოპულაციური განსხვავებები; აფრიკული წარმოშობის ინდივიდებს აქვთ Lp(a)-ს მნიშვნელოვნად მაღალი საშუალო დონე ევროპულ ან აზიურ პოპულაციებთან შედარებით.

Lp(a)-ს დონე დგინდება სიცოცხლის ადრეულ ეტაპზე (1-2 წლის ასაკში) და რჩება შედარებით სტაბილური ზრდასრულობის პერიოდში, დიდწილად არ განიცდის დიეტის, ცხოვრების წესის (გარდა ექსტრემალური ცვლილებებისა) ან ლიპიდების დამაქვეითებელი ყველაზე გავრცელებული მედიკამენტების, როგორიცაა სტატინები, გავლენას. მცირე მატება შეიძლება შეინიშნოს ქალებში მენოპაუზის შემდეგ.

კლინიკური მნიშვნელობა და პათოლოგია

პლაზმაში Lp(a)-ს მომატებული კონცენტრაცია აღიარებულია, როგორც დამოუკიდებელი, მიზეზობრივი რისკ-ფაქტორი რამდენიმე გულ-სისხლძარღვთა დაავადებისთვის:

• ათეროსკლეროზული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება (ASCVD), მათ შორის გულის კორონარული დაავადება (CHD) / მიოკარდიუმის ინფარქტი (გულის შეტევა)
• იშემიური ინსულტი
• პერიფერიული არტერიების დაავადება (PAD)
• აორტის სარქვლის სტენოზი
• შესაძლოა გულის უკმარისობა

მაღალ Lp(a)-სთან დაკავშირებული რისკი არსებობს იმ პირებშიც კი, რომლებსაც აქვთ LDL ქოლესტერინის ნორმალური დონე. ითვლება, რომ მექანიზმები, რომლითაც Lp(a) ხელს უწყობს დაავადებას, ორგვარია:

1. პრო-ათეროგენული ეფექტები: LDL-ის მსგავსად, Lp(a) ნაწილაკს შეუძლია შეაღწიოს არტერიის კედელში, ჩარჩეს უჯრედგარე მატრიქსში, განიცადოს ოქსიდაცია და ხელი შეუწყოს ათეროსკლეროზული ბალთების (ათერომა) წარმოქმნას. მისი ქოლესტერინის შემცველობა პირდაპირ უწყობს ხელს ბალთის დაგროვებას. Lp(a)-მ ასევე შეიძლება ხელი შეუწყოს ანთებას და გლუვი კუნთების უჯრედების პროლიფერაციას სისხლძარღვის კედელში.
2. პრო-თრომბოზული/ანტი-ფიბრინოლიზური ეფექტები: apo(a)-სა და პლაზმინოგენს შორის სტრუქტურული მსგავსების გამო, Lp(a)-ს შეუძლია ხელი შეუშალოს ფიბრინოლიზურ სისტემას. ის კონკურენციას უწევს პლაზმინოგენს უჯრედის ზედაპირებზე (როგორიცაა ენდოთელური უჯრედები) და ფიბრინის კოლტებზე შემაკავშირებელი ადგილებისთვის, რაც პოტენციურად აფერხებს პლაზმინოგენის პლაზმინად (ფერმენტი, რომელიც შლის კოლტებს) აქტივაციას. ამ ჩარევამ შეიძლება გამოიწვიოს კოლტის ლიზისის შემცირება და თრომბოზისკენ მიდრეკილების გაზრდა.

მიუხედავად ფართო კვლევებისა, Lp(a)-ს ნორმალური ფიზიოლოგიური ფუნქცია გაურკვეველი რჩება. ჰიპოთეზები ვარაუდობენ მის როლს ჭრილობების შეხორცებაში ან ქოლესტერინის ტრანსპორტირებაში, მაგრამ ძალიან დაბალი ან განუსაზღვრელი დონის მქონე პირები ჯანმრთელად გამოიყურებიან.

Lp(a) ტესტირების ჩვენებები

Lp(a)-ს დონის ტესტირება რეკომენდებულია, სხვადასხვა გაიდლაინების მიხედვით, კონკრეტულ სიტუაციებში გულ-სისხლძარღვთა რისკის შესაფასებლად:

• პირები ნაადრევი ASCVD-ის პირადი ისტორიით (მაგ., გულის შეტევა ან ინსულტი 55 წლამდე მამაკაცებში, 65 წლამდე ქალებში) ტრადიციული რისკ-ფაქტორების გარეშე.
• პირები ნაადრევი ASCVD-ის ან მაღალი Lp(a)-ს ძლიერი ოჯახური ისტორიით.
• პაციენტები ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით (FH).
• პაციენტები მორეციდივე ASCVD მოვლენებით სხვა რისკ-ფაქტორების (განსაკუთრებით LDL ქოლესტერინის) ოპტიმალური მართვის მიუხედავად.
• რისკის შეფასების დაზუსტებაში დასახმარებლად იმ პირებში, რომლებიც ითვლებიან ASCVD-ის მოსაზღვრე ან შუალედური რისკის მქონედ სტანდარტული რისკის კალკულატორების საფუძველზე.
• პაციენტები კალციფიცირებული აორტის სარქვლის სტენოზით.

რეფერენტული მნიშვნელობები / რისკის ზღვრები:

Lp(a)-ს დონე ხშირად გამოისახება მგ/დლ-ში (მასა) ან ნმოლ/ლ-ში (ნაწილაკების რაოდენობა). კონვერტაციის ფაქტორი დამოკიდებულია apo(a) იზოფორმის ზომაზე, რაც ართულებს პირდაპირ შედარებას. თუმცა, საყოველთაოდ მიღებული რისკის ზღვრებია:

• სასურველი/დაბალი რისკი: < 30 მგ/დლ (ან < 75 ნმოლ/ლ)
• მაღალი რისკი: ≥ 30 მგ/დლ (ან ≥ 75 ნმოლ/ლ)
• ძალიან მაღალი რისკი: ≥ 50 მგ/დლ (ან ≥ 125 ნმოლ/ლ)

შენიშვნა: ეს ზღვრები არის ზოგადი სახელმძღვანელო მითითებები; კონკრეტული რეკომენდაციები შეიძლება განსხვავდებოდეს. გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს WHO/IFCC რეფერენტული მასალების მიმართ სტანდარტიზებული ანალიზების გამოყენებას, სასურველია შედეგების ნმოლ/ლ-ში წარმოდგენით.

ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ Lp(a)-ს დონეზე

ვინაიდან დონე ძირითადად გენეტიკურად არის განსაზღვრული, ცხოვრების წესის ფაქტორების უმეტესობას მინიმალური გავლენა აქვს. თუმცა, გარკვეულმა მდგომარეობებმა და ფაქტორებმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს გაზომილ დონეებზე:

ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდოს Lp(a):

• გენეტიკა (პირველადი დეტერმინანტი)
• თირკმლის ქრონიკული დაავადება / თირკმლის ტერმინალური უკმარისობა (შემცირებული კლირენსის გამო)
• ნეფროზული სინდრომი
• ჰიპოთირეოზი (შესაძლოა მსუბუქი მატება)
• მწვავე ფაზის პასუხი (Lp(a) შეიძლება გარდამავალად გაიზარდოს ოპერაციის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტის, ანთების შემდეგ)
• გარკვეული ჰორმონალური ცვლილებები (მაგ., პოსტმენოპაუზა)
• ზრდის ჰორმონის სიჭარბე

ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება შეამციროს Lp(a):

• ესტროგენოთერაპია (მაგ., ჰორმონჩანაცვლებითი თერაპია)
• ნიაცინი (ვიტამინი B3) - ზომიერი ეფექტი
• PCSK9 ინჰიბიტორები (საინექციო ქოლესტერინის მედიკამენტები) - ზომიერი ეფექტი
• ასპირინი (შესაძლოა უმნიშვნელო ეფექტი)
• ღვიძლის მძიმე დაავადება (დარღვეული სინთეზი)
• ჰიპერთირეოზი
• გარკვეული მედიკამენტები (მაგ., ტამოქსიფენი, L-კარნიტინი - მტკიცებულებები ნაკლებად მყარია)

შენიშვნა: სტანდარტული სტატინებით თერაპია ზოგადად არ ამცირებს Lp(a)-ს დონეს და ზოგჯერ შეიძლება ოდნავ გაზარდოს იგი.

მაღალი Lp(a)-ს მართვა

ამჟამად არ არსებობს ფართოდ დამტკიცებული ფარმაკოლოგიური თერაპიები, რომლებიც სპეციალურად შექმნილია Lp(a)-ს დონის მნიშვნელოვნად შესამცირებლად და დადასტურებულია, რომ ამცირებს Lp(a)-თი განპირობებულ გულ-სისხლძარღვთა რისკს. მართვა ფოკუსირებულია ყველა სხვა მოდიფიცირებადი გულ-სისხლძარღვთა რისკ-ფაქტორის აგრესიულ კონტროლზე:

• LDL ქოლესტერინის დონის ოპტიმიზაცია (ხშირად უფრო დაბალი მიზნობრივი მაჩვენებლებისკენ სტატინების, ეზეტიმიბის, PCSK9 ინჰიბიტორების გამოყენებით).
• არტერიული წნევის მართვა.
• დიაბეტის კონტროლი.
• მოწევის შეწყვეტა.
• ჯანსაღი ცხოვრების წესის შენარჩუნება (დიეტა, ვარჯიში, წონის მართვა).
• ასპირინით თერაპიის განხილვა ASCVD-ის საერთო რისკის საფუძველზე.

ნიაცინს და PCSK9 ინჰიბიტორებს შეუძლიათ გარკვეულწილად შეამცირონ Lp(a), მაგრამ მათი გავლენა კლინიკურ შედეგებზე კონკრეტულად Lp(a)-ს შემცირების გამო ჯერ კიდევ შესწავლის პროცესშია. რამდენიმე ახალი თერაპია, რომელიც მიზნად ისახავს Lp(a)-ს სინთეზს (მაგ., ანტისენსური ოლიგონუკლეოტიდები, siRNA), კლინიკური კვლევების გვიან ეტაპზეა და აჩვენებს პერსპექტივას Lp(a)-ს მნიშვნელოვანი შემცირებისთვის.

შერჩეული პაციენტებისთვის ძალიან მაღალი Lp(a)-ს დონით და პროგრესირებადი გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით მაქსიმალური მედიკამენტური თერაპიის მიუხედავად, შეიძლება განიხილებოდეს ლიპოპროტეინების აფერეზი.

აფერეზის ტექნიკა (სპეციალიზებული მკურნალობა)

აფერეზი გულისხმობს პროცედურებს, როდესაც პაციენტისგან იღებენ სისხლს, ატარებენ აპარატში კონკრეტული კომპონენტის შერჩევითად მოსაცილებლად და დარჩენილ სისხლს უბრუნებენ პაციენტს. მაღალი Lp(a)-სთვის შეიძლება გამოყენებულ იქნას აფერეზის სპეციფიკური ტექნიკა.

კასკადური პლაზმოფილტრაცია

კასკადური ფილტრაციის (ან ორმაგი ფილტრაციის პლაზმაფერეზის) დროს სისხლი ჯერ იყოფა პლაზმად და უჯრედებად. შემდეგ პლაზმა გადის მეორად ფილტრში (პლაზმის ფრაქციონატორი) სპეციფიკური ფორების ზომით. უფრო დიდი მოლეკულები, მათ შორის VLDL, LDL, Lp(a), ფიბრინოგენი, იმუნოგლობულინები და იმუნური კომპლექსები, რჩება ფილტრში, ხოლო უფრო მცირე მოლეკულები (როგორიცაა ალბუმინი, HDL) გადის. გაფილტრული პლაზმა შემდეგ კვლავ ერწყმის სისხლის უჯრედებს და უბრუნდება პაციენტს.

ამ ტექნიკას შეუძლია ეფექტურად შეამციროს სხვადასხვა დიდი პათოგენური მოლეკულების დონე. განმეორებითი სეანსები შეიძლება დაეხმაროს ათეროსკლეროზული ბალთების ტვირთის შემცირებას ქსოვილებიდან პლაზმაში ქოლესტერინის გადინების ხელშეწყობით. იგი გამოიყენება სხვადასხვა მდგომარეობებისთვის ლიპიდური დარღვევების მიღმა, მათ შორის ზოგიერთი აუტოიმუნური დაავადებისთვის.

ლიპოპროტეინების აფერეზი / იმუნოსორბცია

ეს არის აფერეზის უფრო სპეციფიკური ფორმა, რომელიც მიზნად ისახავს ლიპოპროტეინებს. სისხლის პლაზმა გადის სვეტზე, რომელიც შეიცავს მასალებს, რომლებიც შერჩევითად უკავშირდებიან და აშორებენ ApoB-ს შემცველ ლიპოპროტეინებს (LDL, VLDL, Lp(a)).

• მეთოდები: ტექნიკა მოიცავს დექსტრანის სულფატის ცელულოზის ადსორბციას (DALI), ჰეპარინით ინდუცირებულ ექსტრაკორპორალურ LDL პრეციპიტაციას (HELP), იმუნოსორბციას (ApoB-ს ან Lp(a)-ს საწინააღმდეგო ანტისხეულების გამოყენებით) და ლიპოპროტეინების პირდაპირ ადსორბციას (DALI).
• სპეციფიკურობა: იმუნოსორბციის სვეტები, რომლებიც იყენებენ ApoB-ს ან Lp(a)-ს სპეციფიკურ ანტისხეულებს, გვთავაზობენ მაღალ სელექციურობას.
• პროცედურა: როგორც წესი, მოიცავს პლაზმის გამოყოფას უჯრედებისგან, პლაზმის გატარებას ადსორბციის სვეტ(ებ)ზე (ხშირად გამოიყენება წყვილებში, მონაცვლეობით ადსორბციისა და რეგენერაციის ციკლებს შორის) და დამუშავებული პლაზმისა და უჯრედების დაბრუნებას პაციენტისთვის. პროცედურა აშორებს სამიზნე ლიპოპროტეინებს სხვა პლაზმის ცილების, როგორიცაა ალბუმინის ან იმუნოგლობულინების მნიშვნელოვანი დანაკარგის გარეშე, რაც ხშირად გამორიცხავს ჩამანაცვლებელი სითხეების საჭიროებას.
• გამოყენება: ძირითადად გამოიყენება მედიკამენტების მიმართ რეზისტენტული მძიმე ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებისთვის და სულ უფრო ხშირად განიხილება ძალიან მაღალი Lp(a)-ს და პროგრესირებადი ASCVD-ის მქონე პაციენტებისთვის. სვეტები, როგორც წესი, პაციენტისთვის სპეციფიკურია და რეგენერაციის შემდეგ მრავალჯერ გამოიყენება.

ლიპოპროტეინების აფერეზი მოითხოვს სპეციალიზებულ ცენტრებს და ჩვეულებრივ ტარდება ყოველ 1-2 კვირაში.

ხშირად დასმული კითხვები (FAQ)

Lp(a) სისხლის ანალიზის პროცედურა

• ნიმუშის ტიპი: სისხლის შრატი ან პლაზმა.
• მომზადება: უზმოზე ყოფნა ზოგადად არ არის საჭირო თავად Lp(a) ტესტირებისთვის, რადგან დონეზე მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს ბოლო კვება. თუმცა, თუ იზომება სტანდარტული ლიპიდური პანელის ფარგლებში, ტრიგლიცერიდების და LDL-C-ის ზუსტი გაზომვისთვის შეიძლება მოითხოვონ უზმოზე ყოფნა (ჩვეულებრივ 8-12 საათი).
• შეგროვება: სტანდარტული ვენეპუნქცია მკლავის ვენიდან სისხლის ნიმუშის ასაღებად.
• ანალიზი: იზომება კლინიკურ ლაბორატორიაში იმუნოანალიზის გამოყენებით. მნიშვნელოვანია, რომ ანალიზები სტანდარტიზებული იყოს რეფერენტული მასალების მიმართ და იდეალურ შემთხვევაში შედეგები წარმოდგენილი იყოს ნმოლ/ლ-ში ზომის ჰეტეროგენურობის გამო.

ლიტერატურა

1. Nordestgaard, B. G., Chapman, M. J., Ray, K., Borén, J., Andreotti, F., Watts, G. F., ... & European Atherosclerosis Society Consensus Panel. (2010). Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. *European Heart Journal*, 31(23), 2844–2853. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq386
2. Tsimikas, S. (2017). A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. *Journal of the American College of Cardiology*, 69(6), 692–711. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.11.042
3. Wilson, D. P., Jacobson, T. A., Jones, P. H., Koschinsky, M. L., McNeal, C. J., Nordestgaard, B. G., & Orringer, C. E. (2019). Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. *Journal of Clinical Lipidology*, 13(3), 374–392. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2019.04.010
4. Grundy, S. M., Stone, N. J., Bailey, A. L., Beam, C., Birtcher, K. K., Blumenthal, R. S., ... & Yeboah, J. (2019). 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. *Circulation*, 139(25), e1082–e1143. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000625 (მოხსენიებულია Lp(a) რისკის შეფასებაში).
5. Thompson, G. R. (2010). Lipoprotein apheresis. *Current Opinion in Lipidology*, 21(6), 487–491. https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e32833f0793