ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი (APS)

ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის (APS) მიმოხილვა

ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი (APS), რომელსაც ზოგჯერ ჰიუზის სინდრომს უწოდებენ, არის აუტოიმუნური დარღვევა, რომელიც ხასიათდება სისხლში სპეციფიკური აუტოანტისხეულების, ცნობილი როგორც ანტიფოსფოლიპიდური ანტისხეულების (APLA), მუდმივი არსებობით, რაც დაკავშირებულია გარკვეული კლინიკური მოვლენების გაზრდილ რისკთან. ძირითადი გამოვლინებებია ვენური და/ან არტერიული თრომბოზი (სისხლის კოლტები) და/ან ორსულობის სპეციფიკური გართულებები (სამეანო ავადობა).

APS შეიძლება განვითარდეს დამოუკიდებლად (პირველადი APS) ან სხვა აუტოიმუნურ დაავადებებთან ერთად, ყველაზე ხშირად სისტემურ წითელ მგლურასთან (SLE) (მეორადი APS).

ანტიფოსფოლიპიდური ანტისხეულები (APLA)

ანტიფოსფოლიპიდური ანტისხეულები (APLA) წარმოადგენს აუტოანტისხეულების მრავალფეროვან ჯგუფს, რომლებიც მიმართულია უარყოფითად დამუხტული ფოსფოლიპიდების (როგორიცაა კარდიოლიპინი, ფოსფატიდილსერინი) ან ამ ფოსფოლიპიდებთან დაკავშირებული პლაზმის ცილების (ცნობილი როგორც კოფაქტორები) წინააღმდეგ. კლინიკურად ყველაზე მნიშვნელოვანი კოფაქტორია β2-გლიკოპროტეინ I (β2GPI).

ეს ანტისხეულები ერევა კოაგულაციის ნორმალურ პროცესში, რაც პარადოქსულად იწვევს პროთრომბოზულ (თრომბის ხელშემწყობ) მდგომარეობას in vivo, მიუხედავად იმისა, რომ პოტენციურად ახანგრძლივებს ფოსფოლიპიდებზე დამოკიდებულ კოაგულაციის გარკვეულ ტესტებს in vitro (როგორიცაა მგლურას ანტიკოაგულანტის ტესტები).

ითვლება, რომ APLA-ს ურთიერთქმედება ფოსფოლიპიდებთან თრომბოციტების და ენდოთელური უჯრედების ზედაპირულ მემბრანებზე, ფოსფოლიპიდებთან დამაკავშირებელ ცილებთან ერთად, იწვევს APS-ის დროს დაფიქსირებულ თრომბოზულ მოვლენებს.

APS-ის კლინიკური გამოვლინებები

APS-ის კლინიკური სპექტრი ფართოა, რაც ასახავს თრომბოზის განვითარების პოტენციალს ნებისმიერი ზომისა და ლოკალიზაციის სისხლძარღვებში.

ძირითადი კლინიკური კრიტერიუმები:

• სისხლძარღვთა თრომბოზი: არტერიული, ვენური ან წვრილი სისხლძარღვების თრომბოზის ერთი ან მეტი ეპიზოდი ნებისმიერ ქსოვილში ან ორგანოში, დადასტურებული ვიზუალიზაციით ან პათოლოგიით. ღრმა ვენების თრომბოზი (DVT) და ფილტვის ემბოლია (PE) არის საერთო ვენური მოვლენები; ინსულტი და ტრანზიტორული იშემიური შეტევა (TIA) არის საერთო არტერიული მოვლენები.
• ორსულობის ავადობა: განისაზღვრება ერთი ან მეტი შემდეგი ნიშნით:
  • მორფოლოგიურად ნორმალური ნაყოფის ერთი ან მეტი აუხსნელი სიკვდილი გესტაციის მე-10 კვირაზე ან მის შემდეგ.
  • მორფოლოგიურად ნორმალური ახალშობილის ერთი ან მეტი ნაადრევი მშობიარობა გესტაციის 34-ე კვირამდე მძიმე პრეეკლამფსიის, ეკლამფსიის ან პლაცენტის უკმარისობის ნიშნების გამო.
  • სამი ან მეტი აუხსნელი თანმიმდევრული სპონტანური აბორტი გესტაციის მე-10 კვირამდე (ორსულობის განმეორებითი ადრეული შეწყვეტა).

სხვა ასოცირებული გამოვლინებები (არ არის ფორმალური კრიტერიუმების ნაწილი, მაგრამ ხშირია):

• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების დაბალი რაოდენობა)
• Livedo reticularis (კანის მარმარილოსებრი სურათი)
• გულის სარქველების დაავადება (ვეგეტაციები, გასქელება)
• ნევროლოგიური სიმპტომები (შაკიკი, კრუნჩხვები, ქორეა, კოგნიტური დისფუნქცია)
• თირკმლის დაავადება (APS ნეფროპათია)
• ფილტვის ჰიპერტენზია

"კატასტროფული" APS (CAPS): იშვიათი, სიცოცხლისთვის საშიში ვარიანტი, რომელიც ხასიათდება წვრილი სისხლძარღვების სწრაფი, ფართოდ გავრცელებული თრომბოზით, რომელიც ერთდროულად აზიანებს მრავალ ორგანოს.

სამეანო APS-ის პათოგენეზი: ორსულობის გართულებები ხშირად დაკავშირებულია პლაცენტის პრობლემებთან, მათ შორის პლაცენტის სისხლძარღვების თრომბოზთან, პლაცენტის ინფარქტებთან, დეციდუალურ ვასკულოპათიასთან (პათოლოგიური სისხლძარღვები საშვილოსნოს ლორწოვან გარსში) და პოტენციურად დარღვეულ იმპლანტაციასთან, რაც იწვევს ნაყოფის ზრდის შეფერხებას, პრეეკლამფსიას ან ნაყოფის დაღუპვას.

APS-ის დიაგნოსტიკა

APS-ის დიაგნოზი მოითხოვს მინიმუმ ერთი კლინიკური კრიტერიუმის (სისხლძარღვთა თრომბოზი ან ორსულობის ავადობა) და მინიმუმ ერთი ლაბორატორიული კრიტერიუმის (სპეციფიკური APLA-ს მუდმივი არსებობა) არსებობას, საპოროს გადასინჯული კლასიფიკაციის კრიტერიუმების (ასევე ცნობილი როგორც სიდნეის კრიტერიუმები) მიხედვით.

რაც მთავარია, ლაბორატორიული კრიტერიუმები უნდა დაკმაყოფილდეს ორჯერ ან მეტჯერ, მინიმუმ 12 კვირის ინტერვალით პერსისტენციის დასამტკიცებლად, რადგან ტრანზიტორული APLA შეიძლება მოხდეს, განსაკუთრებით ინფექციების დროს.

დიაგნოსტიკურ კრიტერიუმებში შემავალი სამი ძირითადი ლაბორატორიული ტესტია:

1. მგლურას ანტიკოაგულანტი (LA)
2. ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულები (aCL) - IgG და/ან IgM იზოტიპები
3. ანტი-β2-გლიკოპროტეინ I ანტისხეულები (aβ2GPI) - IgG და/ან IgM იზოტიპები

ძირითადი ლაბორატორიული კრიტერიუმების ანტისხეულები

მგლურას ანტიკოაგულანტი (LA)

მგლურას ანტიკოაგულანტი (LA) ეხება ფუნქციურ ლაბორატორიულ მიგნებას და არა კონკრეტულ ანტისხეულების ტიპს. ის წარმოადგენს APLA-ს, რომელიც ერევა ფოსფოლიპიდებზე დამოკიდებულ კოაგულაციის ტესტებში in vitro, რაც იწვევს გახანგრძლივებას.

LA ტესტირება მოიცავს მრავალსაფეხურიან პროცესს პლაზმის გამოყენებით:

1. სკრინინგული ტესტები: ერთი ან მეტი ფოსფოლიპიდზე დამოკიდებული კოაგულაციის ანალიზის გახანგრძლივების დემონსტრირება (მაგ., რასელის გველგესლას შხამის განზავებული დრო - dRVVT, სილიციუმის შედედების დრო, კაოლინის შედედების დრო, გარკვეული APTT რეაგენტები, რომლებიც მგრძნობიარეა LA-ს მიმართ).
2. შერევის კვლევები: იმის ჩვენება, რომ გახანგრძლივება განპირობებულია ინჰიბიტორით და არა კოაგულაციის ფაქტორის დეფიციტით (ანუ, გახანგრძლივებული შედედების დრო სრულად არ კორექტირდება პაციენტის პლაზმის ნორმალურ პლაზმასთან შერევით).
3. დამადასტურებელი ტესტები: ინჰიბიტორის ფოსფოლიპიდზე დამოკიდებულების დემონსტრირება (ანუ იმის ჩვენება, რომ ჭარბი ფოსფოლიპიდის დამატება ამოკლებს ან აკორექტირებს გახანგრძლივებულ შედედების დროს).

მიუხედავად იმისა, რომ ახანგრძლივებს შედედების ტესტებს *in vitro*, LA მჭიდროდ არის დაკავშირებული თრომბოზის გაზრდილ რისკთან *in vivo*.

ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულები (aCL)

ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულები (aCL) არის APLA-ს ძირითადი ტიპი, რომელიც ვლინდება ფერმენტ-დაკავშირებული იმუნოსორბენტული ანალიზების (ELISA) გამოყენებით. ეს ანტისხეულები მიმართულია კარდიოლიპინის, უარყოფითად დამუხტული ფოსფოლიპიდის წინააღმდეგ.

თუმცა, ახლა უკვე გასაგებია, რომ APS-თან ასოცირებული კლინიკურად მნიშვნელოვანი aCL ანტისხეულები, როგორც წესი, მოითხოვს კოფაქტორ β2-გლიკოპროტეინ I-ის (β2GPI) არსებობას ეფექტური დაკავშირებისთვის. სტანდარტული ELISA ტესტები APS-ის დიაგნოსტიკისთვის შექმნილია ამ β2GPI-ზე დამოკიდებული aCL ანტისხეულების გამოსავლენად.

დიაგნოსტიკური კრიტერიუმებისთვის მნიშვნელოვნად ითვლება IgG და/ან IgM aCL ანტისხეულების მუდმივად დადებითი საშუალო ან მაღალი ტიტრები. IgG aCL-ის არსებობა ხშირად უფრო მჭიდროდ არის დაკავშირებული თრომბოზთან, ვიდრე IgM.

aCL ანტისხეულები ასევე შეიძლება აღმოჩნდეს სხვადასხვა აუტოიმუნური დაავადებების დროს (განსაკუთრებით SLE) და ზოგჯერ ტრანზიტორულად ინფექციების დროს (როგორიცაა სიფილისი - იწვევს ბიოლოგიურად ცრუ დადებით VDRL/RPR ტესტებს), მაგრამ ინფექციასთან დაკავშირებული aCL ჩვეულებრივ არის IgM და არა β2GPI-ზე დამოკიდებული.

ანტი-β2-გლიკოპროტეინ I ანტისხეულები (aβ2GPI)

β2-გლიკოპროტეინ I (β2GPI) არის პლაზმის ცილა (მოლეკულური წონა ~50 kDa), რომელიც უკავშირდება ანიონურ ფოსფოლიპიდებს. ის ჩვეულებრივ ცირკულირებს ნაწილობრივ ლიპოპროტეინებთან დაკავშირებული და აქვს გარკვეული ბუნებრივი ანტიკოაგულანტური თვისებები.

თავად β2GPI-ის წინააღმდეგ მიმართული ანტისხეულები (ხშირად მიმართულია ეპიტოპებისკენ, რომლებიც ვლინდება, როდესაც β2GPI უკავშირდება ფოსფოლიპიდებს) უაღრესად სპეციფიკურია APS-სთვის და მჭიდროდ არის დაკავშირებული თრომბოზთან და ორსულობის ავადობასთან. ეს ანტისხეულები ვლინდება ELISA-თი.

დიაგნოსტიკური კრიტერიუმებისთვის მნიშვნელოვნად ითვლება მუდმივად დადებითი IgG და/ან IgM aβ2GPI ანტისხეულები (ჩვეულებრივ ანალიზის 99-ე პროცენტილზე ზემოთ). ბევრი მიიჩნევს, რომ aβ2GPI ანტისხეულები, განსაკუთრებით IgG იზოტიპი, უფრო სპეციფიკურია APS-სთვის, ვიდრე aCL ანტისხეულები.

სხვა ასოცირებული ანტისხეულები

მიუხედავად იმისა, რომ არ არის ფორმალური დიაგნოსტიკური კრიტერიუმების ნაწილი, სხვა ფოსფოლიპიდების ან ფოსფოლიპიდებთან დამაკავშირებელი ცილების წინააღმდეგ ანტისხეულები ასევე შეიძლება გამოვლინდეს ზოგიერთ პაციენტში და წარმოადგენს მიმდინარე კვლევის სფეროებს.

ანტისხეულები სხვა ფოსფოლიპიდების მიმართ

ზოგჯერ შეიძლება გამოვლინდეს ანტისხეულები სხვა უარყოფითად დამუხტული ფოსფოლიპიდების მიმართ, როგორიცაა ფოსფატიდილსერინი (PS), ფოსფატიდილინოზიტოლი (PI) და ფოსფატიდის მჟავა (PA). ზოგიერთი კვლევა ვარაუდობს კავშირს გარკვეულ იზოტიპებს (მაგ., IgG ანტი-PS) და სპეციფიკურ კლინიკურ მახასიათებლებს შორის, როგორიცაა თრომბოციტოპენია ან პრეეკლამფსია, მაგრამ მათი დამოუკიდებელი დიაგნოსტიკური ღირებულება კრიტერიუმების ანტისხეულების მიღმა ნაკლებად არის დადგენილი.

სხვადასხვა APLA-ს (IgM ანტი-CL, ანტი-PS, ანტი-ფოსფატიდილქოლინი) მომატებული დონე დაფიქსირდა მძიმე პრეეკლამფსიის მქონე ქალებში, რაც მიუთითებს მათ როლზე ამ სამეანო გართულებაში.

ანტი-ანექსინ V ანტისხეულები

ანექსინ V არის კალციუმზე დამოკიდებული ცილა, რომელიც უხვად გვხვდება ენდოთელურ უჯრედებსა და პლაცენტის ტროფობლასტის უჯრედებზე. ის ძლიერად უკავშირდება ანიონურ ფოსფოლიპიდებს, ქმნის დამცავ ანტიკოაგულანტურ "ფარს" უჯრედების ზედაპირებზე.

ანექსინ V-ის წინააღმდეგ ანტისხეულებმა შეიძლება გადაანაცვლოს იგი უჯრედის ზედაპირიდან, დაარღვიოს ეს ანტიკოაგულანტური ბარიერი და პოტენციურად ხელი შეუწყოს ჰიპერკოაგულაციას და პლაცენტის თრომბოზს. პლაცენტის ხაოებზე ანექსინ V-ის შემცირება დაკავშირებულია ნაყოფის დაკარგვის სინდრომთან APS-ის დროს. მიუხედავად იმისა, რომ ბიოლოგიურად სარწმუნოა, ანტი-ანექსინ V ანტისხეულები ამჟამად არ არის სტანდარტული დიაგნოსტიკური კრიტერიუმების ნაწილი.

ანტი-პროთრომბინის ანტისხეულები

პროთრომბინი (ფაქტორი II) არის ძირითადი K ვიტამინზე დამოკიდებული კოაგულაციის ცილა. პროთრომბინის (ან პროთრომბინ-ფოსფატიდილსერინის კომპლექსის) წინააღმდეგ ანტისხეულები შეიძლება აღმოჩნდეს ზოგიერთ პაციენტში APS-ით და SLE-ით.

ამ ანტისხეულებმა შეიძლება ხელი შეუწყოს LA ეფექტს პროთრომბინის აქტივაციაში ან ფუნქციაში ჩარევით. ზოგიერთი კვლევა აკავშირებს ანტი-პროთრომბინის ანტისხეულების მაღალ დონეს ვენური თრომბოზის (DVT, PE) და პოტენციურად არტერიული მოვლენების, როგორიცაა მიოკარდიუმის ინფარქტის, გაზრდილ რისკთან.

მიზეზები და ასოციაციები

• პირველადი APS: ვითარდება ნებისმიერი სხვა დაკავშირებული დაავადების არარსებობის შემთხვევაში.
• მეორადი APS: ვითარდება სხვა აუტოიმუნურ დაავადებასთან ერთად, ყველაზე ხშირად SLE-სთან.
• სხვა ასოციაციები: ტრანზიტორული APLA შეიძლება გამოვლინდეს გარკვეული ინფექციების დროს ან მის შემდეგ (ვირუსული, როგორიცაა აივ, C ჰეპატიტი; ბაქტერიული, როგორიცაა სიფილისი), გარკვეულ მედიკამენტებთან (მაგ., ფენოთიაზინები, პროკაინამიდი, ჰიდრალაზინი, ორალური კონტრაცეპტივები) და ზოგჯერ ავთვისებიან სიმსივნეებთან. თუმცა, ეს ინფექციით ან მედიკამენტებით გამოწვეული ანტისხეულები ხშირად არ არის დაკავშირებული კლინიკურ APS გამოვლინებებთან და შეიძლება არ იყოს მუდმივი ან კოფაქტორზე დამოკიდებული.

ხშირად დასმული კითხვები (FAQ)

სისხლის ანალიზის პროცედურა

APLA-ზე (aCL, aβ2GPI) და LA-ზე ტესტირება მოიცავს სისხლის სტანდარტულ აღებას:

• ნიმუში: შრატი (ELISA ტესტებისთვის, როგორიცაა aCL, aβ2GPI) ან ციტრატიანი პლაზმა (კოაგულაციაზე დაფუძნებული LA ტესტებისთვის).
• მომზადება: პაციენტისთვის, როგორც წესი, არ არის საჭირო სპეციალური შიმშილი ან მომზადება. თუმცა, მნიშვნელოვანია ლაბორატორიის ინფორმირება ნებისმიერი ანტიკოაგულანტური მედიკამენტის შესახებ (როგორიცაა ვარფარინი, ჰეპარინი, პირდაპირი ორალური ანტიკოაგულანტები), რადგან მათ შეუძლიათ მნიშვნელოვნად შეუშალონ ხელი LA ტესტირებას.
• აღება: სისხლი იღება ვენიდან, ჩვეულებრივ მკლავში.
• დამუშავება: ნიმუშები მუშავდება სპეციალიზებულ ლაბორატორიაში. LA ტესტირება მოითხოვს პლაზმის ფრთხილად დამუშავებას და დროულ პროცესირებას.

ინტერპრეტაციის მოსაზრებები

• პერსისტენცია მთავარია: ერთი დადებითი ტესტი არ არის საკმარისი დიაგნოზისთვის. LA, aCL (საშუალო/მაღალი ტიტრი) ან aβ2GPI-ის დადებითი შედეგები უნდა დადასტურდეს განმეორებითი ტესტირებით მინიმუმ 12 კვირის შემდეგ.
• ტიტრებს მნიშვნელობა აქვს (ELISA-სთვის): aCL ან aβ2GPI-ის დაბალი დადებითი ტიტრები კლინიკურად ნაკლებად მნიშვნელოვანია, ვიდრე საშუალო ან მაღალი ტიტრები.
• იზოტიპებს მნიშვნელობა აქვს (ELISA-სთვის): IgG ანტისხეულები ზოგადად ითვლება უფრო მჭიდროდ დაკავშირებულად კლინიკურ მოვლენებთან, ვიდრე IgM. IgA ანტისხეულები არ არის კრიტერიუმების ნაწილი, მაგრამ ზოგჯერ იზომება.
• სამმაგი პოზიტიურობა: პაციენტები, რომლებიც დადებითი არიან სამივე კრიტერიუმის ანტისხეულზე (LA, IgG aCL, IgG aβ2GPI), ზოგადად ითვლება, რომ აქვთ თრომბოზული მოვლენების და ორსულობის გართულებების ყველაზე მაღალი რისკი.
• კლინიკური კონტექსტი: ლაბორატორიული შედეგების ინტერპრეტაცია ყოველთვის უნდა მოხდეს პაციენტის საერთო კლინიკური სურათის ფარგლებში (თრომბოზის არსებობა, ორსულობის ისტორია, სხვა სიმპტომები, ასოცირებული დაავადებები).
• ანტიკოაგულაციის ჩარევა: ანტიკოაგულანტური მედიკამენტები მნიშვნელოვნად ერევა LA ტესტირებაში. ტესტირება იდეალურად უნდა ჩატარდეს ანტიკოაგულაციის დაწყებამდე ან ფრთხილად მართული დროებითი შეწყვეტის შემდეგ, თუ ეს კლინიკურად უსაფრთხოა.

ლიტერატურა

1. Miyakis, S., Lockshin, M. D., Atsumi, T., Branch, D. W., Brey, R. L., Cervera, R., ... & International consensus statement writing group. (2006). International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 4(2), 295–306. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
2. Giannakopoulos, B., & Krilis, S. A. (2013). The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. *New England Journal of Medicine*, 368(11), 1033–1044. https://doi.org/10.1056/NEJMra1112783
3. American College of Rheumatology (ACR). (n.d.). Antiphospholipid Syndrome. Retrieved from https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Diseases-Conditions/Antiphospholipid-Syndrome
4. Tripodi, A., Pengo, V., & Chantarangkul, V. (2018). Laboratory diagnosis of lupus anticoagulants: where are we now?. *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 16(11), 2126–2136. https://doi.org/10.1111/jth.14281
5. Lab Tests Online. (n.d.). Antiphospholipid Antibodies. Retrieved from https://labtestsonline.org/tests/antiphospholipid-antibodies