Syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Aperçu du syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL), parfois appelé syndrome de Hughes, est une maladie auto-immune caractérisée par la présence persistante d'auto-anticorps spécifiques appelés anticorps antiphospholipides (aPL) dans le sang, associée à un risque accru de certains événements cliniques. Les principales manifestations sont la thrombose veineuse et/ou artérielle (caillots sanguins) et/ou des complications spécifiques de la grossesse (morbidité obstétricale).

Le SAPL peut survenir seul (SAPL primaire) ou en association avec d'autres maladies auto-immunes, le plus souvent le lupus érythémateux disséminé (LED) (SAPL secondaire).

Anticorps antiphospholipides (aPL)

Les anticorps antiphospholipides (aPL) représentent un groupe diversifié d'auto-anticorps dirigés contre des phospholipides chargés négativement (comme la cardiolipine, la phosphatidylsérine) ou des protéines plasmatiques liées à ces phospholipides (appelées cofacteurs). Le cofacteur le plus cliniquement significatif est la β2-glycoprotéine I (β2GPI).

Ces anticorps interfèrent avec le processus normal de coagulation, conduisant paradoxalement à un état prothrombotique (favorisant la formation de caillots) in vivo, bien qu'ils puissent potentiellement prolonger certains tests de coagulation dépendants des phospholipides in vitro (comme les tests de l'anticoagulant lupique).

L'interaction des aPL avec les phospholipides sur les membranes de surface des plaquettes et des cellules endothéliales, ainsi qu'avec les protéines de liaison aux phospholipides, est censée déclencher les événements thrombotiques observés dans le SAPL.

Manifestations cliniques du SAPL

Le spectre clinique du SAPL est large, reflétant le potentiel de thrombose dans des vaisseaux de toute taille et de tout emplacement.

Critères cliniques majeurs :

• Thrombose vasculaire : Un ou plusieurs épisodes de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux dans n'importe quel tissu ou organe, confirmés par imagerie ou pathologie. La thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP) sont des événements veineux courants ; l'accident vasculaire cérébral et l'accident ischémique transitoire (AIT) sont des événements artériels courants.
• Morbidité obstétricale : Définie par un ou plusieurs des éléments suivants :
  • Un ou plusieurs décès inexpliqués d'un fœtus morphologiquement normal à la 10e semaine de gestation ou au-delà.
  • Une ou plusieurs naissances prématurées d'un nouveau-né morphologiquement normal avant la 34e semaine de gestation en raison d'une prééclampsie sévère, d'une éclampsie ou de signes d'insuffisance placentaire.
  • Trois ou plusieurs avortements spontanés consécutifs inexpliqués avant la 10e semaine de gestation (perte de grossesse précoce récurrente).

Autres manifestations associées (ne faisant pas partie des critères formels mais courantes) :

• Thrombocytopénie (faible nombre de plaquettes)
• Livedo reticularis (un motif de marbrures cutanées)
• Maladie des valvules cardiaques (végétations, épaississement)
• Symptômes neurologiques (migraine, convulsions, chorée, dysfonctionnement cognitif)
• Maladie rénale (néphropathie du SAPL)
• Hypertension pulmonaire

SAPL "catastrophique" (CAPS) : Une variante rare et potentiellement mortelle caractérisée par une thrombose rapide et généralisée des petits vaisseaux affectant plusieurs organes simultanément.

Pathogenèse du SAPL obstétrical : Les complications de la grossesse sont souvent liées à des problèmes placentaires, notamment la thrombose des vaisseaux placentaires, les infarctus placentaires, la vasculopathie déciduale (vaisseaux sanguins anormaux dans la muqueuse utérine) et une implantation potentiellement altérée, entraînant un retard de croissance fœtale, une prééclampsie ou une perte fœtale.

Diagnostic du SAPL

Le diagnostic du SAPL nécessite la présence d'au moins un critère clinique (thrombose vasculaire ou morbidité obstétricale) ET d'au moins un critère de laboratoire (présence persistante d'aPL spécifiques), selon les critères de classification de Sapporo révisés (également connus sous le nom de critères de Sydney).

De manière cruciale, les critères de laboratoire doivent être remplis à deux reprises ou plus, à au moins 12 semaines d'intervalle pour démontrer la persistance, car des aPL transitoires peuvent survenir, en particulier lors d'infections.

Les trois principaux tests de laboratoire inclus dans les critères de diagnostic sont :

1. Anticoagulant circulant de type lupus (AL)
2. Anticorps anticardiolipine (aCL) - isotypes IgG et/ou IgM
3. Anticorps anti-β2-glycoprotéine I (aβ2GPI) - isotypes IgG et/ou IgM

Principaux anticorps des critères de laboratoire

Anticoagulant circulant de type lupus (AL)

L'anticoagulant circulant de type lupus (AL) (ou anticoagulant lupique) fait référence à une découverte de laboratoire fonctionnelle, et non à un type d'anticorps spécifique. Il représente les aPL qui interfèrent avec les tests de coagulation dépendants des phospholipides in vitro, provoquant une prolongation.

Le test de l'AL implique un processus en plusieurs étapes utilisant du plasma :

1. Tests de dépistage : Démontrer la prolongation d'un ou plusieurs tests de coagulation dépendants des phospholipides (par exemple, temps de venin de vipère Russell dilué - dRVVT, temps de coagulation à la silice, temps de coagulation au kaolin, certains réactifs TCA sensibles à l'AL).
2. Études de mélange : Montrer que la prolongation est due à un inhibiteur et non à un déficit en facteur de coagulation (c'est-à-dire que le temps de coagulation prolongé n'est pas entièrement corrigé en mélangeant le plasma du patient avec du plasma normal).
3. Tests de confirmation : Démontrer la dépendance aux phospholipides de l'inhibiteur (c'est-à-dire montrer que l'ajout d'un excès de phospholipides raccourcit ou corrige le temps de coagulation prolongé).

Bien qu'il prolonge les tests de coagulation *in vitro*, l'AL est fortement associé à un risque accru de thrombose *in vivo*.

Anticorps anticardiolipine (aCL)

Les anticorps anticardiolipine (aCL) sont un type majeur d'aPL détecté à l'aide de tests immuno-enzymatiques (ELISA). Ces anticorps ciblent la cardiolipine, un phospholipide chargé négativement.

Cependant, il est maintenant compris que les anticorps aCL cliniquement significatifs associés au SAPL nécessitent généralement la présence du cofacteur β2-glycoprotéine I (β2GPI) pour se lier efficacement. Les tests ELISA standard pour le diagnostic du SAPL sont conçus pour détecter ces anticorps aCL dépendants de la β2GPI.

Pour les critères de diagnostic, des titres moyens ou élevés constamment positifs d'anticorps aCL IgG et/ou IgM sont considérés comme significatifs. La présence d'aCL IgG est souvent plus fortement associée à la thrombose que l'IgM.

Les anticorps aCL peuvent également être trouvés dans diverses maladies auto-immunes (en particulier le LED) et parfois de manière transitoire lors d'infections (comme la syphilis - provoquant des tests VDRL/RPR faussement positifs biologiques), mais les aCL liés à l'infection sont généralement des IgM et non dépendants de la β2GPI.

Anticorps anti-β2-glycoprotéine I (aβ2GPI)

La β2-glycoprotéine I (β2GPI) est une protéine plasmatique (poids moléculaire ~50 kDa) qui se lie aux phospholipides anioniques. Elle circule normalement en partie liée aux lipoprotéines et possède certaines propriétés anticoagulantes naturelles.

Les anticorps dirigés contre la β2GPI elle-même (ciblant souvent des épitopes exposés lorsque la β2GPI se lie aux phospholipides) sont très spécifiques du SAPL et fortement associés à la thrombose et à la morbidité obstétricale. Ces anticorps sont détectés par ELISA.

Pour les critères de diagnostic, des anticorps aβ2GPI IgG et/ou IgM constamment positifs (généralement au-dessus du 99e centile pour le test) sont considérés comme significatifs. Beaucoup considèrent que les anticorps aβ2GPI, en particulier l'isotype IgG, sont plus spécifiques du SAPL que les anticorps aCL.

Autres anticorps associés

Bien qu'ils ne fassent pas partie des critères de diagnostic formels, des anticorps dirigés contre d'autres phospholipides ou protéines de liaison aux phospholipides peuvent également être détectés chez certains patients et font l'objet de recherches en cours.

Anticorps contre d'autres phospholipides

Des anticorps dirigés contre d'autres phospholipides chargés négativement comme la phosphatidylsérine (PS), le phosphatidylinositol (PI) et l'acide phosphatidique (PA) peuvent parfois être détectés. Certaines études suggèrent des associations entre certains isotypes (par exemple, IgG anti-PS) et des caractéristiques cliniques spécifiques comme la thrombocytopénie ou la prééclampsie, mais leur valeur diagnostique indépendante au-delà des anticorps des critères est moins établie.

Des taux élevés de divers aPL (IgM anti-CL, anti-PS, anti-phosphatidylcholine) ont été observés chez des femmes atteintes de prééclampsie sévère, suggérant un rôle dans cette complication obstétricale.

Anticorps anti-annexine V

L'annexine V est une protéine dépendante du calcium que l'on trouve en abondance sur les cellules endothéliales et les cellules du trophoblaste placentaire. Elle se lie fortement aux phospholipides anioniques, formant un "bouclier" anticoagulant protecteur sur les surfaces cellulaires.

Les anticorps dirigés contre l'annexine V peuvent la déplacer de la surface cellulaire, perturbant cette barrière anticoagulante et contribuant potentiellement à l'hypercoagulabilité et à la thrombose placentaire. Une réduction de l'annexine V sur les villosités placentaires est impliquée dans le syndrome de perte fœtale dans le SAPL. Bien que biologiquement plausibles, les anticorps anti-annexine V ne font actuellement pas partie des critères de diagnostic standard.

Anticorps anti-prothrombine

La prothrombine (Facteur II) est une protéine de coagulation clé dépendante de la vitamine K. Des anticorps dirigés contre la prothrombine (ou le complexe prothrombine-phosphatidylsérine) peuvent être trouvés chez certains patients atteints de SAPL et de LED.

Ces anticorps peuvent contribuer à l'effet AL en interférant avec l'activation ou la fonction de la prothrombine. Certaines études associent des taux élevés d'anticorps anti-prothrombine à un risque accru de thrombose veineuse (TVP, EP) et potentiellement d'événements artériels comme l'infarctus du myocarde.

Causes et associations

• SAPL primaire : Survient en l'absence de toute autre maladie connexe.
• SAPL secondaire : Survient en conjonction avec une autre maladie auto-immune, le plus souvent le LED.
• Autres associations : Des aPL transitoires peuvent être détectés pendant ou après certaines infections (virales comme le VIH, l'hépatite C ; bactériennes comme la syphilis), avec certains médicaments (par exemple, phénothiazines, procaïnamide, hydralazine, contraceptifs oraux), et parfois avec des tumeurs malignes. Cependant, ces anticorps induits par une infection ou un médicament ne sont souvent pas associés aux manifestations cliniques du SAPL et peuvent ne pas être persistants ou dépendants d'un cofacteur.

Foire aux questions (FAQ)

Déroulement de l'analyse de sang

Les tests pour les aPL (aCL, aβ2GPI) et l'AL impliquent des prises de sang standard :

• Échantillon : Sérum (pour les tests ELISA comme aCL, aβ2GPI) ou plasma citraté (pour les tests AL basés sur la coagulation).
• Préparation : Aucun jeûne ou préparation spécifique n'est généralement requis pour le patient. Cependant, il est important d'informer le laboratoire de tout médicament anticoagulant (comme la warfarine, l'héparine, les anticoagulants oraux directs) car ceux-ci peuvent interférer de manière significative avec les tests AL.
• Prélèvement : Le sang est prélevé dans une veine, généralement dans le bras.
• Traitement : Les échantillons sont traités dans un laboratoire spécialisé. Les tests AL nécessitent une manipulation soigneuse et un traitement rapide du plasma.

Considérations d'interprétation

• La persistance est essentielle : Un seul test positif ne suffit pas pour le diagnostic. Les résultats positifs pour l'AL, l'aCL (titre moyen/élevé) ou l'aβ2GPI doivent être confirmés par des tests répétés au moins 12 semaines plus tard.
• Les titres sont importants (pour ELISA) : Les titres positifs faibles pour aCL ou aβ2GPI sont moins cliniquement significatifs que les titres moyens ou élevés.
• Les isotypes sont importants (pour ELISA) : Les anticorps IgG sont généralement considérés comme plus fortement associés aux événements cliniques que les IgM. Les anticorps IgA ne font pas partie des critères mais sont parfois mesurés.
• Triple positivité : Les patients positifs pour les trois anticorps des critères (AL, aCL IgG, aβ2GPI IgG) sont généralement considérés comme présentant le risque le plus élevé d'événements thrombotiques et de complications de la grossesse.
• Contexte clinique : Les résultats de laboratoire doivent toujours être interprétés dans le cadre du tableau clinique global du patient (présence de thrombose, antécédents de grossesse, autres symptômes, maladies associées).
• Interférence de l'anticoagulation : Les médicaments anticoagulants interfèrent de manière significative avec les tests AL. Les tests devraient idéalement être effectués avant de commencer l'anticoagulation ou après un arrêt temporaire soigneusement géré, si cela est cliniquement sûr.

Références

1. Miyakis, S., Lockshin, M. D., Atsumi, T., Branch, D. W., Brey, R. L., Cervera, R., ... & International consensus statement writing group. (2006). International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 4(2), 295–306. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
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