Síndrome antifosfolípide (SAF)

Visão Geral da Síndrome Antifosfolípide (SAF)

A Síndrome Antifosfolípide (SAF), às vezes chamada de síndrome de Hughes, é um distúrbio autoimune caracterizado pela presença persistente de autoanticorpos específicos conhecidos como anticorpos antifosfolípides (aPL) no sangue, associados a um risco aumentado de certos eventos clínicos. As manifestações primárias são trombose venosa e/ou arterial (coágulos sanguíneos) e/ou complicações específicas da gravidez (morbidade obstétrica).

A SAF pode ocorrer por conta própria (SAF Primária) ou em associação com outras doenças autoimunes, mais comumente o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) (SAF Secundária).

Anticorpos Antifosfolípides (aPL)

Os anticorpos antifosfolípides (aPL) representam um grupo diversificado de autoanticorpos direcionados contra fosfolipídios carregados negativamente (como cardiolipina, fosfatidilserina) ou proteínas plasmáticas ligadas a esses fosfolipídios (conhecidas como cofatores). O cofator clinicamente mais significativo é a β2-glicoproteína I (β2GPI).

Esses anticorpos interferem no processo normal de coagulação, paradoxalmente levando a um estado protrombótico (que promove a formação de coágulos) in vivo, apesar de potencialmente prolongar certos testes de coagulação dependentes de fosfolipídios in vitro (como os testes para anticoagulante lúpico).

Acredita-se que a interação dos aPL com fosfolipídios nas membranas superficiais de plaquetas e células endoteliais, juntamente com proteínas de ligação a fosfolipídios, desencadeie os eventos trombóticos observados na SAF.

Manifestações Clínicas da SAF

O espectro clínico da SAF é amplo, refletindo o potencial de ocorrência de trombose em vasos de qualquer tamanho e localização.

Critérios Clínicos Principais:

• Trombose Vascular: Um ou mais episódios de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou órgão, confirmados por imagem ou patologia. Trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) são eventos venosos comuns; acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório (AIT) são eventos arteriais comuns.
• Morbidade na Gravidez: Definida por um ou mais dos seguintes:
  • Uma ou mais mortes inexplicáveis de um feto morfologicamente normal na ou após a 10ª semana de gestação.
  • Um ou mais nascimentos prematuros de um recém-nascido morfologicamente normal antes da 34ª semana de gestação devido a pré-eclâmpsia grave, eclâmpsia ou características de insuficiência placentária.
  • Três ou mais abortos espontâneos consecutivos inexplicáveis antes da 10ª semana de gestação (perda de gravidez precoce recorrente).

Outras Manifestações Associadas (Não fazem parte dos critérios formais, mas são comuns):

• Trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas)
• Livedo reticular (um padrão de manchas na pele)
• Doença das válvulas cardíacas (vegetações, espessamento)
• Sintomas neurológicos (enxaqueca, convulsões, coreia, disfunção cognitiva)
• Doença renal (nefropatia da SAF)
• Hipertensão pulmonar

SAF "Catastrófica" (SAFC): Uma variante rara e com risco de vida caracterizada por trombose rápida e generalizada de pequenos vasos afetando vários órgãos simultaneamente.

Patogênese da SAF Obstétrica: As complicações da gravidez estão frequentemente ligadas a problemas placentários, incluindo trombose de vasos placentários, infartos placentários, vasculopatia decidual (vasos sanguíneos anormais no revestimento uterino) e implantação potencialmente prejudicada, levando à restrição de crescimento fetal, pré-eclâmpsia ou perda fetal.

Diagnóstico da SAF

O diagnóstico de SAF requer a presença de pelo menos um critério clínico (trombose vascular ou morbidade na gravidez) E pelo menos um critério laboratorial (presença persistente de aPL específicos), de acordo com os critérios de classificação de Sapporo revisados (também conhecidos como critérios de Sydney).

Crucialmente, os critérios laboratoriais devem ser atendidos em duas ou mais ocasiões com pelo menos 12 semanas de intervalo para demonstrar a persistência, pois aPL transitórios podem ocorrer, especialmente durante infecções.

Os três principais exames laboratoriais incluídos nos critérios diagnósticos são:

1. Anticoagulante Lúpico (AL)
2. Anticorpos Anticardiolipina (aCL) - isotipos IgG e/ou IgM
3. Anticorpos Anti-β2-Glicoproteína I (aβ2GPI) - isotipos IgG e/ou IgM

Principais Anticorpos dos Critérios Laboratoriais

Anticoagulante Lúpico (AL)

O Anticoagulante Lúpico (AL) refere-se a um achado laboratorial funcional, não a um tipo de anticorpo específico. Ele representa aPL que interferem nos testes de coagulação dependentes de fosfolipídios in vitro, causando prolongamento.

O teste de AL envolve um processo de várias etapas usando plasma:

1. Testes de Triagem: Demonstrar o prolongamento de um ou mais ensaios de coagulação dependentes de fosfolipídios (por exemplo, tempo de veneno de víbora de Russell diluído - dRVVT, tempo de coagulação com sílica, tempo de coagulação com caulim, certos reagentes de TTPA sensíveis ao AL).
2. Estudos de Mistura: Mostrar que o prolongamento se deve a um inibidor e não a uma deficiência de fator de coagulação (ou seja, o tempo de coagulação prolongado não é totalmente corrigido pela mistura do plasma do paciente com plasma normal).
3. Testes Confirmatórios: Demonstrar a dependência de fosfolipídios do inibidor (ou seja, mostrar que a adição de excesso de fosfolipídios encurta ou corrige o tempo de coagulação prolongado).

Apesar de prolongar os testes de coagulação *in vitro*, o AL está fortemente associado a um risco aumentado de trombose *in vivo*.

Anticorps Anticardiolipina (aCL)

Os Anticorpos Anticardiolipina (aCL) são um tipo principal de aPL detectado usando Ensaios Imunoenzimáticos (ELISA). Esses anticorpos têm como alvo a cardiolipina, um fosfolipídio carregado negativamente.

No entanto, agora se entende que os anticorpos aCL clinicamente significativos associados à SAF normalmente requerem a presença do cofator β2-Glicoproteína I (β2GPI) para se ligarem efetivamente. Os testes ELISA padrão para o diagnóstico da SAF são projetados para detectar esses anticorpos aCL dependentes de β2GPI.

Para os critérios diagnósticos, títulos médios ou altos persistentemente positivos de anticorpos aCL IgG e/ou IgM são considerados significativos. A presença de aCL IgG é frequentemente mais fortemente associada à trombose do que a IgM.

Os anticorpos aCL também podem ser encontrados em várias doenças autoimunes (especialmente LES) e, às vezes, transitoriamente durante infecções (como sífilis - causando testes VDRL/RPR biológicos falso-positivos), mas os aCL relacionados a infecções são geralmente IgM e não dependentes de β2GPI.

Anticorpos Anti-β2-Glicoproteína I (aβ2GPI)

A β2-Glicoproteína I (β2GPI) é uma proteína plasmática (peso molecular ~50 kDa) que se liga a fosfolipídios aniônicos. Ela normalmente circula parcialmente ligada a lipoproteínas e tem algumas propriedades anticoagulantes naturais.

Os anticorpos direcionados contra a própria β2GPI (frequentemente visando epítopos expostos quando a β2GPI se liga a fosfolipídios) são altamente específicos para a SAF e fortemente associados a trombose e morbidade na gravidez. Esses anticorpos são detectados por ELISA.

Para os critérios diagnósticos, anticorpos aβ2GPI IgG e/ou IgM persistentemente positivos (geralmente acima do percentil 99 para o ensaio) são considerados significativos. Muitos consideram os anticorpos aβ2GPI, especialmente o isotipo IgG, mais específicos para a SAF do que os anticorpos aCL.

Outros Anticorpos Associados

Embora não façam parte dos critérios diagnósticos formais, anticorpos contra outros fosfolipídios ou proteínas de ligação a fosfolipídios também podem ser detectados em alguns pacientes e são áreas de pesquisa em andamento.

Anticorpos contra Outros Fosfolipídios

Anticorpos contra outros fosfolipídios carregados negativamente, como fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PI) e ácido fosfatídico (PA), às vezes podem ser detectados. Alguns estudos sugerem associações entre certos isotipos (por exemplo, IgG anti-PS) e características clínicas específicas, como trombocitopenia ou pré-eclâmpsia, mas seu valor diagnóstico independente além dos anticorpos dos critérios é menos estabelecido.

Níveis elevados de vários aPL (IgM anti-CL, anti-PS, anti-fosfatidilcolina) foram observados em mulheres com pré-eclâmpsia grave, sugerindo um papel nessa complicação obstétrica.

Anticorpos Anti-Anexina V

A Anexina V é uma proteína dependente de cálcio encontrada abundantemente em células endoteliais e células do trofoblasto placentário. Ela se liga fortemente a fosfolipídios aniônicos, formando um "escudo" anticoagulante protetor nas superfícies celulares.

Os anticorpos contra a Anexina V podem deslocá-la da superfície celular, rompendo essa barreira anticoagulante e potencialmente contribuindo para hipercoagulabilidade e trombose placentária. Uma redução da Anexina V nas vilosidades placentárias está implicada na síndrome de perda fetal na SAF. Embora biologicamente plausíveis, os anticorpos anti-Anexina V não fazem parte atualmente dos critérios diagnósticos padrão.

Anticorpos Anti-Protrombina

A Protrombina (Fator II) é uma proteína de coagulação chave dependente da vitamina K. Anticorpos contra a protrombina (ou o complexo protrombina-fosfatidilserina) podem ser encontrados em alguns pacientes com SAF e LES.

Esses anticorpos podem contribuir para o efeito do AL interferindo na ativação ou função da protrombina. Alguns estudos associam altos níveis de anticorpos anti-protrombina a um risco aumentado de trombose venosa (TVP, EP) e eventos potencialmente arteriais, como infarto do miocárdio.

Causas e Associações

• SAF Primária: Ocorre na ausência de qualquer outra doença relacionada.
• SAF Secundária: Ocorre em conjunto com outra doença autoimune, mais comumente o LES.
• Outras Associações: aPL transitórios podem ser detectados durante ou após certas infecções (virais como HIV, hepatite C; bacterianas como sífilis), com certos medicamentos (por exemplo, fenotiazinas, procainamida, hidralazina, contraceptivos orais) e, às vezes, com malignidades. No entanto, esses anticorps induzidos por infecção ou medicamento frequentemente não estão associados a manifestações clínicas da SAF e podem não ser persistentes ou dependentes de cofator.

Perguntas Frequentes (FAQ)

O Procedimento do Exame de Sangue

Os exames para aPL (aCL, aβ2GPI) e AL envolvem coletas de sangue padrão:

• Amostra: Soro (para testes ELISA como aCL, aβ2GPI) ou plasma citratado (para testes de AL baseados em coagulação).
• Preparação: Nenhum jejum ou preparação específica é geralmente necessário para o paciente. No entanto, é importante informar o laboratório sobre quaisquer medicamentos anticoagulantes (como varfarina, heparina, anticoagulantes orais diretos), pois eles podem interferir significativamente nos testes de AL.
• Coleta: O sangue é retirado de uma veia, normalmente no braço.
• Processamento: As amostras são processadas em um laboratório especializado. Os testes de AL requerem manuseio cuidadoso e processamento oportuno do plasma.

Considerações de Interpretação

• A Persistência é Fundamental: Um único exame positivo não é suficiente para o diagnóstico. Resultados positivos para AL, aCL (título médio/alto) ou aβ2GPI devem ser confirmados em exames repetidos pelo menos 12 semanas depois.
• Os Títulos Importam (para ELISA): Títulos positivos baixos para aCL ou aβ2GPI são menos clinicamente significativos do que títulos médios ou altos.
• Os Isotipos Importam (para ELISA): Os anticorpos IgG são geralmente considerados mais fortemente associados a eventos clínicos do que os IgM. Os anticorpos IgA não fazem parte dos critérios, mas às vezes são medidos.
• Tripla Positividade: Pacientes positivos para todos os três anticorpos dos critérios (AL, aCL IgG, aβ2GPI IgG) são geralmente considerados como tendo o maior risco de eventos trombóticos e complicações na gravidez.
• Contexto Clínico: Os resultados laboratoriais devem sempre ser interpretados dentro do quadro clínico geral do paciente (presença de trombose, histórico de gravidez, outros sintomas, doenças associadas).
• Interferência da Anticoagulação: Os medicamentos anticoagulantes interferem significativamente nos testes de AL. O ideal é que os exames sejam realizados antes de iniciar a anticoagulação ou após uma interrupção temporária cuidadosamente controlada, se for clinicamente seguro.

Referências

1. Miyakis, S., Lockshin, M. D., Atsumi, T., Branch, D. W., Brey, R. L., Cervera, R., ... & International consensus statement writing group. (2006). International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 4(2), 295–306. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
2. Giannakopoulos, B., & Krilis, S. A. (2013). The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. *New England Journal of Medicine*, 368(11), 1033–1044. https://doi.org/10.1056/NEJMra1112783
3. American College of Rheumatology (ACR). (n.d.). Antiphospholipid Syndrome. Retrieved from https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Diseases-Conditions/Antiphospholipid-Syndrome
4. Tripodi, A., Pengo, V., & Chantarangkul, V. (2018). Laboratory diagnosis of lupus anticoagulants: where are we now?. *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 16(11), 2126–2136. https://doi.org/10.1111/jth.14281
5. Lab Tests Online. (n.d.). Antiphospholipid Antibodies. Retrieved from https://labtestsonline.org/tests/antiphospholipid-antibodies