HER2/neu (soro)

Visão geral do HER2/neu

HER2/neu, também conhecido como ERBB2, é um gene que codifica uma proteína chamada receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano. Esta proteína é um receptor na superfície das células mamárias, células gástricas e outras células, e está envolvida no crescimento, divisão e reparo celular. Quando o gene HER2 é amplificado ou a proteína HER2 é superexpressa, isso pode levar ao crescimento celular descontrolado, uma marca registrada do câncer. HER2/neu é um biomarcador importante em vários cânceres, mais notavelmente o câncer de mama e o câncer gástrico, influenciando o prognóstico e orientando as decisões de terapia direcionada.

Embora os testes baseados em tecidos (imuno-histoquímica e FISH) sejam o padrão-ouro para avaliar o status do HER2, fragmentos solúveis do domínio extracelular do HER2 podem ser liberados na corrente sanguínea, permitindo o teste de HER2/neu no soro (sHER2). Este marcador sérico pode fornecer informações complementares, particularmente para monitorar a progressão da doença e a resposta ao tratamento.

Biologia e função do HER2/neu

O gene HER2/neu está localizado no cromossomo 17 e codifica uma glicoproteína transmembrana de 185 kDa. É um membro da família de receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que também inclui EGFR (HER1/ErbB1), HER3 (ErbB3) e HER4 (ErbB4).

Esses receptores desempenham um papel crítico nas vias de transdução de sinal celular que regulam o crescimento, a sobrevivência, a adesão, a migração e a diferenciação celular. O HER2 é único entre os membros da família, pois não possui um domínio de ligação direta ao ligante, mas atua como um parceiro de dimerização preferencial para outros receptores HER ativados. Após a dimerização, o complexo receptor inicia cascatas de sinalização a jusante, como a via PI3K/Akt/mTOR e a via Ras/MAPK, que promovem a proliferação e sobrevivência celular.

A superexpressão ou amplificação do gene HER2 leva a um aumento do número de receptores HER2 na superfície celular, resultando na ativação constitutiva dessas vias de sinalização, impulsionando o crescimento celular descontrolado e tornando o câncer mais agressivo.

Indicações para o teste de HER2/neu

O teste de HER2/neu é indicado principalmente para pacientes diagnosticados com:

1. Câncer de mama:
   • Todos os cânceres de mama invasivos recém-diagnosticados devem ser testados para o status de HER2 para determinar o prognóstico e a elegibilidade para terapias direcionadas ao HER2 (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, T-DM1).
   • O câncer de mama recorrente ou metastático também deve ser submetido a um novo teste de HER2, pois o status do HER2 pode mudar com o tempo ou com o tratamento.
2. Adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica:
   • Pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica avançado ou metastático devem ser testados para superexpressão de HER2 para identificar candidatos à terapia direcionada ao HER2 (por exemplo, trastuzumabe).
3. Outros cânceres (em investigação/emergentes):
   • A superexpressão ou amplificação do HER2 está sendo investigada em outros tipos de câncer, incluindo câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de ovário e câncer de endométrio, para possíveis alvos terapêuticos.

Embora a biópsia de tecido continue sendo o padrão-ouro para o diagnóstico inicial, o teste de HER2/neu no soro pode ser usado para fins de monitoramento, particularmente em cenários metastáticos onde biópsias repetidas podem ser desafiadoras.

HER2/neu no câncer de mama

Aproximadamente 15-20% dos cânceres de mama são classificados como HER2-positivos. Esses cânceres tendem a ser mais agressivos, crescem mais rápido e têm maior probabilidade de recorrer do que os tumores HER2-negativos. No entanto, o desenvolvimento de terapias direcionadas ao HER2 melhorou significativamente o prognóstico para pacientes com câncer de mama HER2-positivo.

• Prognóstico: Antes das terapias direcionadas, o câncer de mama HER2-positivo estava associado a um pior prognóstico. Agora, com tratamentos eficazes, os resultados melhoraram drasticamente.
• Tratamento: Medicamentos direcionados ao HER2, como trastuzumabe (Herceptin), pertuzumabe (Perjeta) e trastuzumabe entansina (Kadcyla), bloqueiam especificamente a proteína HER2, inibindo o crescimento celular e induzindo a morte das células tumorais. Essas terapias são a base do tratamento para o câncer de mama HER2-positivo nos estágios inicial e avançado.

A avaliação precisa do status do HER2 (seja amplificação do gene ou superexpressão da proteína) é crucial para orientar as decisões de tratamento.

HER2/neu no câncer gástrico

A superexpressão do HER2 ocorre em cerca de 15-20% dos adenocarcinomas gástricos e da junção gastroesofágica (JGE). Semelhante ao câncer de mama, o câncer gástrico HER2-positivo também está associado a um curso de doença mais agressivo.

• Prognóstico: Pacientes com câncer gástrico HER2-positivo podem ter um prognóstico pior sem terapia direcionada.
• Tratamento: O trastuzumabe, em combinação com a quimioterapia, demonstrou melhorar a sobrevivência em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE avançado HER2-positivo, tornando o teste de HER2 uma prática padrão para esses pacientes.

O padrão de expressão do HER2 pode ser heterogêneo no câncer gástrico, tornando a amostragem e a interpretação do tecido importantes.

Teste de HER2/neu no soro

A proteína HER2/neu possui um domínio extracelular (ECD) que pode ser liberado da superfície das células tumorais e circular na corrente sanguínea. Esta forma solúvel é referida como HER2/neu sérico (sHER2) ou HER2 ECD.

• Mecanismo: A clivagem do domínio extracelular pode ocorrer naturalmente ou ser intensificada por metaloproteinases produzidas por células tumorais.
• Utilidade clínica: Os níveis de HER2/neu no soro podem estar elevados em pacientes com tumores que superexpressam HER2, particularmente em cenários metastáticos.
• Vantagens:
  • Não invasivo: Um simples exame de sangue, evitando a necessidade de biópsias repetidas.
  • Monitoramento: Útil para monitorar a progressão da doença, a recorrência e a resposta à terapia, especialmente em cânceres de mama e gástricos avançados.
  • Valor preditivo: Em alguns casos, níveis elevados de sHER2 podem indicar uma maior carga tumoral e um pior prognóstico, e uma diminuição nos níveis de sHER2 pode se correlacionar com a resposta ao tratamento.
• Limitações:
  • Sensibilidade: Nem todos os tumores HER2-positivos liberam quantidades suficientes de sHER2 na corrente sanguínea para causar níveis elevados, portanto, o teste de sHER2 por si só não é suficiente para o diagnóstico inicial.
  • Correlação: Embora geralmente correlacionados, os níveis de sHER2 nem sempre refletem perfeitamente o status do HER2 no tecido.
  • Especificidade: Elevações leves podem ocorrer em algumas condições benignas, embora elevações significativas sejam altamente sugestivas de câncer.

O HER2/neu no soro é usado principalmente como uma ferramenta de monitoramento em pacientes com doença metastática HER2-positiva conhecida, especialmente quando uma nova biópsia de tecido não é viável.

Interpretação dos níveis de HER2/neu no soro

As faixas de referência para HER2/neu no soro podem variar entre os laboratórios, mas geralmente:

• Faixa normal: Normalmente menos de 15 ng/mL (ou U/mL equivalente).
• Níveis elevados: Níveis acima do limite superior do normal, particularmente níveis significativamente elevados (> 15 ng/mL, ou limiares mais altos dependendo do ensaio), sugerem a presença de câncer com superexpressão de HER2.
• Monitoramento do tratamento:
  • Uma diminuição nos níveis de sHER2 durante a terapia direcionada (por exemplo, trastuzumabe) pode indicar uma resposta positiva ao tratamento.
  • Um aumento nos níveis de sHER2 pode sugerir progressão ou recorrência da doença.
• Valor prognóstico: Níveis basais mais altos de sHER2 podem estar associados a uma maior carga tumoral e a um prognóstico menos favorável no câncer de mama metastático.

É importante interpretar os resultados do sHER2 em conjunto com o contexto clínico, estudos de imagem e o status do HER2 no tecido. O HER2/neu no soro não é recomendado como um teste diagnóstico independente para o status primário do HER2, mas serve como um complemento valioso para o monitoramento.

Perguntas frequentes (FAQ)

Referências

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