HER2/neu (сыворотка)

Обзор HER2/neu

HER2/neu, также известный как ERBB2, представляет собой ген, кодирующий белок, называемый рецептором эпидермального фактора роста человека 2. Этот белок является рецептором на поверхности клеток молочной железы, клеток желудка и других клеток и участвует в росте, делении и восстановлении клеток. Когда ген HER2 амплифицирован или белок HER2 гиперэкспрессирован, это может привести к неконтролируемому росту клеток, что является отличительным признаком рака. HER2/neu является важным биомаркером при нескольких видах рака, в первую очередь при раке молочной железы и раке желудка, влияя на прогноз и определяя решения о таргетной терапии.

В то время как тестирование на основе тканей (иммуногистохимия и FISH) является золотым стандартом для оценки статуса HER2, растворимые фрагменты внеклеточного домена HER2 могут попадать в кровоток, что позволяет проводить анализ сывороточного HER2/neu (sHER2). Этот сывороточный маркер может предоставить дополнительную информацию, особенно для мониторинга прогрессирования заболевания и ответа на лечение.

Биология и функция HER2/neu

Ген HER2/neu расположен на хромосоме 17 и кодирует трансмембранный гликопротеин массой 185 кДа. Он является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), которое также включает EGFR (HER1/ErbB1), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4).

Эти рецепторы играют критическую роль в путях передачи клеточного сигнала, которые регулируют рост, выживание, адгезию, миграцию и дифференцировку клеток. HER2 уникален среди членов семейства, поскольку у него отсутствует прямой лиганд-связывающий домен, но он действует как предпочтительный партнер по димеризации для других активированных рецепторов HER. После димеризации рецепторный комплекс инициирует нижестоящие сигнальные каскады, такие как путь PI3K/Akt/mTOR и путь Ras/MAPK, которые способствуют пролиферации и выживанию клеток.

Гиперэкспрессия или амплификация гена HER2 приводит к увеличению количества рецепторов HER2 на поверхности клетки, что приводит к конститутивной активации этих сигнальных путей, стимулируя неконтролируемый рост клеток и делая рак более агрессивным.

Показания для анализа на HER2/neu

Анализ на HER2/neu в первую очередь показан пациентам с диагнозом:

1. Рак молочной железы:
   • Все впервые диагностированные инвазивные раки молочной железы должны быть проверены на статус HER2 для определения прогноза и права на HER2-таргетную терапию (например, трастузумаб, пертузумаб, T-DM1).
   • Рецидивирующий или метастатический рак молочной железы также должен пройти повторное тестирование на HER2, поскольку статус HER2 может меняться со временем или под воздействием лечения.
2. Аденокарцинома желудка и гастроэзофагеального перехода:
   • Пациенты с распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода должны быть проверены на гиперэкспрессию HER2 для выявления кандидатов на HER2-таргетную терапию (например, трастузумаб).
3. Другие виды рака (исследуемые/новые):
   • Гиперэкспрессия или амплификация HER2 исследуется при других типах рака, включая колоректальный рак, рак легких, рак яичников и рак эндометрия, на предмет потенциального терапевтического таргетинга.

Хотя биопсия ткани остается золотым стандартом для первоначального диагноза, анализ сывороточного HER2/neu может использоваться в целях мониторинга, особенно при метастазах, когда повторная биопсия может быть затруднена.

HER2/neu при раке молочной железы

Примерно 15-20% случаев рака молочной железы классифицируются как HER2-положительные. Эти виды рака, как правило, более агрессивны, растут быстрее и с большей вероятностью рецидивируют, чем HER2-отрицательные опухоли. Однако разработка HER2-таргетной терапии значительно улучшила прогноз для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы.

• Прогноз: До появления таргетной терапии HER2-положительный рак молочной железы ассоциировался с худшим прогнозом. Теперь, благодаря эффективным методам лечения, результаты кардинально улучшились.
• Лечение: HER2-таргетные препараты, такие как трастузумаб (Герцептин), пертузумаб (Перьета) и трастузумаб эмтанзин (Кадсила), специфически блокируют белок HER2, подавляя рост клеток и вызывая гибель опухолевых клеток. Эти методы терапии являются краеугольным камнем лечения HER2-положительного рака молочной железы как на ранних, так и на поздних стадиях.

Точная оценка статуса HER2 (либо амплификация гена, либо гиперэкспрессия белка) имеет решающее значение для принятия решений о лечении.

HER2/neu при раке желудка

Гиперэкспрессия HER2 встречается примерно в 15-20% аденокарцином желудка и гастроэзофагеального перехода (ГЭП). Подобно раку молочной железы, HER2-положительный рак желудка также ассоциируется с более агрессивным течением заболевания.

• Прогноз: Пациенты с HER2-положительным раком желудка могут иметь худший прогноз без таргетной терапии.
• Лечение: Было показано, что трастузумаб в комбинации с химиотерапией улучшает выживаемость у пациентов с HER2-положительной распространенной аденокарциномой желудка или ГЭП, что делает тестирование на HER2 стандартной практикой для этих пациентов.

Характер экспрессии HER2 при раке желудка может быть гетерогенным, что делает важным забор и интерпретацию тканей.

Анализ сывороточного HER2/neu

Белок HER2/neu имеет внеклеточный домен (ECD), который может отщепляться от поверхности опухолевых клеток и циркулировать в кровотоке. Эта растворимая форма называется сывороточным HER2/neu (sHER2) или HER2 ECD.

• Механизм: Отщепление внеклеточного домена может происходить естественным путем или усиливаться металлопротеиназами, вырабатываемыми опухолевыми клетками.
• Клиническая полезность: Уровни сывороточного HER2/neu могут быть повышены у пациентов с опухолями, гиперэкспрессирующими HER2, особенно при метастазах.
• Преимущества:
  • Неинвазивность: Простой анализ крови, позволяющий избежать необходимости повторных биопсий.
  • Мониторинг: Полезен для мониторинга прогрессирования заболевания, рецидива и ответа на терапию, особенно при распространенном раке молочной железы и желудка.
  • Прогностическая ценность: В некоторых случаях повышенные уровни sHER2 могут указывать на более высокую опухолевую нагрузку и худший прогноз, а снижение уровней sHER2 может коррелировать с ответом на лечение.
• Ограничения:
  • Чувствительность: Не все HER2-положительные опухоли выделяют достаточное количество sHER2 в кровоток, чтобы вызвать повышение уровня, поэтому одного только анализа sHER2 недостаточно для первоначальной постановки диагноза.
  • Корреляция: Хотя в целом они коррелируют, уровни sHER2 не всегда идеально отражают тканевый статус HER2.
  • Специфичность: Небольшие повышения могут возникать при некоторых доброкачественных состояниях, хотя значительные повышения в высокой степени свидетельствуют о раке.

Сывороточный HER2/neu в первую очередь используется в качестве инструмента мониторинга у пациентов с известным HER2-положительным метастатическим заболеванием, особенно когда повторная биопсия ткани невозможна.

Интерпретация уровней сывороточного HER2/neu

Референсные значения для сывороточного HER2/neu могут различаться в разных лабораториях, но в целом:

• Нормальный диапазон: Обычно менее 15 нг/мл (или эквивалентных ЕД/мл).
• Повышенные уровни: Уровни выше верхней границы нормы, особенно значительно повышенные уровни (> 15 нг/мл или более высокие пороги в зависимости от анализа), предполагают наличие рака с гиперэкспрессией HER2.
• Мониторинг лечения:
  • Снижение уровней sHER2 во время таргетной терапии (например, трастузумабом) может указывать на положительный ответ на лечение.
  • Повышение уровней sHER2 может свидетельствовать о прогрессировании заболевания или рецидиве.
• Прогностическая ценность: Более высокие исходные уровни sHER2 могут быть связаны с большей опухолевой нагрузкой и менее благоприятным прогнозом при метастатическом раке молочной железы.

Важно интерпретировать результаты sHER2 в сочетании с клиническим контекстом, визуализирующими исследованиями и тканевым статусу HER2. Сывороточный HER2/neu не рекомендуется в качестве самостоятельного диагностического теста для определения первичного статуса HER2, но служит ценным дополнением для мониторинга.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Источники

1. National Cancer Institute (NCI). (n.d.). HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). NCI Dictionary of Cancer Terms. Получено с https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/her2
2. American Society of Clinical Oncology (ASCO) & College of American Pathologists (CAP). (2018). Guideline for HER2 Testing in Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 36(20), 2095-2111.
3. Rüschoff, J., Hanna, W., Bilous, M., et al. (2012). HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Modern Pathology, 25(11), 1545-1559.
4. Maurer, M., Cirkel, S., & Harbeck, N. (2019). Clinical utility of serum HER2 as a biomarker in breast cancer. Translational Oncology, 12(10), 1279-1286.
5. Diemer, D., & Esteva, F. J. (2020). HER2 in Breast Cancer: From Pathogenesis to Targeted Treatment. В: J. R. Harris et al. (Eds.), Diseases of the Breast (6th ed.). Wolters Kluwer. (Общий справочник по HER2 при раке молочной железы).
6. Bang, Y. J., Van Cutsem, E., Feyereislova, A., et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 376(9742), 687-697.