Меню

Маркеры, ассоциированные с мутациями BRCA1/BRCA2 (ctDNA)

Автор: Отари Нергадзе | Обновлено: Январь 2026

Краткое руководство для пациентов

  • Что такое гены BRCA? BRCA1 и BRCA2 — это гены «репарации ДНК» вашего организма. Когда в них есть вредная мутация (ошибка), они не могут должным образом восстанавливать повреждения ДНК, что значительно увеличивает риск развития определенных видов рака, таких как рак молочной железы, яичников, предстательной железы и поджелудочной железы.
  • Что такое жидкостная биопсия? Это простой анализ крови, который ищет крошечные фрагменты ДНК, выделяемые опухолями в кровоток (называемые ctDNA). Этот тест может обнаружить мутации BRCA в опухоли без необходимости хирургической биопсии.
  • Почему важно найти мутацию BRCA? Это открывает путь к мощным таргетным препаратам, называемым ингибиторами PARP. Эти препараты высокоэффективны против рака с дефектным геном BRCA.
  • Как используется этот тест? Жидкостная биопсия может помочь определить, подходите ли вы для лечения ингибитором PARP, отслеживать, насколько хорошо работает лечение, и дать раннее предупреждение, если рак становится резистентным или возвращается.

Обзор маркеров, ассоциированных с мутациями BRCA1/BRCA2 (ctDNA)

BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолей, критически важными для репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HR). Терминальные (герминативные) мутации в этих генах обусловливают высокий пожизненный риск рака молочной железы (до 72% для BRCA1, 69% для BRCA2) и рака яичников (до 44% для BRCA1, 17% для BRCA2), а также повышают восприимчивость к раку предстательной и поджелудочной железы. Соматические мутации также встречаются при этих видах рака.

Циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA) — это внеклеточные фрагменты ДНК опухолевого происхождения в кровотоке, позволяющие проводить неинвазивную жидкостную биопсию для выявления мутаций BRCA1/2. Анализ ctDNA дополняет генотипирование тканей, особенно для мониторинга ответа на лечение, выявления минимальной остаточной болезни (МОБ) и выявления механизмов резистентности, таких как реверсивные мутации BRCA.

Опухолевые маркеры служат незаменимыми инструментами в области выявления и диагностики рака, предлагая ценную информацию о прогрессировании заболевания и ответе на лечение.

Показания к тестированию ctDNA в контексте BRCA1/2

Тестирование ctDNA на мутации BRCA1/2 показано для:

  1. Генотипирование: Выявление соматических/герминативных изменений BRCA при метастатическом раке молочной железы, яичников, предстательной железы или поджелудочной железы, когда ткань недоступна.
  2. Показания к ингибиторам PARP: Подтверждение мутаций BRCA для назначения олапариба или других ингибиторов PARP (PARPi) при распространенном раке яичников, молочной железы, предстательной железы.
  3. Выявление МОБ: Мониторинг после лечения при BRCA-ассоциированных раках на ранней стадии для выявления рецидива раньше, чем с помощью визуализации/CA-125.
  4. Мониторинг резистентности: Выявление реверсивных мутаций BRCA во время терапии PARPi или препаратами платины, что служит руководством для смены лечения.
  5. Прогностическая оценка: При трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) или серозном раке яичников высокой степени злокачественности (HGSOC), где положительный результат ctDNA TP53/BRCA предсказывает плохую безрецидивную выживаемость.

Биология BRCA1/2 и ctDNA

Белки BRCA1/2 поддерживают геномную стабильность путем репарации двухцепочечных разрывов. Патогенные мутации (например, сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации) приводят к дефициту гомологичной рекомбинации (HRD), синтетической летальности с PARPi и геномному рубцеванию (например, потере гетерозиготности). ctDNA происходит из апоптотических/некротических опухолевых клеток, составляя 0,1–10% от общей внеклеточной ДНК при распространенном заболевании, и несет опухолеспецифические мутации, включая варианты BRCA1/2.

Герминативные мутации появляются с частотой вариантного аллеля (VAF) ~50% в ctDNA; соматические — при более низких VAF. Реверсивные мутации восстанавливают функцию BRCA, придавая резистентность.

Выявление мутаций BRCA1/2 в ctDNA

Панели секвенирования следующего поколения (NGS) (например, набор AVENIO ctDNA, нацеленный на BRCA1/2, TP53) обнаруживают мутации на глубине >70 000x. Конкордантность с тканью высока (90–94% для изменений BRCA). При раке яичников ctDNA выявляет 24,8% вариантов BRCA1/2 (в основном герминативных). При раке предстательной железы (исследование PROfound) ctDNA выявила изменения BRCA/ATM в 82% случаев, положительных по ткани.

Жидкостная биопсия позволяет проводить серийный забор образцов, в отличие от инвазивной биопсии тканей.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

В чем разница между герминативной и соматической мутацией BRCA?

Герминативная мутация наследуется от родителя и присутствует в каждой клетке вашего тела. Она увеличивает пожизненный риск развития определенных видов рака. Соматическая мутация не наследуется; она приобретается самими раковыми клетками в течение жизни человека. Обнаружение соматической мутации BRCA в опухоли все равно может сделать вас кандидатом на таргетную терапию, такую как ингибиторы PARP, даже если вы не унаследовали мутацию.

Что такое ингибиторы PARP и как они работают?

Ингибиторы PARP — это класс препаратов таргетной терапии. Представьте себе это так: раковые клетки с дефектным геном BRCA имеют серьезную слабость в своей системе репарации ДНК. Ингибиторы PARP работают, отключая *второй*, другой путь репарации ДНК. Когда оба пути заблокированы, раковая клетка больше не может восстанавливать повреждения ДНК и погибает. Эта концепция называется «синтетической летальностью» и высокоэффективна при раке с мутацией BRCA.

Если мой тест ctDNA на мутацию BRCA отрицательный, означает ли это, что у меня ее нет?

Не обязательно. Хотя тесты ctDNA очень хороши, их чувствительность может быть ограничена, если опухоль не выделяет много ДНК в кровоток (часто встречается на ранних стадиях или при небольшом объеме заболевания). Отрицательный результат ctDNA не является окончательным. Руководства часто по-прежнему рекомендуют традиционную биопсию ткани или герминативный тест (слюна или кровь) для уверенности, поскольку они считаются золотым стандартом.

ctDNA для мониторинга и прогноза

При HGSOC ctDNA выявляет МОБ после поддерживающей терапии PARPi, предсказывая выживаемость без прогрессирования (ВБП) со 100% положительной прогностической ценностью. При ТНРМЖ положительный результат ctDNA TP53/BRCA1 до лечения коррелирует с худшей безрецидивной выживаемостью.

Во время терапии PARPi повышение уровня ctDNA сигнализирует о резистентности (например, реверсия BRCA2); снижение уровня указывает на ответ. При метастатическом раке молочной железы ctDNA отслеживает соматические мутации BRCA для определения показаний к PARPi.

Интерпретация результатов ctDNA

Ключевые показатели:

  • VAF: >30–40% предполагает герминативную мутацию; более низкий показатель указывает на соматическую.
  • Фракция ctDNA: >1% улучшает чувствительность обнаружения.
  • Тенденции: Снижение ctDNA после терапии предсказывает лучшую ВБП; увеличение сигнализирует о прогрессировании.
  • Пороги: BRCA1 VAF >32,4%, BRCA2 >28,5% предсказывают герминативное подтверждение.

Сочетайте с оценками HRD для комплексной оценки.

Ограничения и проблемы

Чувствительность ctDNA варьируется в зависимости от бремени заболевания (низкая на ранней стадии); пропускает варианты с низким VAF. Ложноотрицательные результаты возникают в опухолях с низким уровнем выделения ДНК. Необходима стандартизация анализов; пока не является рутинной процедурой для герминативного скрининга. Искажающие факторы: клональный гемопоэз. Руководства NCCN/ESMO рекомендуют ctDNA в качестве дополнения, а не замены тестирования тканей.

ctDNA при других BRCA-ассоциированных состояниях

Помимо рака молочной железы/яичников, ctDNA выявляет мутации BRCA при раке предстательной железы (mCRPC) для PARPi, раке поджелудочной железы для определения показаний к олапарибу. При раке маточных труб/брюшины (связанном с BRCA) ctDNA отслеживает ответ. Перспективы: популяционный скрининг с помощью ctDNA для выявления носителей герминативных мутаций.

Ваш партнер в прецизионной онкологии

Результаты жидкостной биопсии дают ценную информацию, но требуют экспертной интерпретации для руководства вашим лечением рака. Важно обсудить ваши результаты с онкологом, чтобы понять их значение для вашего плана лечения.

Запишитесь на консультацию к нашим специалистам

Литература

  1. Chi KN, et al. (2021). Concordance of BRCA1/2 and ATM mutations in tumor tissue and ctDNA in mCRPC (PROfound). *J Clin Oncol*, 39(6_suppl), 26. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.26
  2. Szulzewsky F, et al. (2017). Detection of BRCA1/2 mutations in ctDNA from ovarian cancer patients. *Oncotarget*, 8(65), 109004–109014. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22628
  3. George A, et al. (2021). Clinical practice guidelines for BRCA1/2 testing. *Eur J Cancer*, 138, 202–212. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.09.025
  4. Heo J, et al. (2024). Serial ctDNA analysis detects MRD in ovarian cancer. *Cancer Res*, 84(3), 468–478. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1429
  5. Annunziata CM, et al. (2024). ctDNA as biomarker for PARPi in EOC. *OncLive*. Retrieved from https://www.onclive.com/view/ctdna-offers-potential-biomarker-for-parp-inhibitor-maintenance-therapy-in-epithelial-ovarian-cancer

Смотрите также