Липопротеин(а) (Лп(а))

Обзор липопротеина(а) [Лп(а)]

Липопротеин(а), часто сокращенно Лп(а) и иногда называемый «липопротеин малое а», представляет собой уникальный тип липопротеиновой частицы, обнаруженной в плазме крови человека, других приматов и некоторых других видов животных. Открытые Коре Бергом в 1963 году, уровни Лп(а) в первую очередь определяются генетикой и признаны независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Частицы Лп(а) состоят из ЛПНП-подобного ядра, содержащего холестерин, триглицериды и аполипопротеин B-100 (АпоВ), прикрепленного к характерному крупному гликопротеину, называемому аполипопротеином(а) [апо(а)].

Структура липопротеина(а)

Липопротеины обычно классифицируются на основе их плотности, определяемой путем ультрацентрифугирования:

1. Хиломикроны
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)
3. Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)
4. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)
5. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)
6. Липопротеин(а) [Лп(а)]

Хотя плотность Лп(а) близка к плотности ЛПВП, а его электрофоретическая подвижность аналогична пре-бета-липопротеинам (таким как ЛПОНП), структурно ядро частицы Лп(а) напоминает ЛПНП. Оно содержит холестерин, триглицериды, фосфолипиды и одну молекулу АпоВ-100.

Определяющей особенностью Лп(а) является наличие аполипопротеина(а) [апо(а)], который ковалентно связан с АпоВ-100 через дисульфидную связь. Апо(а) — это крупный, гидрофильный, сильно гликозилированный белок, который имеет значительную структурную гомологию с плазминогеном, ключевым белком фибринолитической (растворяющей тромбы) системы.

Апо(а) характеризуется множественными повторяющимися структурными доменами, называемыми «кринглами», в частности повторами крингла IV (KIV) и одним доменом крингла V (KV), за которыми следует неактивный домен протеазы. Количество повторов KIV (в частности, KIV типа 2) в белке апо(а) сильно варьируется у разных людей и определяется геном LPA. Эта вариация повторов KIV (от менее 10 до более 40) объясняет значительный полиморфизм размера белка апо(а) (молекулярная масса варьируется от ~280 до 800 кДа) и, следовательно, размер и плотность частиц Лп(а).

Ген LPA, кодирующий апо(а), тесно связан с геном плазминогена (PLG), что позволяет предположить, что он возник в результате событий дупликации и модификации. Апо(а) синтезируется в печени. Когда апо(а) связывается с АпоВ, это может изменить взаимодействие частицы с рецептором ЛПНП. Катаболизм (распад) Лп(а) сложен и менее изучен, чем катаболизм ЛПНП, потенциально включая почечные пути и рецепторы-мусорщики, а не преимущественно путь рецепторов ЛПНП в печени.

Уровни липопротеина(а) и генетика

Концентрации Лп(а) в плазме в значительной степени (более чем на 90%) определяются наследственными вариациями в гене LPA, в частности количеством повторов KIV типа 2. Существует сильная обратная корреляция между размером изоформы апо(а) (количеством повторов KIV) и концентрацией Лп(а) в плазме:

• Меньшие изоформы апо(а) (меньше повторов KIV), как правило, более эффективно секретируются из печени, что приводит к более высоким уровням Лп(а) в плазме.
• Более крупные изоформы апо(а) (больше повторов KIV) секретируются менее эффективно, что приводит к более низким уровням Лп(а) в плазме.

Из-за этой генетической изменчивости уровни Лп(а) могут резко различаться у разных людей, варьируясь более чем в 1000 раз (от <0,1 мг/дл до >200 мг/дл или выраженные в нмоль/л). Существуют также значительные популяционные различия; лица африканского происхождения, как правило, имеют значительно более высокие средние уровни Лп(а) по сравнению с европейскими или азиатскими популяциями.

Уровни Лп(а) устанавливаются в раннем возрасте (к 1-2 годам) и остаются относительно стабильными на протяжении всей взрослой жизни, в значительной степени не подвергаясь влиянию диеты, образа жизни (за исключением экстремальных изменений) или большинства распространенных гиполипидемических препаратов, таких как статины. Небольшое увеличение может наблюдаться у женщин после менопаузы.

Клиническое значение и патология

Повышенная концентрация Лп(а) в плазме признана независимым причинным фактором риска для ряда сердечно-сосудистых заболеваний:

• Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ), включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) / инфаркт миокарда (сердечный приступ)
• Ишемический инсульт
• Заболевание периферических артерий (ЗПА)
• Стеноз аортального клапана
• Возможно, сердечная недостаточность

Риск, связанный с высоким уровнем Лп(а), присутствует даже у людей с нормальным уровнем холестерина ЛПНП. Считается, что механизмы, с помощью которых Лп(а) способствует развитию заболевания, двояки:

1. Проатерогенные эффекты: Подобно ЛПНП, частица Лп(а) может проникать в стенку артерии, задерживаться во внеклеточном матриксе, подвергаться окислению и способствовать образованию атеросклеротических бляшек (атером). Содержащийся в ней холестерин напрямую способствует образованию бляшек. Лп(а) также может способствовать воспалению и пролиферации гладкомышечных клеток внутри стенки сосуда.
2. Протромботические/антифибринолитические эффекты: Из-за структурного сходства между апо(а) и плазминогеном Лп(а) может вмешиваться в работу фибринолитической системы. Он конкурирует с плазминогеном за места связывания на поверхности клеток (таких как эндотелиальные клетки) и фибриновых сгустках, потенциально нарушая активацию плазминогена в плазмин (фермент, растворяющий тромбы). Это вмешательство может привести к снижению лизиса тромба и повышенной склонности к тромбозу.

Несмотря на обширные исследования, нормальная физиологическая функция Лп(а) остается неясной. Гипотезы предполагают его роль в заживлении ран или транспорте холестерина, но люди с очень низким или неопределяемым уровнем кажутся здоровыми.

Показания к тестированию на Лп(а)

Тестирование уровней Лп(а) рекомендуется, согласно различным руководствам, в определенных ситуациях для оценки сердечно-сосудиского риска:

• Лица с личным анамнезом преждевременного АССЗ (например, сердечный приступ или инсульт в возрасте до 55 лет у мужчин, до 65 лет у женщин) без традиционных факторов риска.
• Лица с сильным семейным анамнезом преждевременного АССЗ или высокого уровня Лп(а).
• Пациенты с семейной гиперхолестеринемией (СГ).
• Пациенты с рецидивирующими событиями АССЗ, несмотря на оптимальное управление другими факторами риска (особенно холестерином ЛПНП).
• Для помощи в уточнении оценки риска у лиц, которые считаются имеющими пограничный или промежуточный риск АССЗ на основе стандартных калькуляторов риска.
• Пациенты с кальцифицирующим стенозом аортального клапана.

Референтные значения / Пороги риска:

Уровни Лп(а) часто указываются в мг/дл (масса) или нмоль/л (количество частиц). Коэффициент пересчета зависит от размера изоформы апо(а), что затрудняет прямое сравнение. Однако обычно цитируемые пороги риска таковы:

• Желательный/Низкий риск: < 30 мг/дл (или < 75 нмоль/л)
• Высокий риск: ≥ 30 мг/дл (или ≥ 75 нмоль/л)
• Очень высокий риск: ≥ 50 мг/дл (или ≥ 125 нмоль/л)

Примечание: Эти пороги являются общими рекомендациями; конкретные рекомендации могут отличаться. Крайне важно использовать анализы, стандартизированные по эталонным материалам ВОЗ/IFCC, предпочтительно с выдачей результатов в нмоль/л.

Факторы, влияющие на уровень Лп(а)

Поскольку уровни в первую очередь определяются генетически, большинство факторов образа жизни оказывают минимальное влияние. Однако определенные состояния и факторы могут влиять на измеряемые уровни:

Факторы, которые могут повысить Лп(а):

• Генетика (основной детерминант)
• Хроническая болезнь почек / Терминальная стадия почечной недостаточности (из-за снижения клиренса)
• Нефротический синдром
• Гипотиреоз (возможно небольшое увеличение)
• Ответ острой фазы (Лп(а) может транзиторно повышаться после операции, ИМ, инсульта, воспаления)
• Определенные гормональные изменения (например, постменопауза)
• Избыток гормона роста

Факторы, которые могут снизить Лп(а):

• Терапия эстрогенами (например, заместительная гормональная терапия)
• Ниацин (витамин B3) - умеренный эффект
• Ингибиторы PCSK9 (инъекционные препараты от холестерина) - умеренный эффект
• Аспирин (возможно незначительный эффект)
• Тяжелое заболевание печени (нарушение синтеза)
• Гипертиреоз
• Определенные лекарства (например, тамоксифен, L-карнитин - доказательства менее надежны)

Примечание: Стандартная терапия статинами, как правило, НЕ снижает уровень Лп(а), а иногда может даже немного его повысить.

Лечение при высоком уровне Лп(а)

В настоящее время не существует широко одобренных фармакологических методов лечения, специально разработанных для существенного снижения уровня Лп(а) и доказавших свою эффективность в снижении сердечно-сосудистого риска, опосредованного Лп(а). Лечение фокусируется на агрессивном контроле всех других модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска:

• Оптимизация уровня холестерина ЛПНП (часто до более низких целевых значений с использованием статинов, эзетимиба, ингибиторов PCSK9).
• Контроль артериального давления.
• Контроль диабета.
• Отказ от курения.
• Поддержание здорового образа жизни (диета, физические упражнения, контроль веса).
• Рассмотрение терапии аспирином на основе общего риска АССЗ.

Ниацин и ингибиторы PCSK9 могут в некоторой степени снижать Лп(а), но их влияние на клинические исходы именно за счет снижения Лп(а) все еще исследуется. Несколько новых методов лечения, нацеленных на синтез Лп(а) (например, антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие РНК), находятся на поздних стадиях клинических испытаний и показывают многообещающие результаты в плане значительного снижения Лп(а).

Для отдельных пациентов с очень высоким уровнем Лп(а) и прогрессирующим сердечно-сосудистым заболеванием, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, может быть рассмотрен липопротеиновый аферез.

Методы афереза (специализированное лечение)

Аферез относится к процедурам, при которых кровь забирается у пациента, пропускается через аппарат для избирательного удаления определенного компонента, а оставшаяся кровь возвращается пациенту. При высоком уровне Лп(а) могут использоваться специфические методы афереза.

Каскадная плазмофильтрация

При каскадной фильтрации (или двойном фильтрационном плазмаферезе) кровь сначала разделяется на плазму и клетки. Затем плазма проходит через вторичный фильтр (фракционатор плазмы) с определенным размером пор. Более крупные молекулы, включая ЛПОНП, ЛПНП, Лп(а), фибриноген, иммуноглобулины и иммунные комплексы, задерживаются фильтром, в то время как более мелкие молекулы (такие как альбумин, ЛПВП) проходят сквозь него. Отфильтрованная плазма затем рекомбинируется с клетками крови и возвращается пациенту.

Этот метод может эффективно снижать уровни различных крупных патогенных молекул. Повторные сеансы могут помочь уменьшить бремя атеросклеротических бляшек, способствуя оттоку холестерина из тканей в плазму. Он используется при различных состояниях помимо липидных нарушений, включая некоторые аутоиммунные заболевания.

Липопротеиновый аферез / Иммуносорбция

Это более специфическая форма афереза, нацеленная на липопротеины. Плазма крови пропускается через колонку, содержащую материалы, которые избирательно связывают и удаляют АпоВ-содержащие липопротеины (ЛПНП, ЛПОНП, Лп(а)).

• Методы: Методы включают адсорбцию на декстрансульфат-целлюлозе (DALI), гепарин-индуцированную экстракорпоральную преципитацию ЛПНП (HELP), иммуносорбцию (с использованием антител против АпоВ или Лп(а)) и прямую адсорбцию липопротеинов (DALI).
• Специфичность: Колонки для иммуносорбции, использующие антитела, специфичные к АпоВ или Лп(а), обеспечивают высокую селективность.
• Процедура: Обычно включает отделение плазмы от клеток, пропускание плазмы через адсорбционную колонку(и) (часто используются парами, чередуя циклы адсорбции и регенерации) и возврат обработанной плазмы и клеток пациенту. Процедура удаляет целевые липопротеины без значительной потери других белков плазмы, таких как альбумин или иммуноглобулины, что часто устраняет необходимость в замещающих жидкостях.
• Использование: В первую очередь используется для пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией, резистентной к медикаментозному лечению, и все чаще рассматривается для пациентов с очень высоким уровнем Лп(а) и прогрессирующим АССЗ. Колонки, как правило, специфичны для пациента и используются многократно после регенерации.

Липопротеиновый аферез требует специализированных центров и обычно проводится каждые 1-2 недели.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Процедура анализа крови на Лп(а)

• Тип образца: Сыворотка или плазма крови.
• Подготовка: Голодание, как правило, НЕ требуется для самого теста на Лп(а), так как недавние приемы пищи не оказывают существенного влияния на его уровень. Однако, если он измеряется как часть стандартной липидограммы, может потребоваться голодание (обычно 8-12 часов) для точного измерения триглицеридов и ХС-ЛПНП.
• Сбор: Стандартная венепункция для взятия образца крови из вены на руке.
• Анализ: Измеряется в клинической лаборатории с использованием иммуноанализов. Важно, чтобы анализы были стандартизированы по эталонным материалам и в идеале выдавали результаты в нмоль/л из-за гетерогенности размера.

Литература

1. Nordestgaard, B. G., Chapman, M. J., Ray, K., Borén, J., Andreotti, F., Watts, G. F., ... & European Atherosclerosis Society Consensus Panel. (2010). Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. *European Heart Journal*, 31(23), 2844–2853. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq386
2. Tsimikas, S. (2017). A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. *Journal of the American College of Cardiology*, 69(6), 692–711. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.11.042
3. Wilson, D. P., Jacobson, T. A., Jones, P. H., Koschinsky, M. L., McNeal, C. J., Nordestgaard, B. G., & Orringer, C. E. (2019). Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. *Journal of Clinical Lipidology*, 13(3), 374–392. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2019.04.010
4. Grundy, S. M., Stone, N. J., Bailey, A. L., Beam, C., Birtcher, K. K., Blumenthal, R. S., ... & Yeboah, J. (2019). 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. *Circulation*, 139(25), e1082–e1143. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000625 (Упоминается Лп(а) в оценке риска).
5. Thompson, G. R. (2010). Lipoprotein apheresis. *Current Opinion in Lipidology*, 21(6), 487–491. https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e32833f0793