Lipoproteína(a) (Lp(a))

Descripción general de la lipoproteína(a) [Lp(a)]

La lipoproteína(a), a menudo abreviada como Lp(a) y a veces llamada "lipoproteína a minúscula", es un tipo único de partícula de lipoproteína que se encuentra en el plasma sanguíneo de humanos, otros primates y algunas otras especies animales. Descubierta por Kåre Berg en 1963, los niveles de Lp(a) están determinados principalmente por la genética y se reconocen como un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares.

Las partículas de Lp(a) consisten en un núcleo similar al LDL que contiene colesterol, triglicéridos y apolipoproteína B-100 (ApoB), unido a una glicoproteína grande y distintiva llamada apolipoproteína(a) [apo(a)].

Estructura de la lipoproteína(a)

Las lipoproteínas generalmente se clasifican según su densidad, determinada por ultracentrifugación:

1. Quilomicrones
2. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
3. Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
4. Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
5. Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
6. Lipoproteína(a) [Lp(a)]

Si bien la densidad de la Lp(a) es cercana a la de las HDL y su movilidad electroforética es similar a la de las lipoproteínas pre-beta (como las VLDL), estructuralmente, la partícula central de Lp(a) se parece a las LDL. Contiene colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y una molécula de ApoB-100.

La característica definitoria de la Lp(a) es la presencia de apolipoproteína(a) [apo(a)], que está unida covalentemente a la ApoB-100 a través de un enlace disulfuro. La apo(a) es una proteína grande, hidrofílica y altamente glicosilada que comparte una homología estructural significativa con el plasminógeno, una proteína clave en el sistema fibrinolítico (que disuelve los coágulos).

La apo(a) se caracteriza por múltiples dominios estructurales repetidos llamados "kringles", específicamente repeticiones de kringle IV (KIV) y un dominio de kringle V (KV), seguidos de un dominio de proteasa inactivo. El número de repeticiones de KIV (específicamente KIV tipo 2) dentro de la proteína apo(a) es muy variable entre los individuos, determinado por el gen LPA. Esta variación en las repeticiones de KIV (que van desde menos de 10 hasta más de 40) explica el polimorfismo de tamaño significativo de la proteína apo(a) (peso molecular que varía de ~280 a 800 kDa) y, en consecuencia, el tamaño y la densidad de las partículas de Lp(a).

El gen LPA, que codifica la apo(a), está estrechamente relacionado con el gen del plasminógeno (PLG), lo que sugiere que surgió a través de eventos de duplicación y modificación. La apo(a) se sintetiza en el hígado. Cuando la apo(a) se une a la ApoB, puede alterar la interacción de la partícula con el receptor de LDL. El catabolismo (descomposición) de la Lp(a) es complejo y se comprende menos que el catabolismo de las LDL, y posiblemente involucre vías renales y receptores depuradores en lugar de principalmente la vía del receptor de LDL del hígado.

Niveles de lipoproteína(a) y genética

Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) están determinadas en gran medida (más del 90%) por variaciones heredadas en el gen LPA, específicamente el número de repeticiones de KIV tipo 2. Existe una fuerte correlación inversa entre el tamaño de la isoforma de apo(a) (número de repeticiones de KIV) y la concentración plasmática de Lp(a):

• Las isoformas de apo(a) más pequeñas (menos repeticiones de KIV) generalmente se secretan de manera más eficiente desde el hígado, lo que lleva a niveles plasmáticos más altos de Lp(a).
• Las isoformas de apo(a) más grandes (más repeticiones de KIV) se secretan de manera menos eficiente, lo que resulta en niveles plasmáticos más bajos de Lp(a).

Debido a esta variabilidad genética, los niveles de Lp(a) pueden variar drásticamente entre individuos, con un rango de más de 1000 veces (de <0,1 mg/dL a >200 mg/dL o expresado en nmol/L). También existen diferencias poblacionales significativas; los individuos de ascendencia africana tienden a tener niveles promedio de Lp(a) considerablemente más altos en comparación con las poblaciones europeas o asiáticas.

Los niveles de Lp(a) se establecen temprano en la vida (entre 1 y 2 años de edad) y permanecen relativamente estables durante la edad adulta, en gran medida sin verse afectados por la dieta, el estilo de vida (excepto cambios extremos) o los medicamentos para reducir los lípidos más comunes, como las estatinas. Se puede observar un ligero aumento en las mujeres después de la menopausia.

Importancia clínica y patología

La concentración plasmática elevada de Lp(a) se reconoce como un factor de riesgo causal independiente para varias afecciones cardiovasculares:

• Enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), incluida la enfermedad coronaria (CHD) / infarto de miocardio (ataque cardíaco)
• Accidente cerebrovascular isquémico
• Enfermedad arterial periférica (EAP)
• Estenosis de la válvula aórtica
• Posiblemente insuficiencia cardíaca

El riesgo asociado con una Lp(a) alta está presente incluso en personas con niveles de colesterol LDL por lo demás normales. Se cree que los mecanismos por los cuales la Lp(a) promueve la enfermedad son dobles:

1. Efectos proaterogénicos: Al igual que las LDL, la partícula de Lp(a) puede penetrar la pared arterial, quedar atrapada en la matriz extracelular, sufrir oxidación y contribuir a la formación de placas ateroscleróticas (ateroma). Su contenido de colesterol contribuye directamente a la acumulación de placa. La Lp(a) también puede promover la inflamación y la proliferación de células de músculo liso dentro de la pared del vaso.
2. Efectos protrombóticos/antifibrinolíticos: Debido a la similitud estructural entre la apo(a) y el plasminógeno, la Lp(a) puede interferir con el sistema fibrinolítico. Compite con el plasminógeno por los sitios de unión en las superficies celulares (como las células endoteliales) y los coágulos de fibrina, lo que puede afectar la activación del plasminógeno a plasmina (la enzima que disuelve los coágulos). Esta interferencia puede conducir a una reducción de la lisis del coágulo y a una mayor tendencia a la trombosis.

A pesar de una extensa investigación, la función fisiológica normal de la Lp(a) sigue sin estar clara. Las hipótesis sugieren funciones en la cicatrización de heridas o el transporte de colesterol, pero las personas con niveles muy bajos o indetectables parecen estar sanas.

Indicaciones para la prueba de Lp(a)

Se recomienda realizar pruebas de los niveles de Lp(a), según diversas pautas, en situaciones específicas para evaluar el riesgo cardiovascular:

• Personas con antecedentes personales de ASCVD prematura (por ejemplo, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular antes de los 55 años en hombres, 65 en mujeres) sin factores de riesgo tradicionales.
• Personas con fuertes antecedentes familiares de ASCVD prematura o Lp(a) alta.
• Pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF).
• Pacientes con eventos recurrentes de ASCVD a pesar del manejo óptimo de otros factores de riesgo (especialmente el colesterol LDL).
• Para ayudar a refinar la evaluación del riesgo en personas consideradas con riesgo límite o intermedio de ASCVD según las calculadoras de riesgo estándar.
• Pacientes con estenosis de la válvula aórtica calcificada.

Valores de referencia / Umbrales de riesgo:

Los niveles de Lp(a) a menudo se informan en mg/dL (masa) o nmol/L (número de partículas). El factor de conversión depende del tamaño de la isoforma de apo(a), lo que dificulta la comparación directa. Sin embargo, los umbrales de riesgo comúnmente citados son:

• Deseable/Bajo riesgo: < 30 mg/dL (o < 75 nmol/L)
• Alto riesgo: ≥ 30 mg/dL (o ≥ 75 nmol/L)
• Riesgo muy alto: ≥ 50 mg/dL (o ≥ 125 nmol/L)

Nota: Estos umbrales son pautas generales; las recomendaciones específicas pueden variar. Es crucial utilizar ensayos estandarizados con los materiales de referencia de la OMS/IFCC, preferiblemente informando en nmol/L.

Factores que influyen en los niveles de Lp(a)

Dado que los niveles están determinados principalmente genéticamente, la mayoría de los factores del estilo de vida tienen un impacto mínimo. Sin embargo, ciertas condiciones y factores pueden influir en los niveles medidos:

Factores que pueden aumentar la Lp(a):

• Genética (determinante principal)
• Enfermedad renal crónica / Enfermedad renal en etapa terminal (debido a la reducción del aclaramiento)
• Síndrome nefrótico
• Hipotiroidismo (posiblemente un aumento leve)
• Respuesta de fase aguda (la Lp(a) puede aumentar transitoriamente después de una cirugía, IM, accidente cerebrovascular, inflamación)
• Ciertos cambios hormonales (por ejemplo, posmenopausia)
• Exceso de hormona del crecimiento

Factores que pueden disminuir la Lp(a):

• Terapia con estrógenos (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal)
• Niacina (Vitamina B3) - efecto moderado
• Inhibidores de PCSK9 (medicamentos inyectables para el colesterol) - efecto moderado
• Aspirina (posiblemente un efecto menor)
• Enfermedad hepática grave (síntesis alterada)
• Hipertiroidismo
• Ciertos medicamentos (por ejemplo, tamoxifeno, L-carnitina - evidencia menos sólida)

Nota: La terapia estándar con estatinas generalmente NO reduce los niveles de Lp(a) y, a veces, puede aumentarlos ligeramente.

Manejo de la Lp(a) alta

Actualmente, no existen terapias farmacológicas ampliamente aprobadas diseñadas específicamente para reducir sustancialmente los niveles de Lp(a) y que hayan demostrado reducir el riesgo cardiovascular mediado por la Lp(a). El manejo se centra en controlar agresivamente todos los demás factores de riesgo cardiovascular modificables:

• Optimizar los niveles de colesterol LDL (a menudo a objetivos más bajos usando estatinas, ezetimiba, inhibidores de PCSK9).
• Manejo de la presión arterial.
• Control de la diabetes.
• Dejar de fumar.
• Mantener un estilo de vida saludable (dieta, ejercicio, control de peso).
• Considerar la terapia con aspirina según el riesgo general de ASCVD.

La niacina y los inhibidores de PCSK9 pueden reducir la Lp(a) hasta cierto punto, pero su impacto en los resultados clínicos específicamente debido a la reducción de la Lp(a) aún se está investigando. Varias terapias novedosas dirigidas a la síntesis de Lp(a) (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido, ARNip) se encuentran en ensayos clínicos de última etapa y son prometedoras para una reducción significativa de la Lp(a).

Para pacientes seleccionados con niveles muy altos de Lp(a) y enfermedad cardiovascular progresiva a pesar del tratamiento médico máximo, se puede considerar la aféresis de lipoproteínas.

Técnicas de aféresis (Tratamiento especializado)

La aféresis se refiere a procedimientos en los que se extrae sangre del paciente, se pasa a través de una máquina para eliminar selectivamente un componente específico y la sangre restante se devuelve al paciente. Para la Lp(a) alta, se pueden utilizar técnicas de aféresis específicas.

Filtración de plasma en cascada

En la filtración en cascada (o plasmaféresis de doble filtración), la sangre se separa primero en plasma y células. Luego, el plasma pasa a través de un filtro secundario (fraccionador de plasma) con tamaños de poro específicos. Las moléculas más grandes, incluidas las VLDL, LDL, Lp(a), fibrinógeno, inmunoglobulinas y complejos inmunes, son retenidas por el filtro, mientras que las moléculas más pequeñas (como la albúmina, HDL) pasan a través. Luego, el plasma filtrado se recombina con las células sanguíneas y se devuelve al paciente.

Esta técnica puede reducir eficazmente los niveles de varias moléculas patógenas grandes. Las sesiones repetidas pueden ayudar a reducir la carga de placa aterosclerótica al promover la salida de colesterol de los tejidos hacia el plasma. Se utiliza para diversas afecciones más allá de los trastornos de los lípidos, incluidas algunas enfermedades autoinmunes.

Aféresis de lipoproteínas / Inmunoadsorción

Esta es una forma más específica de aféresis dirigida a las lipoproteínas. El plasma sanguíneo se pasa sobre una columna que contiene materiales que se unen selectivamente y eliminan las lipoproteínas que contienen ApoB (LDL, VLDL, Lp(a)).

• Métodos: Las técnicas incluyen la adsorción de celulosa con sulfato de dextrano (DALI), la precipitación extracorpórea de LDL inducida por heparina (HELP), la inmunoadsorción (usando anticuerpos contra ApoB o Lp(a)) y la adsorción directa de lipoproteínas (DALI).
• Especificidad: Las columnas de inmunoadsorción que utilizan anticuerpos específicos para ApoB o Lp(a) ofrecen una alta selectividad.
• Procedimiento: Por lo general, implica separar el plasma de las células, pasar el plasma sobre la(s) columna(s) de adsorción (a menudo se usan en pares, alternando entre ciclos de adsorción y regeneración) y devolver el plasma y las células tratados al paciente. El procedimiento elimina las lipoproteínas objetivo sin una pérdida significativa de otras proteínas plasmáticas como la albúmina o las inmunoglobulinas, lo que a menudo elimina la necesidad de líquidos de reemplazo.
• Uso: Se utiliza principalmente para pacientes con hipercolesterolemia familiar grave resistente a la medicación, y se considera cada vez más para pacientes con Lp(a) muy alta y ASCVD progresiva. Las columnas suelen ser específicas del paciente y se reutilizan varias veces después de la regeneración.

La aféresis de lipoproteínas requiere centros especializados y generalmente se realiza cada 1-2 semanas.

Preguntas frecuentes (FAQ)

El procedimiento del análisis de sangre de Lp(a)

• Tipo de muestra: Suero o plasma sanguíneo.
• Preparación: Generalmente NO se requiere ayuno para la prueba de Lp(a) en sí, ya que los niveles no se ven afectados significativamente por las comidas recientes. Sin embargo, si se mide como parte de un panel de lípidos estándar, se puede solicitar ayuno (generalmente de 8 a 12 horas) para una medición precisa de triglicéridos y LDL-C.
• Recolección: Venopunción estándar para extraer una muestra de sangre de una vena del brazo.
• Análisis: Medido en un laboratorio clínico mediante inmunoensayos. Es importante que los ensayos estén estandarizados con materiales de referencia e idealmente informen los resultados en nmol/L debido a la heterogeneidad del tamaño.

Referencias

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