Lipoproteína(a) (Lp(a))

Visão Geral da Lipoproteína(a) [Lp(a)]

A Lipoproteína(a), frequentemente abreviada como Lp(a) e às vezes chamada de "lipoproteína a minúscula", é um tipo único de partícula de lipoproteína encontrada no plasma sanguíneo de humanos, outros primatas e algumas outras espécies animais. Descobertos por Kåre Berg em 1963, os níveis de Lp(a) são determinados principalmente pela genética e são reconhecidos como um fator de risco independente para doenças cardiovasculares.

As partículas de Lp(a) consistem em um núcleo semelhante ao LDL contendo colesterol, triglicerídeos e apolipoproteína B-100 (ApoB), ligado a uma grande glicoproteína distinta chamada apolipoproteína(a) [apo(a)].

Estrutura da Lipoproteína(a)

As lipoproteínas são geralmente classificadas com base em sua densidade, determinada por ultracentrifugação:

1. Quilomícrons
2. Lipoproteínas de Muito Baixa Densidade (VLDL)
3. Lipoproteínas de Densidade Intermediária (IDL)
4. Lipoproteínas de Baixa Densidade (LDL)
5. Lipoproteínas de Alta Densidade (HDL)
6. Lipoproteína(a) [Lp(a)]

Embora a densidade da Lp(a) seja próxima à do HDL e sua mobilidade eletroforética seja semelhante às lipoproteínas pré-beta (como VLDL), estruturalmente, a partícula central de Lp(a) se assemelha ao LDL. Ela contém colesterol, triglicerídeos, fosfolipídios e uma molécula de ApoB-100.

A característica definidora da Lp(a) é a presença da apolipoproteína(a) [apo(a)], que está ligada covalentemente à ApoB-100 por meio de uma ligação dissulfeto. A apo(a) é uma proteína grande, hidrofílica e altamente glicosilada que compartilha uma homologia estrutural significativa com o plasminogênio, uma proteína chave no sistema fibrinolítico (que dissolve coágulos).

A apo(a) é caracterizada por múltiplos domínios estruturais repetidos chamados "kringles", especificamente repetições de kringle IV (KIV) e um domínio kringle V (KV), seguidos por um domínio de protease inativo. O número de repetições KIV (especificamente KIV tipo 2) dentro da proteína apo(a) é altamente variável entre os indivíduos, determinado pelo gene LPA. Essa variação nas repetições KIV (variando de menos de 10 a mais de 40) é responsável pelo polimorfismo de tamanho significativo da proteína apo(a) (peso molecular variando de ~280 a 800 kDa) e, consequentemente, pelo tamanho e densidade das partículas de Lp(a).

O gene LPA, que codifica a apo(a), está intimamente ligado ao gene do plasminogênio (PLG), sugerindo que surgiu através de eventos de duplicação e modificação. A apo(a) é sintetizada no fígado. Quando a apo(a) se liga à ApoB, pode alterar a interação da partícula com o receptor de LDL. O catabolismo (degradação) da Lp(a) é complexo e menos compreendido do que o catabolismo do LDL, envolvendo potencialmente vias renais e receptores sequestradores (scavenger) em vez de principalmente a via do receptor de LDL do fígado.

Níveis de Lipoproteína(a) e Genética

As concentrações plasmáticas de Lp(a) são amplamente (mais de 90%) determinadas por variações herdadas no gene LPA, especificamente o número de repetições KIV tipo 2. Existe uma forte correlação inversa entre o tamanho da isoforma apo(a) (número de repetições KIV) e a concentração plasmática de Lp(a):

• Isoformas apo(a) menores (menos repetições KIV) são geralmente secretadas de forma mais eficiente pelo fígado, levando a níveis plasmáticos mais altos de Lp(a).
• Isoformas apo(a) maiores (mais repetições KIV) são secretadas de forma menos eficiente, resultando em níveis plasmáticos mais baixos de Lp(a).

Devido a essa variabilidade genética, os níveis de Lp(a) podem variar drasticamente entre os indivíduos, variando mais de 1.000 vezes (de <0,1 mg/dL a >200 mg/dL ou expresso em nmol/L). Existem também diferenças populacionais significativas; indivíduos de ascendência africana tendem a ter níveis médios de Lp(a) consideravelmente mais altos em comparação com populações europeias ou asiáticas.

Os níveis de Lp(a) são estabelecidos no início da vida (por volta de 1-2 anos de idade) e permanecem relativamente estáveis durante a idade adulta, em grande parte não afetados pela dieta, estilo de vida (exceto mudanças extremas) ou pela maioria dos medicamentos redutores de lipídios comuns, como as estatinas. Um ligeiro aumento pode ser observado em mulheres após a menopausa.

Significado Clínico e Patologia

A concentração plasmática elevada de Lp(a) é reconhecida como um fator de risco causal independente para várias condições cardiovasculares:

• Doença Cardiovascular Aterosclerótica (ASCVD), incluindo Doença Cardíaca Coronária (DCC) / Infarto do Miocárdio (Ataque Cardíaco)
• Acidente Vascular Cerebral Isquêmico (AVC)
• Doença Arterial Periférica (DAP)
• Estenose da Válvula Aórtica
• Possivelmente Insuficiência Cardíaca

O risco associado à Lp(a) alta está presente mesmo em indivíduos com níveis de colesterol LDL normais. Acredita-se que os mecanismos pelos quais a Lp(a) promove a doença sejam duplos:

1. Efeitos pró-aterogênicos: Semelhante ao LDL, a partícula de Lp(a) pode penetrar na parede da artéria, ficar presa na matriz extracelular, sofrer oxidação e contribuir para a formação de placas ateroscleróticas (ateroma). Seu conteúdo de colesterol contribui diretamente para o acúmulo de placas. A Lp(a) também pode promover inflamação e proliferação de células musculares lisas dentro da parede do vaso.
2. Efeitos pró-trombóticos/anti-fibrinolíticos: Devido à semelhança estrutural entre a apo(a) e o plasminogênio, a Lp(a) pode interferir no sistema fibrinolítico. Ela compete com o plasminogênio por locais de ligação nas superfícies celulares (como células endoteliais) e coágulos de fibrina, prejudicando potencialmente a ativação do plasminogênio em plasmina (a enzima que dissolve os coágulos). Essa interferência pode levar à redução da lise do coágulo e a uma tendência aumentada à trombose.

Apesar de extensas pesquisas, a função fisiológica normal da Lp(a) permanece obscura. Hipóteses sugerem papéis na cicatrização de feridas ou no transporte de colesterol, mas indivíduos com níveis muito baixos ou indetectáveis parecem saudáveis.

Indicações para o Exame de Lp(a)

O teste dos níveis de Lp(a) é recomendado, de acordo com várias diretrizes, em situações específicas para avaliar o risco cardiovascular:

• Indivíduos com histórico pessoal de ASCVD prematura (por exemplo, ataque cardíaco ou derrame antes dos 55 anos em homens, 65 em mulheres) sem fatores de risco tradicionais.
• Indivíduos com forte histórico familiar de ASCVD prematura ou Lp(a) alta.
• Pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF).
• Pacientes com eventos recorrentes de ASCVD, apesar do manejo ideal de outros fatores de risco (especialmente colesterol LDL).
• Para ajudar a refinar a avaliação de risco em indivíduos considerados com risco limítrofe ou intermediário para ASCVD com base em calculadoras de risco padrão.
• Pacientes com estenose da válvula aórtica calcificada.

Valores de Referência / Limiares de Risco:

Os níveis de Lp(a) são frequentemente relatados em mg/dL (massa) ou nmol/L (número de partículas). O fator de conversão depende do tamanho da isoforma apo(a), dificultando a comparação direta. No entanto, os limiares de risco comumente citados são:

• Desejável/Baixo Risco: < 30 mg/dL (ou < 75 nmol/L)
• Alto Risco: ≥ 30 mg/dL (ou ≥ 75 nmol/L)
• Risco Muito Alto: ≥ 50 mg/dL (ou ≥ 125 nmol/L)

Nota: Esses limiares são diretrizes gerais; as recomendações específicas podem variar. É crucial usar ensaios padronizados em relação aos materiais de referência da OMS/IFCC, de preferência relatando em nmol/L.

Fatores que Influenciam os Níveis de Lp(a)

Como os níveis são determinados principalmente geneticamente, a maioria dos fatores de estilo de vida tem impacto mínimo. No entanto, certas condições e fatores podem influenciar os níveis medidos:

Fatores que podem Aumentar a Lp(a):

• Genética (determinante principal)
• Doença Renal Crônica / Doença Renal em Estágio Final (devido à redução da depuração)
• Síndrome Nefrótica
• Hipotireoidismo (possivelmente aumento leve)
• Resposta de Fase Aguda (a Lp(a) pode aumentar transitoriamente após cirurgia, IAM, AVC, inflamação)
• Certas alterações hormonais (por exemplo, pós-menopausa)
• Excesso de hormônio do crescimento

Fatores que podem Diminuir a Lp(a):

• Terapia com estrogênio (por exemplo, terapia de reposição hormonal)
• Niacina (Vitamina B3) - efeito moderado
• Inibidores de PCSK9 (medicamentos injetáveis para colesterol) - efeito moderado
• Aspirina (possivelmente efeito menor)
• Doença hepática grave (síntese prejudicada)
• Hipertireoidismo
• Certos medicamentos (por exemplo, tamoxifeno, L-carnitina - evidências menos robustas)

Nota: A terapia padrão com estatinas geralmente NÃO reduz os níveis de Lp(a) e às vezes pode aumentá-los ligeiramente.

Manejo da Lp(a) Alta

Atualmente, não existem terapias farmacológicas amplamente aprovadas projetadas especificamente para reduzir substancialmente os níveis de Lp(a) e comprovadas para reduzir o risco cardiovascular mediado pela Lp(a). O manejo se concentra no controle agressivo de todos os outros fatores de risco cardiovascular modificáveis:

• Otimizar os níveis de colesterol LDL (frequentemente para alvos mais baixos usando estatinas, ezetimiba, inibidores de PCSK9).
• Manejo da pressão arterial.
• Controle do diabetes.
• Cessação do tabagismo.
• Manter um estilo de vida saudável (dieta, exercícios, controle de peso).
• Considerar a terapia com aspirina com base no risco geral de ASCVD.

A niacina e os inibidores de PCSK9 podem reduzir a Lp(a) até certo ponto, mas seu impacto nos resultados clínicos especificamente devido à redução da Lp(a) ainda está sob investigação. Várias novas terapias direcionadas à síntese de Lp(a) (por exemplo, oligonucleotídeos antisense, siRNA) estão em ensaios clínicos de estágio avançado e mostram-se promissoras para uma redução significativa da Lp(a).

Para pacientes selecionados com níveis muito altos de Lp(a) e doença cardiovascular progressiva, apesar da terapia médica máxima, a aférese de lipoproteínas pode ser considerada.

Técnicas de Aférese (Tratamento Especializado)

A aférese refere-se a procedimentos em que o sangue é removido do paciente, passado por uma máquina para remover seletivamente um componente específico e o sangue restante é devolvido ao paciente. Para Lp(a) alta, técnicas específicas de aféreses podem ser usadas.

Filtração de Plasma em Cascata

Na filtração em cascada (ou plasmaférese de dupla filtração), o sangue é primeiro separado em plasma e células. O plasma então passa por um filtro secundário (fracionador de plasma) com tamanhos de poros específicos. Moléculas maiores, incluindo VLDL, LDL, Lp(a), fibrinogênio, imunoglobulinas e complexos imunes, são retidas pelo filtro, enquanto moléculas menores (como albumina, HDL) passam. O plasma filtrado é então recombinado com as células sanguíneas e devolvido ao paciente.

Essa técnica pode reduzir efetivamente os níveis de várias moléculas patogênicas grandes. Sessões repetidas podem ajudar a reduzir a carga de placa aterosclerótica, promovendo o efluxo de colesterol dos tecidos para o plasma. É usado para várias condições além de distúrbios lipídicos, incluindo algumas doenças autoimunes.

Aférese de Lipoproteínas / Imunoadsorção

Esta é uma forma mais específica de aférese direcionada às lipoproteínas. O plasma sanguíneo é passado sobre uma coluna contendo materiais que se ligam seletivamente e removem as lipoproteínas contendo ApoB (LDL, VLDL, Lp(a)).

• Métodos: As técnicas incluem adsorção de celulose com sulfato de dextrano (DALI), precipitação extracorpórea de LDL induzida por heparina (HELP), imunoadsorção (usando anticorpos contra ApoB ou Lp(a)) e adsorção direta de lipoproteínas (DALI).
• Especificidade: Colunas de imunoadsorção usando anticorpos específicos para ApoB ou Lp(a) oferecem alta seletividade.
• Procedimento: Normalmente envolve separar o plasma das células, passar o plasma sobre a(s) coluna(s) de adsorção (frequentemente usadas em pares, alternando entre ciclos de adsorção e regeneração) e devolver o plasma e as células tratados ao paciente. O procedimento remove as lipoproteínas alvo sem perda significativa de outras proteínas plasmáticas, como albumina ou imunoglobulinas, muitas vezes eliminando a necessidade de fluidos de reposição.
• Uso: Usado principalmente para pacientes com hipercolesterolemia familiar grave resistente à medicação e cada vez mais considerado para pacientes com Lp(a) muito alta e ASCVD progressiva. As colunas são tipicamente específicas do paciente e reutilizadas várias vezes após a regeneração.

A aférese de lipoproteínas requer centros especializados e é tipicamente realizada a cada 1-2 semanas.

Perguntas Frequentes (FAQ)

O Procedimento do Exame de Sangue de Lp(a)

• Tipo de Amostra: Soro ou plasma sanguíneo.
• Preparação: O jejum geralmente NÃO é necessário para o teste de Lp(a) em si, pois os níveis não são significativamente afetados por refeições recentes. No entanto, se medido como parte de um perfil lipídico padrão, o jejum (geralmente de 8 a 12 horas) pode ser solicitado para a medição precisa de triglicerídeos e LDL-C.
• Coleta: Punção venosa padrão para coletar uma amostra de sangue de uma veia do braço.
• Análise: Medido em um laboratório clínico usando imunoensaios. É importante que os ensaios sejam padronizados em relação aos materiais de referência e, idealmente, relatem os resultados em nmol/L devido à heterogeneidade de tamanho.

Referências

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