Lipoprotein(a) (Lp(a))

Übersicht zu Lipoprotein(a) [Lp(a)]

Lipoprotein(a), oft als Lp(a) abgekürzt und manchmal "Lipoprotein klein a" genannt, ist eine einzigartige Art von Lipoproteinpartikel, das im Blutplasma von Menschen, anderen Primaten und einigen anderen Tierarten vorkommt. Entdeckt von Kåre Berg im Jahr 1963, werden Lp(a)-Spiegel primär durch die Genetik bestimmt und als unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen anerkannt.

Lp(a)-Partikel bestehen aus einem LDL-ähnlichen Kern, der Cholesterin, Triglyceride und Apolipoprotein B-100 (ApoB) enthält, gebunden an ein charakteristisches, großes Glykoprotein namens Apolipoprotein(a) [apo(a)].

Struktur von Lipoprotein(a)

Lipoproteine werden im Allgemeinen anhand ihrer Dichte klassifiziert, die durch Ultrazentrifugation bestimmt wird:

1. Chylomikronen
2. Very Low-Density Lipoproteins (VLDL)
3. Intermediate-Density Lipoproteins (IDL)
4. Low-Density Lipoproteins (LDL)
5. High-Density Lipoproteins (HDL)
6. Lipoprotein(a) [Lp(a)]

Während die Dichte von Lp(a) nahe der von HDL liegt und seine elektrophoretische Mobilität der von Prä-beta-Lipoproteinen (wie VLDL) ähnelt, ähnelt das Kern-Lp(a)-Partikel strukturell dem LDL. Es enthält Cholesterin, Triglyceride, Phospholipide und ein Molekül ApoB-100.

Das definierende Merkmal von Lp(a) ist das Vorhandensein von Apolipoprotein(a) [apo(a)], das über eine Disulfidbindung kovalent an ApoB-100 gebunden ist. Apo(a) ist ein großes, hydrophiles, stark glykosyliertes Protein, das eine signifikante strukturelle Homologie mit Plasminogen, einem Schlüsselprotein im fibrinolytischen (gerinnselauflösenden) System, aufweist.

Apo(a) ist durch mehrere sich wiederholende strukturelle Domänen gekennzeichnet, die als "Kringel" bezeichnet werden, insbesondere Kringel IV (KIV)-Wiederholungen und eine Kringel V (KV)-Domäne, gefolgt von einer inaktiven Proteasedomäne. Die Anzahl der KIV-Wiederholungen (insbesondere KIV Typ 2) innerhalb des apo(a)-Proteins ist zwischen Individuen sehr variabel und wird durch das LPA-Gen bestimmt. Diese Variation der KIV-Wiederholungen (von weniger als 10 bis über 40) ist für den signifikanten Größenpolymorphismus des apo(a)-Proteins (Molekulargewicht von ~280 bis 800 kDa) und folglich für die Größe und Dichte der Lp(a)-Partikel verantwortlich.

Das LPA-Gen, das apo(a) kodiert, ist eng mit dem Plasminogen-Gen (PLG) verbunden, was darauf hindeutet, dass es durch Duplikations- und Modifikationsereignisse entstanden ist. Apo(a) wird in der Leber synthetisiert. Wenn apo(a) an ApoB bindet, kann es die Interaktion des Partikels mit dem LDL-Rezeptor verändern. Der Katabolismus (Abbau) von Lp(a) ist komplex und weniger verstanden als der LDL-Katabolismus und beinhaltet möglicherweise eher Nierenwege und Scavenger-Rezeptoren als primär den LDL-Rezeptorweg der Leber.

Lipoprotein(a)-Spiegel und Genetik

Die Plasma-Lp(a)-Konzentrationen werden weitgehend (zu über 90 %) durch vererbte Variationen im LPA-Gen bestimmt, insbesondere durch die Anzahl der KIV-Typ-2-Wiederholungen. Es besteht eine starke inverse Korrelation zwischen der Größe der apo(a)-Isoform (Anzahl der KIV-Wiederholungen) und der Plasma-Lp(a)-Konzentration:

• Kleinere apo(a)-Isoformen (weniger KIV-Wiederholungen) werden im Allgemeinen effizienter aus der Leber sezerniert, was zu höheren Plasma-Lp(a)-Spiegeln führt.
• Größere apo(a)-Isoformen (mehr KIV-Wiederholungen) werden weniger effizient sezerniert, was zu niedrigeren Plasma-Lp(a)-Spiegeln führt.

Aufgrund dieser genetischen Variabilität können die Lp(a)-Spiegel zwischen Individuen dramatisch variieren und um das über 1.000-fache schwanken (von <0,1 mg/dl bis >200 mg/dl oder ausgedrückt in nmol/l). Es gibt auch signifikante Populationsunterschiede; Personen afrikanischer Abstammung neigen zu deutlich höheren durchschnittlichen Lp(a)-Spiegeln im Vergleich zu europäischen oder asiatischen Populationen.

Die Lp(a)-Spiegel werden früh im Leben (im Alter von 1-2 Jahren) festgelegt und bleiben im gesamten Erwachsenenalter relativ stabil, weitgehend unbeeinflusst von Ernährung, Lebensstil (außer extremen Veränderungen) oder den meisten gängigen lipidsenkenden Medikamenten wie Statinen. Ein leichter Anstieg kann bei Frauen nach der Menopause beobachtet werden.

Klinische Bedeutung und Pathologie

Eine erhöhte Plasma-Lp(a)-Konzentration wird als unabhängiger, kausaler Risikofaktor für mehrere kardiovaskuläre Erkrankungen anerkannt:

• Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), einschließlich koronarer Herzkrankheit (KHK) / Myokardinfarkt (Herzinfarkt)
• Ischämischer Schlaganfall
• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
• Aortenklappenstenose
• Möglicherweise Herzinsuffizienz

Das mit hohem Lp(a) verbundene Risiko besteht auch bei Personen mit ansonsten normalen LDL-Cholesterinspiegeln. Es wird angenommen, dass die Mechanismen, durch die Lp(a) Krankheiten fördert, zweifach sind:

1. Pro-atherogene Effekte: Ähnlich wie LDL kann das Lp(a)-Partikel in die Arterienwand eindringen, in der extrazellulären Matrix eingeschlossen werden, eine Oxidation durchlaufen und zur Bildung von atherosklerotischen Plaques (Atherom) beitragen. Sein Cholesteringehalt trägt direkt zum Plaqueaufbau bei. Lp(a) kann auch Entzündungen und die Proliferation glatter Muskelzellen innerhalb der Gefäßwand fördern.
2. Pro-thrombotische/Anti-fibrinolytische Effekte: Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zwischen apo(a) und Plasminogen kann Lp(a) das fibrinolytische System stören. Es konkurriert mit Plasminogen um Bindungsstellen auf Zelloberflächen (wie Endothelzellen) und Fibringerinnseln, was möglicherweise die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin (dem Enzym, das Gerinnsel auflöst) beeinträchtigt. Diese Störung kann zu einer verringerten Gerinnselauflösung und einer erhöhten Neigung zur Thrombose führen.

Trotz umfangreicher Forschung bleibt die normale physiologische Funktion von Lp(a) unklar. Hypothesen deuten auf Rollen bei der Wundheilung oder dem Cholesterintransport hin, aber Personen mit sehr niedrigen oder nicht nachweisbaren Spiegeln scheinen gesund zu sein.

Indikationen für Lp(a)-Tests

Die Testung der Lp(a)-Spiegel wird laut verschiedenen Richtlinien in bestimmten Situationen zur Beurteilung des kardiovaskulären Risikos empfohlen:

• Personen mit einer persönlichen Vorgeschichte von vorzeitiger ASCVD (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall vor dem 55. Lebensjahr bei Männern, 65 bei Frauen) ohne traditionelle Risikofaktoren.
• Personen mit einer starken familiären Vorgeschichte von vorzeitiger ASCVD oder hohem Lp(a).
• Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH).
• Patienten mit wiederkehrenden ASCVD-Ereignissen trotz optimaler Einstellung anderer Risikofaktoren (insbesondere LDL-Cholesterin).
• Zur Verfeinerung der Risikobewertung bei Personen, die basierend auf Standard-Risikorechnern als grenzwertig oder mit mittlerem Risiko für ASCVD eingestuft werden.
• Patienten mit kalzifizierender Aortenklappenstenose.

Referenzwerte / Risikoschwellen:

Lp(a)-Spiegel werden oft in mg/dl (Masse) oder nmol/l (Partikelanzahl) angegeben. Der Umrechnungsfaktor hängt von der Größe der apo(a)-Isoform ab, was einen direkten Vergleich schwierig macht. Häufig genannte Risikoschwellen sind jedoch:

• Wünschenswert/Niedriges Risiko: < 30 mg/dl (oder < 75 nmol/l)
• Hohes Risiko: ≥ 30 mg/dl (oder ≥ 75 nmol/l)
• Sehr hohes Risiko: ≥ 50 mg/dl (oder ≥ 125 nmol/l)

Hinweis: Diese Schwellenwerte sind allgemeine Richtlinien; spezifische Empfehlungen können variieren. Es ist wichtig, Assays zu verwenden, die gegen WHO/IFCC-Referenzmaterialien standardisiert sind und vorzugsweise in nmol/l berichten.

Faktoren, die den Lp(a)-Spiegel beeinflussen

Da die Spiegel primär genetisch bestimmt sind, haben die meisten Lebensstilfaktoren nur minimale Auswirkungen. Bestimmte Bedingungen und Faktoren können jedoch die gemessenen Spiegel beeinflussen:

Faktoren, die Lp(a) erhöhen können:

• Genetik (primäre Determinante)
• Chronische Nierenerkrankung / Niereninsuffizienz im Endstadium (aufgrund verringerter Clearance)
• Nephrotisches Syndrom
• Hypothyreose (möglicherweise leichter Anstieg)
• Akute-Phase-Reaktion (Lp(a) kann nach Operationen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Entzündungen vorübergehend ansteigen)
• Bestimmte hormonelle Veränderungen (z. B. Postmenopause)
• Wachstumshormonüberschuss

Faktoren, die Lp(a) senken können:

• Östrogentherapie (z. B. Hormonersatztherapie)
• Niacin (Vitamin B3) - mäßige Wirkung
• PCSK9-Hemmer (injizierbare Cholesterinmedikamente) - mäßige Wirkung
• Aspirin (möglicherweise geringe Wirkung)
• Schwere Lebererkrankung (beeinträchtigte Synthese)
• Hyperthyreose
• Bestimmte Medikamente (z. B. Tamoxifen, L-Carnitin - Evidenz weniger robust)

Hinweis: Eine Standard-Statintherapie senkt die Lp(a)-Spiegel im Allgemeinen NICHT und kann sie manchmal sogar leicht erhöhen.

Management von hohem Lp(a)

Derzeit gibt es keine weithin zugelassenen pharmakologischen Therapien, die speziell darauf ausgelegt sind, die Lp(a)-Spiegel signifikant zu senken und nachweislich das Lp(a)-vermittelte kardiovaskuläre Risiko zu reduzieren. Das Management konzentriert sich auf die aggressive Kontrolle aller anderen modifizierbaren kardiovaskulären Risikofaktoren:

• Optimierung der LDL-Cholesterinspiegel (oft auf niedrigere Zielwerte unter Verwendung von Statinen, Ezetimib, PCSK9-Hemmern).
• Einstellung des Blutdrucks.
• Kontrolle von Diabetes.
• Raucherentwöhnung.
• Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils (Ernährung, Bewegung, Gewichtsmanagement).
• Erwägung einer Aspirintherapie basierend auf dem gesamten ASCVD-Risiko.

Niacin und PCSK9-Hemmer können Lp(a) bis zu einem gewissen Grad senken, aber ihre Auswirkungen auf klinische Endpunkte speziell aufgrund der Lp(a)-Senkung werden noch untersucht. Mehrere neuartige Therapien, die auf die Lp(a)-Synthese abzielen (z. B. Antisense-Oligonukleotide, siRNA), befinden sich in späten klinischen Studienphasen und zeigen vielversprechende Ergebnisse für eine signifikante Lp(a)-Senkung.

Für ausgewählte Patienten mit sehr hohen Lp(a)-Spiegeln und fortschreitender Herz-Kreislauf-Erkrankung trotz maximaler medikamentöser Therapie kann eine Lipoprotein-Apherese in Betracht gezogen werden.

Apherese-Techniken (Spezialisierte Behandlung)

Apherese bezieht sich auf Verfahren, bei denen dem Patienten Blut entnommen, durch eine Maschine geleitet wird, um selektiv eine bestimmte Komponente zu entfernen, und das verbleibende Blut dem Patienten zurückgegeben wird. Bei hohem Lp(a) können spezifische Apherese-Techniken eingesetzt werden.

Kaskaden-Plasmafiltration

Bei der Kaskadenfiltration (oder Doppelfiltrations-Plasmapherese) wird das Blut zunächst in Plasma und Zellen getrennt. Das Plasma durchläuft dann einen sekundären Filter (Plasmafraktionator) mit spezifischen Porengrößen. Größere Moleküle, einschließlich VLDL, LDL, Lp(a), Fibrinogen, Immunglobuline und Immunkomplexe, werden vom Filter zurückgehalten, während kleinere Moleküle (wie Albumin, HDL) passieren. Das gefilterte Plasma wird dann wieder mit den Blutzellen vereint und dem Patienten zurückgegeben.

Diese Technik kann die Spiegel verschiedener großer pathogener Moleküle effektiv senken. Wiederholte Sitzungen können helfen, die atherosklerotische Plaquebelastung zu reduzieren, indem sie den Cholesterinefflux aus dem Gewebe in das Plasma fördern. Sie wird für verschiedene Erkrankungen über Fettstoffwechselstörungen hinaus eingesetzt, einschließlich einiger Autoimmunerkrankungen.

Lipoprotein-Apherese / Immunadsorption

Dies ist eine spezifischere Form der Apherese, die auf Lipoproteine abzielt. Blutplasma wird über eine Säule geleitet, die Materialien enthält, die selektiv ApoB-haltige Lipoproteine (LDL, VLDL, Lp(a)) binden und entfernen.

• Methoden: Zu den Techniken gehören die Dextransulfat-Zellulose-Adsorption (DALI), die heparininduzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (HELP), die Immunadsorption (unter Verwendung von Antikörpern gegen ApoB oder Lp(a)) und die direkte Adsorption von Lipoproteinen (DALI).
• Spezifität: Immunadsorptionssäulen, die spezifische Antikörper gegen ApoB oder Lp(a) verwenden, bieten eine hohe Selektivität.
• Verfahren: Typischerweise wird Plasma von Zellen getrennt, das Plasma über die Adsorptionssäule(n) geleitet (oft paarweise verwendet, abwechselnd zwischen Adsorptions- und Regenerationszyklen) und das behandelte Plasma und die Zellen dem Patienten zurückgegeben. Das Verfahren entfernt die Ziel-Lipoproteine ohne signifikanten Verlust anderer Plasmaproteine wie Albumin oder Immunglobuline, wodurch oft die Notwendigkeit von Ersatzflüssigkeiten entfällt.
• Anwendung: Wird primär für Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie eingesetzt, die resistent gegen Medikamente sind, und zunehmend für Patienten mit sehr hohem Lp(a) und fortschreitender ASCVD in Betracht gezogen. Säulen sind typischerweise patientenspezifisch und werden nach der Regeneration mehrfach wiederverwendet.

Die Lipoprotein-Apherese erfordert spezialisierte Zentren und wird typischerweise alle 1-2 Wochen durchgeführt.

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

Das Verfahren des Lp(a)-Bluttests

• Probenart: Blutserum oder Plasma.
• Vorbereitung: Fasten ist für den Lp(a)-Test selbst im Allgemeinen NICHT erforderlich, da die Spiegel durch kürzliche Mahlzeiten nicht signifikant beeinflusst werden. Wenn er jedoch als Teil eines Standard-Lipid-Panels gemessen wird, kann Fasten (normalerweise 8-12 Stunden) für eine genaue Triglycerid- und LDL-C-Messung erforderlich sein.
• Entnahme: Standard-Venenpunktion zur Entnahme einer Blutprobe aus einer Vene im Arm.
• Analyse: Gemessen in einem klinischen Labor mittels Immunoassays. Es ist wichtig, dass die Assays auf Referenzmaterialien standardisiert sind und die Ergebnisse idealerweise aufgrund der Größenheterogenität in nmol/l angeben.

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