HER2/neu (Serum)

HER2/neu Übersicht

HER2/neu, auch bekannt als ERBB2, ist ein Gen, das für ein Protein namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 kodiert. Dieses Protein ist ein Rezeptor auf der Oberfläche von Brustzellen, Magenzellen und anderen Zellen und ist an Zellwachstum, -teilung und -reparatur beteiligt. Wenn das HER2-Gen amplifiziert oder das HER2-Protein überexprimiert ist, kann dies zu unkontrolliertem Zellwachstum führen, einem Kennzeichen von Krebs. HER2/neu ist ein wichtiger Biomarker bei mehreren Krebsarten, vor allem bei Brustkrebs und Magenkrebs, der die Prognose beeinflusst und Entscheidungen über zielgerichtete Therapien leitet.

Während gewebebasierte Tests (Immunhistochemie und FISH) der Goldstandard für die Beurteilung des HER2-Status sind, können lösliche Fragmente der extrazellulären HER2-Domäne in den Blutkreislauf abgegeben werden, was Serum-HER2/neu (sHER2)-Tests ermöglicht. Dieser Serummarker kann ergänzende Informationen liefern, insbesondere zur Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Ansprechens auf die Behandlung.

HER2/neu Biologie und Funktion

Das HER2/neu-Gen befindet sich auf Chromosom 17 und kodiert für ein 185-kDa-Transmembran-Glykoprotein. Es ist ein Mitglied der Familie der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGFR), zu der auch EGFR (HER1/ErbB1), HER3 (ErbB3) und HER4 (ErbB4) gehören.

Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei zellulären Signaltransduktionswegen, die Zellwachstum, Überleben, Adhäsion, Migration und Differenzierung regulieren. HER2 ist unter den Familienmitgliedern einzigartig, da ihm eine direkte Ligandenbindungsdomäne fehlt, es aber als bevorzugter Dimerisierungspartner für andere aktivierte HER-Rezeptoren fungiert. Nach der Dimerisierung initiiert der Rezeptorkomplex nachgeschaltete Signalkaskaden, wie den PI3K/Akt/mTOR-Weg und den Ras/MAPK-Weg, die die Zellproliferation und das Überleben fördern.

Die Überexpression oder Amplifikation des HER2-Gens führt zu einer erhöhten Anzahl von HER2-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, was zu einer konstitutiven Aktivierung dieser Signalwege führt, unkontrolliertes Zellwachstum antreibt und den Krebs aggressiver macht.

Indikationen für HER2/neu-Tests

HER2/neu-Tests sind in erster Linie indiziert für Patienten mit der Diagnose:

1. Brustkrebs:
   • Alle neu diagnostizierten invasiven Brustkrebserkrankungen sollten auf den HER2-Status getestet werden, um die Prognose und die Eignung für HER2-gerichtete Therapien (z. B. Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1) zu bestimmen.
   • Bei rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs sollte ebenfalls ein erneuter HER2-Test durchgeführt werden, da sich der HER2-Status im Laufe der Zeit oder durch die Behandlung ändern kann.
2. Magen- und gastroösophageales Übergangskarzinom:
   • Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskarzinom sollten auf HER2-Überexpression getestet werden, um Kandidaten für eine HER2-gerichtete Therapie (z. B. Trastuzumab) zu identifizieren.
3. Andere Krebsarten (in der Erforschung/aufkommend):
   • Die HER2-Überexpression oder -Amplifikation wird bei anderen Krebsarten, einschließlich Darmkrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs und Endometriumkarzinom, auf mögliche therapeutische Zielsetzungen untersucht.

Während die Gewebebiopsie der Goldstandard für die Erstdiagnose bleibt, können Serum-HER2/neu-Tests zu Überwachungszwecken eingesetzt werden, insbesondere in metastasierten Situationen, in denen wiederholte Biopsien schwierig sein können.

HER2/neu bei Brustkrebs

Etwa 15-20 % der Brustkrebserkrankungen werden als HER2-positiv eingestuft. Diese Krebsarten neigen dazu, aggressiver zu sein, schneller zu wachsen und häufiger zu rezidivieren als HER2-negative Tumoren. Die Entwicklung von HER2-gerichteten Therapien hat jedoch die Prognose für Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs deutlich verbessert.

• Prognose: Vor den zielgerichteten Therapien war HER2-positiver Brustkrebs mit einer schlechteren Prognose verbunden. Jetzt, mit wirksamen Behandlungen, haben sich die Ergebnisse dramatisch verbessert.
• Behandlung: HER2-gerichtete Medikamente wie Trastuzumab (Herceptin), Pertuzumab (Perjeta) und Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla) blockieren spezifisch das HER2-Protein, hemmen das Zellwachstum und leiten den Zelltod der Tumorzellen ein. Diese Therapien sind ein Eckpfeiler der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs sowohl im Früh- als auch im fortgeschrittenen Stadium.

Die genaue Beurteilung des HER2-Status (entweder Amplifikation des Gens oder Überexpression des Proteins) ist entscheidend für die Steuerung von Behandlungsentscheidungen.

HER2/neu bei Magenkrebs

Eine HER2-Überexpression tritt bei etwa 15-20 % der Magen- und gastroösophagealen Übergangskarzinome (GEJ) auf. Ähnlich wie bei Brustkrebs ist auch HER2-positiver Magenkrebs mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf verbunden.

• Prognose: Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs können ohne zielgerichtete Therapie eine schlechtere Prognose haben.
• Behandlung: Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie hat gezeigt, dass es das Überleben bei Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom verbessert, was HER2-Tests zu einer Standardpraxis für diese Patienten macht.

Das Muster der HER2-Expression kann bei Magenkrebs heterogen sein, was die Gewebeentnahme und -interpretation wichtig macht.

Serum-HER2/neu-Tests

Das HER2/neu-Protein hat eine extrazelluläre Domäne (ECD), die von der Oberfläche von Tumorzellen abgelöst werden und im Blutkreislauf zirkulieren kann. Diese lösliche Form wird als Serum-HER2/neu (sHER2) oder HER2 ECD bezeichnet.

• Mechanismus: Die Spaltung der extrazellulären Domäne kann natürlich erfolgen oder durch von Tumorzellen produzierte Metalloproteinasen verstärkt werden.
• Klinischer Nutzen: Die Serum-HER2/neu-Werte können bei Patienten mit HER2-überexprimierenden Tumoren erhöht sein, insbesondere in metastasierten Situationen.
• Vorteile:
  • Nicht-invasiv: Ein einfacher Bluttest, der wiederholte Biopsien vermeidet.
  • Überwachung: Nützlich zur Überwachung des Krankheitsverlaufs, des Rezidivs und des Ansprechens auf die Therapie, insbesondere bei fortgeschrittenem Brust- und Magenkrebs.
  • Prädiktiver Wert: In einigen Fällen können erhöhte sHER2-Werte auf eine höhere Tumorlast und eine schlechtere Prognose hinweisen, und ein Rückgang der sHER2-Werte kann mit dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren.
• Einschränkungen:
  • Sensitivität: Nicht alle HER2-positiven Tumoren geben ausreichende Mengen an sHER2 in den Blutkreislauf ab, um erhöhte Werte zu verursachen, sodass sHER2-Tests allein für die Erstdiagnose nicht ausreichen.
  • Korrelation: Obwohl im Allgemeinen korreliert, spiegeln die sHER2-Werte nicht immer perfekt den Gewebe-HER2-Status wider.
  • Spezifität: Leichte Erhöhungen können bei einigen gutartigen Erkrankungen auftreten, obwohl signifikante Erhöhungen stark auf Krebs hindeuten.

Serum-HER2/neu wird in erster Linie als Überwachungsinstrument bei Patienten mit bekannter HER2-positiver metastasierter Erkrankung eingesetzt, insbesondere wenn eine erneute Gewebebiopsie nicht durchführbar ist.

Interpretation der Serum-HER2/neu-Werte

Die Referenzbereiche für Serum-HER2/neu können zwischen den Labors variieren, aber im Allgemeinen gilt:

• Normalbereich: Typischerweise weniger als 15 ng/mL (oder äquivalente U/mL).
• Erhöhte Werte: Werte über der Obergrenze des Normalbereichs, insbesondere signifikant erhöhte Werte (> 15 ng/mL oder höhere Schwellenwerte je nach Assay), deuten auf das Vorhandensein von HER2-überexprimierendem Krebs hin.
• Überwachung der Behandlung:
  • Ein Rückgang der sHER2-Werte während einer zielgerichteten Therapie (z. B. Trastuzumab) kann auf ein positives Ansprechen auf die Behandlung hinweisen.
  • Ein Anstieg der sHER2-Werte kann auf ein Fortschreiten der Krankheit oder ein Rezidiv hindeuten.
• Prognostischer Wert: Höhere sHER2-Ausgangswerte können bei metastasiertem Brustkrebs mit einer größeren Tumorlast und einer ungünstigeren Prognose verbunden sein.

Es ist wichtig, sHER2-Ergebnisse in Verbindung mit dem klinischen Kontext, bildgebenden Untersuchungen und dem Gewebe-HER2-Status zu interpretieren. Serum-HER2/neu wird nicht als eigenständiger diagnostischer Test für den primären HER2-Status empfohlen, dient aber als wertvolle Ergänzung zur Überwachung.

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

Referenzen

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