S100-Protein-Tumormarker

Übersicht zum S100-Protein

S100-Proteine sind eine Familie niedermolekularer, kalziumbindender Proteine, die erstmals 1965 von B. Moore aus Rinderhirngewebe isoliert wurden. Der Name "S100" leitet sich von ihrer Löslichkeit in einer 100%ig gesättigten Ammoniumsulfatlösung ab.

Diese Proteine sind im Nervensystem hoch konzentriert, insbesondere in Gliazellen (Astrozyten und Schwann-Zellen), wo ihre Konzentrationen weitaus höher sind als in anderen Geweben. Verschiedene Mitglieder der S100-Familie werden jedoch auch in verschiedenen anderen Zelltypen exprimiert, darunter Melanomzellen, Chondrozyten, Adipozyten und Muskelzellen.

Klinisch ist die Messung bestimmter S100-Proteine (hauptsächlich S100B) im Blut oder Liquor (Zerebrospinalflüssigkeit) als Biomarker für Hirnverletzungen und als Tumormarker für das maligne Melanom wertvoll geworden.

Biochemie der S100-Proteine

S100-Proteine existieren typischerweise als Dimere, die aus zwei Untereinheiten gebildet werden, von denen jede eine Molekülmasse von etwa 10,5 kDa aufweist, was zu einer Dimer-Molekülmasse von etwa 21 kDa führt. Diese Untereinheiten gehören zur EF-Hand-Superfamilie der kalziumbindenden Proteine, was bedeutet, dass ihre Aktivität oft durch intrazelluläre Kalziumspiegel reguliert wird.

Es gibt mindestens 25 bekannte Mitglieder der S100-Proteinfamilie beim Menschen (z. B. S100A1–S100A18, S100B, S100G, S100P usw.). Sie können Homodimere (zwei identische Untereinheiten) oder Heterodimere (zwei verschiedene Untereinheiten) bilden.

Die klinisch relevantesten Formen, insbesondere für Bluttests, sind Dimere, an denen die B-Untereinheit beteiligt ist:

• S100B (ββ-Dimer): Kommt vorwiegend in Gliazellen (Astrozyten im ZNS, Schwann-Zellen im PNS) und Melanozyten vor. Dies ist die primäre Form, die im Serum als Biomarker für Hirnverletzungen und Melanome gemessen wird.
• S100A1B (αβ-Heterodimer): Kommt ebenfalls in Gliazellen vor.
• S100A1 (αα-Homodimer): Kommt hauptsächlich im Muskel (Herz, Skelett) und anderen Geweben vor.

Innerhalb der Zellen befinden sich S100-Proteine hauptsächlich im Zytoplasma, können aber auch mit Membranen oder dem Zellkern assoziiert sein und mit verschiedenen Zielproteinen interagieren.

Funktionen der S100-Proteine

S100-Proteine sind multifunktionale intrazelluläre Kalziumsensoren, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse regulieren, indem sie kalziumabhängig mit verschiedenen Zielproteinen interagieren. Zu ihren Funktionen gehören die Beteiligung an:

• Zellwachstum, -differenzierung und -proliferation
• Fortschreiten des Zellzyklus
• Energiestoffwechsel (z. B. Interaktion mit glykolytischen Enzymen)
• Intrazellulären Signaltransduktionswegen
• Regulation der Zytoskelettorganisation und Zellmotilität
• Kalziumhomöostase
• Transkriptionsregulation
• Schutz vor oxidativem Stress
• Phosphorylierungsereignissen
• Entzündungs- und Immunantworten
• Regulation der Apoptose (programmierter Zelltod)

Im Nervensystem spielen S100-Proteine (insbesondere S100B) eine Rolle bei der neuronalen Entwicklung, der synaptischen Plastizität, dem Lernen, dem Gedächtnis und der Funktion der Gliazellen. S100B zeigt in physiologischen Konzentrationen sowohl neurotrophe (unterstützende) Effekte als auch in hohen Konzentrationen (z. B. nach einer Verletzung) potenziell neurotoxische Effekte.

Klinische Bedeutung des S100-Tests

Die Messung der S100-Proteinwerte (hauptsächlich S100B im Serum) ist in zwei Hauptbereichen klinisch relevant: der Beurteilung von Hirnverletzungen und der Melanom-Überwachung.

Pathologische Zustände, bei denen ein S100-Test nützlich sein kann, umfassen:

1. Neurologische Erkrankungen (Hirnverletzung):
   • Schädel-Hirn-Trauma (SHT) - insbesondere leichtes SHT / Gehirnerschütterung
   • Ischämischer Schlaganfall
   • Intrazerebrale oder Subarachnoidalblutung
   • Hypoxischer Hirnschaden (z. B. nach Herzstillstand)
   • Überwachung während der Herzchirurgie (kardiopulmonaler Bypass)
   • Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit - Forschungskontext)
   • Multiple Sklerose (seltener)
   • Perinatale hypoxische ZNS-Läsionen bei Neugeborenen
2. Onkologie (Tumormarker):
   • Malignes Melanom: Überwachung des Krankheitsverlaufs, Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung, Erkennung von Rezidiven/Metastasen.
   • Andere Tumore, die S100 exprimieren (seltenere Verwendung als Serummarker): Einige Gliome, Neuroblastome, Chondrosarkome, bestimmte andere Krebsarten.
3. Entzündliche Erkrankungen: Die Werte können erhöht sein, werden aber im Allgemeinen nicht diagnostisch dafür verwendet.

S100B als Biomarker für Hirnverletzungen

Wenn Hirngewebe, insbesondere Astrozyten, durch Trauma, Ischämie oder andere Insulte geschädigt wird, wird das S100B-Protein in den Liquor (CSF) freigesetzt und gelangt anschließend über die gestörte Blut-Hirn-Schranke (BHS) in den systemischen Kreislauf. Erhöhte S100B-Werte im Serum können daher auf eine ZNS-Schädigung hinweisen.

• Schädel-Hirn-Trauma (SHT): Die Messung von S100B im Serum innerhalb der ersten Stunden (idealerweise < 6 Stunden) nach einem leichten SHT (Gehirnerschütterung) weist eine hohe Sensitivität und einen hohen negativen prädiktiven Wert auf. Ein normaler S100B-Wert (typischerweise < 0,10 µg/L oder < 100 pg/mL, je nach Assay) kann helfen, eine signifikante intrakranielle Verletzung (wie eine Hirnblutung oder Kontusion) auszuschließen und möglicherweise die Notwendigkeit eines Kopf-CT-Scans bei Patienten mit geringem Risiko gemäß spezifischen klinischen Leitlinien (z. B. Leitlinien des Scandinavian Neurotrauma Committee) zu vermeiden. Anhaltend hohe oder ansteigende Werte nach einem mittelschweren/schweren SHT korrelieren mit der Schwere der Verletzung und einer schlechteren Prognose.
• Schlaganfall und Blutung: Die S100B-Werte im Serum steigen nach einem ischämischen Schlaganfall und einer intrazerebralen oder Subarachnoidalblutung an. Das Ausmaß des Anstiegs korreliert im Allgemeinen mit dem Volumen der Hirngewebeschädigung und kann einen prognostischen Wert haben. Hohe Werte nach einer SAB (> 0,3 µg/L) können ungünstige Ergebnisse vorhersagen. Die Überwachung der Werte kann helfen, sekundäre Verletzungen oder Komplikationen zu erkennen.
• Herzstillstand / Hypoxische Verletzung: Erhöhtes S100B nach einem Herzstillstand weist auf einen hypoxischen Hirnschaden hin und sagt das neurologische Ergebnis voraus. Die Werte sollten normalerweise innerhalb von ~24 Stunden nach einem kurzen Kreislaufstillstand auf den Ausgangswert zurückkehren; eine anhaltende Erhöhung deutet auf eine signifikante Verletzung hin.
• Herzchirurgie: Vorübergehende Anstiege treten während des kardiopulmonalen Bypasses auf; signifikante oder anhaltende Erhöhungen können auf neurologische Komplikationen hinweisen.

Insgesamt dient S100B im Serum als empfindlicher Marker für astrogliale Schäden und BHS-Störungen.

S100 als Tumormarker (Malignes Melanom)

S100-Proteine (einschließlich S100B, S100A1, S100A6) werden von Melanozyten exprimiert, den Zellen, aus denen das maligne Melanom entsteht. Wenn Melanomzellen proliferieren und metastasieren, können sie S100-Proteine in den Blutkreislauf abgeben.

• Überwachung des metastasierten Melanoms: S100B im Serum ist der am besten etablierte serologische Marker zur Überwachung von Patienten mit malignem Melanom, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen im Stadium IIB, IIC, III und IV.
• Korrelation mit Stadium/Tumorlast: Die Werte korrelieren oft mit dem Tumorstadium und der Last der metastasierten Erkrankung. Ansteigende Werte deuten auf ein Fortschreiten der Krankheit oder ein Rezidiv hin, während fallende Werte auf ein Ansprechen auf die Therapie (z. B. Immuntherapie, zielgerichtete Therapie) hinweisen.
• Prognostischer Wert: Erhöhte S100B-Werte bei der Diagnose einer metastasierten Erkrankung oder während der Nachsorge sind mit einer schlechteren Prognose verbunden.
• Früherkennung von Rezidiven: Eine serielle Überwachung kann bei einigen Patienten einen Rückfall früher erkennen als eine klinische Untersuchung oder Bildgebung.
• Einschränkungen: Die Sensitivität für die Erkennung eines primären Melanoms oder einer Erkrankung im Frühstadium ist begrenzt. Die Spezifität wird durch eine mögliche Freisetzung aus Nicht-Melanom-Quellen (einschließlich Hirnverletzungen oder sogar intensiver körperlicher Betätigung) beeinträchtigt. Die Laktatdehydrogenase (LDH) ist ein weiterer wichtiger prognostischer Serummarker, der beim Melanom häufig neben S100B verwendet wird.

Interpretation der Ergebnisse

Die Interpretation der S100-Proteinwerte erfordert die Kenntnis der spezifischen gemessenen Isoform (normalerweise S100B bei Serumtests), der verwendeten Testmethode und des klinischen Kontexts.

• Referenzwerte: Variieren signifikant zwischen den Assays. Ein üblicher Grenzwert zum Ausschluss einer signifikanten Hirnverletzung nach einem leichten SHT liegt bei < 0,10 - 0,105 µg/L (oder 100-105 pg/mL), wenn er innerhalb von 6 Stunden nach der Verletzung gemessen wird. Für die Melanom-Überwachung ist die Obergrenze des Normalbereichs typischerweise ähnlich, aber Trends im Laufe der Zeit sind wichtiger als Einzelwerte. Verwenden Sie immer den vom Testlabor angegebenen Referenzbereich.
• Assay-Vergleich: Ergebnisse, die mit verschiedenen Labormethoden oder Kits erzielt wurden, können nicht direkt verglichen werden. Die serielle Überwachung sollte konsequent dieselbe Methode verwenden.
• Bedingungen, die ein erhöhtes S100 verursachen:
  1. Neurologische Erkrankungen: Wie oben aufgeführt (SHT, Schlaganfall, Blutung usw.).
  2. Malignes Melanom: Insbesondere metastasierte Erkrankung.
  3. Andere Krebsarten (seltener): Gliom, Neuroblastom, Chondrosarkom, einige andere Malignome.
  4. Entzündliche Erkrankungen: Systemische Entzündungsreaktionen können die Werte potenziell leicht erhöhen.
  5. Nierenversagen: Eine beeinträchtigte Clearance kann zu einer leichten Erhöhung führen.
  6. Intensive körperliche Betätigung: Kann aufgrund von Muskel- oder leichten Gewebeschäden zu vorübergehenden Anstiegen führen.
  7. Gutartige Hauterkrankungen: Ausgedehnte entzündliche Hauterkrankungen könnten theoretisch die Werte erhöhen.
  8. Probenhämolyse: Falsche Erhöhung durch Freisetzung aus roten Blutkörperchen (obwohl weniger problematisch als bei NSE).

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

Das Verfahren des S100-Bluttests

• Probenart: Blutserum (am häufigsten) oder Plasma. Liquor kann ebenfalls getestet werden, ist aber weniger routinemäßig.
• Vorbereitung: Es ist im Allgemeinen keine spezifische Patientenvorbereitung wie Fasten erforderlich.
• Entnahme: Standard-Venenpunktion. Eine sorgfältige Handhabung zur Vermeidung von Hämolyse wird empfohlen.
• Verarbeitung & Analyse: Die Probe wird zentrifugiert, und Serum/Plasma wird mittels Immunoassays analysiert (z. B. Elektrochemilumineszenz - ECLIA, häufig auf automatisierten Plattformen wie Roche Elecsys verwendet).

Referenzen

1. Thelin, E. P., Nelson, D. W., & Bellander, B. M. (2017). A review of the clinical utility of serum S100B protein levels in the assessment of traumatic brain injury. *Acta Neurochirurgica*, 159(2), 209–225. https://doi.org/10.1007/s00701-016-3046-3
2. Undén, J., & Romner, B. (2010). Can low serum levels of S100B predict normal CT findings after minor head injury in adults?: an evidence-based review and meta-analysis. *Journal of Head Trauma Rehabilitation*, 25(4), 228–240. https://doi.org/10.1097/HTR.0b013e3181e57f62
3. Ghanem, G., Loir, B., Muller, M., Bouffioux, B., & Lejeune, F. (1999). Serum S100 protein: a useful marker in malignant melanoma. *Melanoma Research*, 9(1), 61–67.
4. National Cancer Institute (NCI). (n.d.). Tumor Markers. Retrieved from https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet
5. Donato, R., Cannon, B. R., Sorci, G., Riuzzi, F., Hsu, K., Weber, D. J., & Geczy, C. L. (2013). Functions of S100 proteins. *Current Molecular Medicine*, 13(1), 24–57. https://doi.org/10.2174/1566524011313010004
6. Lab Tests Online. (n.d.). S100. Retrieved from https://labtestsonline.org/tests/s100