S100 ცილის სიმსივნური მარკერი

S100 ცილის მიმოხილვა

S100 ცილები არის დაბალმოლეკულური, კალციუმთან დამაკავშირებელი ცილების ოჯახი, რომელიც პირველად 1965 წელს გამოყო ბ. მურმა მსხვილფეხა რქოსანი პირუტყვის ტვინის ქსოვილიდან. სახელი "S100" მომდინარეობს მათი ხსნადობიდან 100%-ით გაჯერებულ ამონიუმის სულფატის ხსნარში.

ეს ცილები მაღალი კონცენტრაციითაა ნერვულ სისტემაში, განსაკუთრებით გლიურ უჯრედებში (ასტროციტები და შვანის უჯრედები), სადაც მათი დონე გაცილებით მაღალია, ვიდრე სხვა ქსოვილებში. თუმცა, S100 ოჯახის სხვადასხვა წევრი ასევე ექსპრესირდება სხვადასხვა სხვა ტიპის უჯრედებში, მათ შორის მელანომის უჯრედებში, ქონდროციტებში, ადიპოციტებსა და კუნთოვან უჯრედებში.

კლინიკურად, გარკვეული S100 ცილების (ძირითადად S100B) გაზომვა სისხლში ან თავზურგტვინის სითხეში (CSF) ღირებული გახდა, როგორც ბიომარკერი თავის ტვინის დაზიანებისთვის და როგორც სიმსივნური მარკერი ავთვისებიანი მელანომისთვის.

S100 ცილების ბიოქიმია

S100 ცილები ჩვეულებრივ არსებობენ დიმერების სახით, რომლებიც წარმოიქმნება ორი ქვეერთეულისგან, რომელთაგან თითოეულს აქვს დაახლოებით 10.5 kDa მოლეკულური მასა, რაც იწვევს დიმერის მოლეკულურ მასას დაახლოებით 21 kDa. ეს ქვეერთეულები მიეკუთვნებიან კალციუმთან დამაკავშირებელი ცილების EF-hand სუპეროჯახს, რაც ნიშნავს, რომ მათი აქტივობა ხშირად რეგულირდება უჯრედშიდა კალციუმის დონით.

ადამიანებში S100 ცილების ოჯახის სულ მცირე 25 ცნობილი წევრია (მაგ., S100A1–S100A18, S100B, S100G, S100P და ა.შ.). მათ შეუძლიათ შექმნან ჰომოდიმერები (ორი იდენტური ქვეერთეული) ან ჰეტეროდიმერები (ორი განსხვავებული ქვეერთეული).

კლინიკურად ყველაზე რელევანტური ფორმები, განსაკუთრებით სისხლის ანალიზისთვის, არის დიმერები, რომლებიც მოიცავს B ქვეერთეულს:

• S100B (ββ დიმერი): უპირატესად გვხვდება გლიურ უჯრედებში (ასტროციტები ცნს-ში, შვანის უჯრედები პნს-ში) და მელანოციტებში. ეს არის ძირითადი ფორმა, რომელიც იზომება შრატში, როგორც ბიომარკერი თავის ტვინის დაზიანებისა და მელანომისთვის.
• S100A1B (αβ ჰეტეროდიმერი): ასევე გვხვდება გლიურ უჯრედებში.
• S100A1 (αα ჰომოდიმერი): გვხვდება ძირითადად კუნთებში (გული, ჩონჩხი) და სხვა ქსოვილებში.

უჯრედების შიგნით, S100 ცილები განლაგებულია ძირითადად ციტოპლაზმაში, მაგრამ ასევე შეიძლება აღმოჩნდეს მემბრანებთან ან ბირთვთან ასოცირებული, სადაც ურთიერთქმედებენ სხვადასხვა სამიზნე ცილებთან.

S100 ცილების ფუნქციები

S100 ცილები არის მრავალფუნქციური უჯრედშიდა კალციუმის სენსორები, რომლებიც არეგულირებენ უჯრედული პროცესების ფართო სპექტრს სხვადასხვა სამიზნე ცილებთან კალციუმზე დამოკიდებული ურთიერთქმედებით. მათი ფუნქციები მოიცავს მონაწილეობას შემდეგ პროცესებში:

• უჯრედების ზრდა, დიფერენციაცია და პროლიფერაცია
• უჯრედული ციკლის პროგრესირება
• ენერგეტიკული მეტაბოლიზმი (მაგ., ურთიერთქმედება გლიკოლიზურ ფერმენტებთან)
• უჯრედშიდა სიგნალის ტრანსდუქციის გზები
• ციტოჩონჩხის ორგანიზაციისა და უჯრედების მოძრაობის რეგულირება
• კალციუმის ჰომეოსტაზი
• ტრანსკრიფციის რეგულირება
• დაცვა ოქსიდაციური სტრესისგან
• ფოსფორილირების მოვლენები
• ანთებითი და იმუნური პასუხები
• აპოპტოზის (პროგრამირებული უჯრედული სიკვდილი) რეგულირება

ნერვულ სისტემაში S100 ცილები (განსაკუთრებით S100B) ასრულებენ როლს ნეირონების განვითარებაში, სინაფსურ პლასტიურობაში, სწავლაში, მეხსიერებასა და გლიური უჯრედების ფუნქციონირებაში. S100B ავლენს როგორც ნეიროტროფიულ (მხარდამჭერ) ეფექტებს ფიზიოლოგიურ კონცენტრაციებში, ასევე პოტენციურად ნეიროტოქსიკურ ეფექტებს მაღალ კონცენტრაციებში (მაგ., დაზიანების შემდეგ).

S100 ანალიზის კლინიკური მნიშვნელობა

S100 ცილის დონის გაზომვა (ძირითადად S100B შრატში) კლინიკურად რელევანტურია ორ ძირითად სფეროში: თავის ტვინის დაზიანების შეფასება და მელანომის მონიტორინგი.

პათოლოგიური მდგომარეობები, სადაც S100 ანალიზი შეიძლება იყოს სასარგებლო, მოიცავს:

1. ნევროლოგიური მდგომარეობები (თავის ტვინის დაზიანება):
   • ტრავმული ტვინის დაზიანება (TBI) - განსაკუთრებით მსუბუქი TBI / ტვინის შერყევა
   • იშემიური ინსულტი
   • ინტრაცერებრული ან სუბარაქნოიდული სისხლჩაქცევა
   • თავის ტვინის ჰიპოქსიური დაზიანება (მაგ., გულის გაჩერების შემდეგ)
   • მონიტორინგი გულის ოპერაციის დროს (კარდიოპულმონური შუნტირება)
   • ნეიროდეგენერაციული დაავადებები (მაგ., ალცჰეიმერის დაავადება - კვლევის კონტექსტში)
   • გაფანტული სკლეროზი (ნაკლებად ხშირი)
   • ცნს-ის პერინატალური ჰიპოქსიური დაზიანებები ახალშობილებში
2. ონკოლოგია (სიმსივნური მარკერი):
   • ავთვისებიანი მელანომა: დაავადების პროგრესირების მონიტორინგი, მკურნალობის ეფექტურობის შეფასება, რეციდივის/მეტასტაზების გამოვლენა.
   • სხვა სიმსივნეები, რომლებიც ექსპრესირებენ S100-ს (ნაკლებად გავრცელებული გამოყენება როგორც შრატის მარკერი): ზოგიერთი გლიომა, ნეირობლასტომა, ქონდროსარკომა, გარკვეული სხვა კიბოები.
3. ანთებითი მდგომარეობები: დონე შეიძლება იყოს მომატებული, მაგრამ ზოგადად არ გამოიყენება დიაგნოსტიკურად ამ შემთხვევებში.

S100B როგორც თავის ტვინის დაზიანების ბიომარკერი

როდესაც თავის ტვინის ქსოვილი, განსაკუთრებით ასტროციტები, ზიანდება ტრავმის, იშემიის ან სხვა ინსულტების გამო, S100B ცილა გამოიყოფა თავზურგტვინის სითხეში (CSF) და შემდგომში გადადის დარღვეული ჰემატოენცეფალური ბარიერის (BBB) გავლით სისტემურ მიმოქცევაში. ამიტომ, შრატში S100B-ს მომატებულმა დონემ შეიძლება მიუთითოს ცნს-ის დაზიანებაზე.

• ტრავმული ტვინის დაზიანება (TBI): შრატში S100B-ს გაზომვას მსუბუქი TBI-ის (ტვინის შერყევის) შემდეგ პირველი რამდენიმე საათის განმავლობაში (იდეალურად < 6 საათი) აქვს მაღალი მგრძნობელობა და უარყოფითი პროგნოზული ღირებულება. S100B-ს ნორმალური დონე (ჩვეულებრივ < 0.10 მკგ/ლ ან < 100 პგ/მლ, ანალიზის მიხედვით) დაგეხმარებათ გამოირიცხოს მნიშვნელოვანი ინტრაკრანიალური დაზიანება (როგორიცაა სისხლდენა ან კონტუზია) და პოტენციურად თავიდან აიცილოთ თავის ტვინის CT სკანირების საჭიროება დაბალი რისკის მქონე პაციენტებში კონკრეტული კლინიკური გაიდლაინების მიხედვით (მაგ., სკანდინავიის ნეიროტრავმის კომიტეტის გაიდლაინები). მუდმივად მაღალი ან მზარდი დონეები ზომიერი/მძიმე TBI-ის შემდეგ კორელირებს დაზიანების სიმძიმესთან და უფრო ცუდ პროგნოზთან.
• ინსულტი და სისხლჩაქცევა: შრატში S100B-ს დონე იზრდება იშემიური ინსულტის და ინტრაცერებრული ან სუბარაქნოიდული სისხლჩაქცევის შემდეგ. ზრდის სიდიდე ზოგადად კორელირებს თავის ტვინის ქსოვილის დაზიანების მოცულობასთან და შეიძლება ჰქონდეს პროგნოზული მნიშვნელობა. მაღალმა დონემ SAH-ის შემდეგ (> 0.3 მკგ/ლ) შეიძლება იწინასწარმეტყველოს არასასურველი შედეგები. დონის მონიტორინგი დაგეხმარებათ მეორადი დაზიანების ან გართულებების გამოვლენაში.
• გულის გაჩერება / ჰიპოქსიური დაზიანება: მომატებული S100B გულის გაჩერების შემდეგ მიუთითებს თავის ტვინის ჰიპოქსიურ დაზიანებაზე და წინასწარმეტყველებს ნევროლოგიურ შედეგს. დონე ნორმაში უნდა დაუბრუნდეს საწყის მაჩვენებელს ხანმოკლე სისხლის მიმოქცევის გაჩერებიდან ~24 საათის განმავლობაში; მუდმივი მატება მიუთითებს მნიშვნელოვან დაზიანებაზე.
• გულის ქირურგია: ტრანზიტორული მატება ხდება კარდიოპულმონური შუნტირების დროს; მნიშვნელოვანი ან გახანგრძლივებული მატება შეიძლება მიუთითებდეს ნევროლოგიურ გართულებებზე.

მთლიანობაში, შრატის S100B ემსახურება როგორც ასტროგლიური დაზიანებისა და BBB-ს დარღვევის მგრძნობიარე მარკერი.

S100 როგორც სიმსივნური მარკერი (ავთვისებიანი მელანომა)

S100 ცილები (მათ შორის S100B, S100A1, S100A6) ექსპრესირდება მელანოციტების მიერ, უჯრედების, საიდანაც ვითარდება ავთვისებიანი მელანომა. როდესაც მელანომის უჯრედები მრავლდება და მეტასტაზირებს, მათ შეუძლიათ გამოყონ S100 ცილები სისხლში.

• მეტასტაზური მელანომის მონიტორინგი: შრატის S100B არის ყველაზე დადგენილი სეროლოგიური მარკერი ავთვისებიანი მელანომის მქონე პაციენტების მონიტორინგისთვის, განსაკუთრებით IIB, IIC, III და IV სტადიის დაავადების მქონე პაციენტებში.
• კორელაცია სტადიასთან/სიმსივნის მოცულობასთან: დონეები ხშირად კორელირებს სიმსივნის სტადიასთან და მეტასტაზური დაავადების მოცულობასთან. მზარდი დონეები მიუთითებს დაავადების პროგრესირებაზე ან რეციდივზე, ხოლო კლებადი დონეები მიუთითებს თერაპიაზე პასუხზე (მაგ., იმუნოთერაპია, მიზნობრივი თერაპია).
• პროგნოზული მნიშვნელობა: S100B-ს მომატებული დონე მეტასტაზური დაავადების დიაგნოსტირებისას ან შემდგომი დაკვირვების დროს ასოცირდება უფრო ცუდ პროგნოზთან.
• რეციდივის ადრეული გამოვლენა: სერიულ მონიტორინგს შეუძლია ზოგიერთ პაციენტში რეციდივის გამოვლენა უფრო ადრე, ვიდრე კლინიკურ გამოკვლევას ან ვიზუალიზაციას.
• შეზღუდვები: მგრძნობელობა შეზღუდულია პირველადი მელანომის ან ადრეული სტადიის დაავადების გამოსავლენად. სპეციფიკურობაზე გავლენას ახდენს პოტენციური გამოყოფა არამელანომური წყაროებიდან (მათ შორის თავის ტვინის დაზიანება ან თუნდაც ენერგიული ფიზიკური ვარჯიში). ლაქტატდეჰიდროგენაზა (LDH) არის კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი პროგნოზული შრატის მარკერი, რომელიც ხშირად გამოიყენება S100B-სთან ერთად მელანომის დროს.

შედეგების ინტერპრეტაცია

S100 ცილის დონის ინტერპრეტაცია მოითხოვს გაზომილი კონკრეტული იზოფორმის (ჩვეულებრივ S100B შრატის ანალიზებისთვის), გამოყენებული ანალიზის მეთოდისა და კლინიკური კონტექსტის ცოდნას.

• რეფერენსული მნიშვნელობები: მნიშვნელოვნად განსხვავდება ანალიზებს შორის. მსუბუქი TBI-ის შემდეგ მნიშვნელოვანი თავის ტვინის დაზიანების გამოსარიცხად საერთო ზღვარი არის < 0.10 - 0.105 მკგ/ლ (ან 100-105 პგ/მლ), როდესაც იზომება დაზიანებიდან 6 საათის განმავლობაში. მელანომის მონიტორინგისთვის, ნორმის ზედა ზღვარი ჩვეულებრივ მსგავსია, მაგრამ დროთა განმავლობაში ტენდენციები უფრო მნიშვნელოვანია, ვიდრე ცალკეული მნიშვნელობები. ყოველთვის გამოიყენეთ ტესტირების ლაბორატორიის მიერ მოწოდებული რეფერენსული დიაპაზონი.
• ანალიზების შედარება: სხვადასხვა ლაბორატორიული მეთოდების ან ნაკრებების გამოყენებით მიღებული შედეგების პირდაპირ შედარება შეუძლებელია. სერიული მონიტორინგისას თანმიმდევრულად უნდა იქნას გამოყენებული ერთი და იგივე მეთოდი.
• მდგომარეობები, რომლებიც იწვევენ მომატებულ S100-ს:
  1. ნევროლოგიური დარღვევები: როგორც ზემოთ არის ჩამოთვლილი (TBI, ინსულტი, სისხლჩაქცევა და ა.შ.).
  2. ავთვისებიანი მელანომა: განსაკუთრებით მეტასტაზური დაავადება.
  3. სხვა კიბოები (ნაკლებად ხშირი): გლიომა, ნეირობლასტომა, ქონდროსარკომა, ზოგიერთი სხვა ავთვისებიანი სიმსივნე.
  4. ანთებითი მდგომარეობები: სისტემურმა ანთებითმა პასუხებმა შეიძლება პოტენციურად ოდნავ გაზარდოს დონეები.
  5. თირკმლის უკმარისობა: დარღვეულმა კლირენსმა შეიძლება გამოიწვიოს მსუბუქი მატება.
  6. ინტენსიური ფიზიკური ვარჯიში: შეიძლება გამოიწვიოს ტრანზიტორული მატება კუნთების ან ქსოვილების მცირე დაზიანების გამო.
  7. კანის კეთილთვისებიანი მდგომარეობები: კანის ფართო ანთებითმა დაავადებამ თეორიულად შეიძლება გაზარდოს დონეები.
  8. ნიმუშის ჰემოლიზი: ცრუ მატება ერითროციტებიდან გამოყოფის გამო (თუმცა ნაკლებად პრობლემურია, ვიდრე NSE-ს შემთხვევაში).

ხშირად დასმული კითხვები (FAQ)

S100 სისხლის ანალიზის პროცედურა

• ნიმუშის ტიპი: სისხლის შრატი (ყველაზე გავრცელებული) ან პლაზმა. CSF ასევე შეიძლება შემოწმდეს, მაგრამ ნაკლებად რუტინულია.
• მომზადება: პაციენტის სპეციალური მომზადება, როგორიცაა უზმოზე ყოფნა, ზოგადად არ არის საჭირო.
• შეგროვება: სტანდარტული ვენეპუნქცია. რეკომენდებულია ფრთხილად მოპყრობა ჰემოლიზის თავიდან ასაცილებლად.
• დამუშავება და ანალიზი: ნიმუში ცენტრიფუგირდება და შრატი/პლაზმა ანალიზდება იმუნოანალიზის გამოყენებით (მაგ., ელექტროქემილუმინესცენცია - ECLIA, რომელიც ჩვეულებრივ გამოიყენება ავტომატიზირებულ პლატფორმებზე, როგორიცაა Roche Elecsys).

ლიტერატურა

1. Thelin, E. P., Nelson, D. W., & Bellander, B. M. (2017). A review of the clinical utility of serum S100B protein levels in the assessment of traumatic brain injury. *Acta Neurochirurgica*, 159(2), 209–225. https://doi.org/10.1007/s00701-016-3046-3
2. Undén, J., & Romner, B. (2010). Can low serum levels of S100B predict normal CT findings after minor head injury in adults?: an evidence-based review and meta-analysis. *Journal of Head Trauma Rehabilitation*, 25(4), 228–240. https://doi.org/10.1097/HTR.0b013e3181e57f62
3. Ghanem, G., Loir, B., Muller, M., Bouffioux, B., & Lejeune, F. (1999). Serum S100 protein: a useful marker in malignant melanoma. *Melanoma Research*, 9(1), 61–67.
4. National Cancer Institute (NCI). (n.d.). Tumor Markers. Retrieved from https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet
5. Donato, R., Cannon, B. R., Sorci, G., Riuzzi, F., Hsu, K., Weber, D. J., & Geczy, C. L. (2013). Functions of S100 proteins. *Current Molecular Medicine*, 13(1), 24–57. https://doi.org/10.2174/1566524011313010004
6. Lab Tests Online. (n.d.). S100. Retrieved from https://labtestsonline.org/tests/s100