Marcador tumoral proteína S100

Visão Geral da Proteína S100

As proteínas S100 são uma família de proteínas de baixo peso molecular que se ligam ao cálcio, isoladas pela primeira vez do tecido cerebral bovino por B. Moore em 1965. O nome "S100" deriva de sua solubilidade em uma solução de sulfato de amônio 100% saturada.

Essas proteínas são altamente concentradas no sistema nervoso, particularmente nas células gliais (astrócitos e células de Schwann), onde seus níveis são muito mais altos do que em outros tecidos. No entanto, diferentes membros da família S100 também são expressos em vários outros tipos de células, incluindo células de melanoma, condrócitos, adipócitos e células musculares.

Clinicamente, a medição de certas proteínas S100 (principalmente S100B) no sangue ou no líquido cefalorraquidiano (LCR) tornou-se valiosa como biomarcador para lesão cerebral e como marcador tumoral para melanoma maligno.

Bioquímica das Proteínas S100

As proteínas S100 normalmente existem como dímeros, formados por duas subunidades, cada uma com uma massa molecular de cerca de 10,5 kDa, resultando em uma massa molecular do dímero de aproximadamente 21 kDa. Essas subunidades pertencem à superfamília EF-hand de proteínas de ligação ao cálcio, o que significa que sua atividade é frequentemente regulada pelos níveis de cálcio intracelular.

Existem pelo menos 25 membros conhecidos da família de proteínas S100 em humanos (ex., S100A1–S100A18, S100B, S100G, S100P, etc.). Eles podem formar homodímeros (duas subunidades idênticas) ou heterodímeros (duas subunidades diferentes).

As formas clinicamente mais relevantes, particularmente para exames de sangue, são os dímeros envolvendo a subunidade B:

• S100B (dímero ββ): Encontrado predominantemente em células gliais (astrócitos no SNC, células de Schwann no SNP) e melanócitos. Esta é a principal forma medida no soro como biomarcador para lesão cerebral e melanoma.
• S100A1B (heterodímero αβ): Também encontrado em células gliais.
• S100A1 (homodímero αα): Encontrado principalmente no músculo (cardíaco, esquelético) e outros tecidos.

Dentro das células, as proteínas S100 estão localizadas principalmente no citoplasma, mas também podem ser encontradas associadas a membranas ou ao núcleo, interagindo com várias proteínas alvo.

Funções das Proteínas S100

As proteínas S100 são sensores de cálcio intracelulares multifuncionais que regulam uma ampla gama de processos celulares interagindo com diferentes proteínas alvo de maneira dependente do cálcio. Suas funções incluem o envolvimento em:

• Crescimento, diferenciação e proliferação celular
• Progressão do ciclo celular
• Metabolismo energético (ex., interação com enzimas glicolíticas)
• Vias de transdução de sinal intracelular
• Regulação da organização do citoesqueleto e motilidade celular
• Homeostase do cálcio
• Regulação da transcrição
• Proteção contra o estresse oxidativo
• Eventos de fosforilação
• Respostas inflamatórias e imunes
• Regulação da apoptose (morte celular programada)

No sistema nervoso, as proteínas S100 (especialmente a S100B) desempenham papéis no desenvolvimento neuronal, plasticidade sináptica, aprendizado, memória e função das células gliais. A S100B exibe tanto efeitos neurotróficos (de suporte) em concentrações fisiológicas quanto efeitos potencialmente neurotóxicos em altas concentrações (ex., após lesão).

Importância Clínica do Exame S100

A medição dos níveis de proteína S100 (principalmente S100B no soro) é clinicamente relevante em duas áreas principais: avaliação de lesão cerebral e monitoramento de melanoma.

As condições patológicas onde o exame S100 pode ser útil incluem:

1. Condições Neurológicas (Lesão Cerebral):
   • Traumatismo Cranioencefálico (TCE) - especialmente TCE leve / concussão
   • Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
   • Hemorragia Intracerebral ou Subaracnóidea
   • Dano cerebral hipóxico (ex., após parada cardíaca)
   • Monitoramento durante cirurgia cardíaca (circulação extracorpórea)
   • Doenças neurodegenerativas (ex., doença de Alzheimer - contexto de pesquisa)
   • Esclerose Múltipla (menos comum)
   • Lesões hipóxicas perinatais do SNC em recém-nascidos
2. Oncologia (Marcador Tumoral):
   • Melanoma Maligno: Monitoramento da progressão da doença, avaliação da eficácia do tratamento, detecção de recorrência/metástase.
   • Outros tumores que expressam S100 (uso menos comum como marcador sérico): Alguns gliomas, neuroblastomas, condrossarcomas, certos outros cânceres.
3. Condições Inflamatórias: Os níveis podem estar elevados, mas geralmente não são usados para diagnóstico destas.

S100B como Biomarcador de Lesão Cerebral

Quando o tecido cerebral, particularmente os astrócitos, é danificado devido a trauma, isquemia ou outros insultos, a proteína S100B é liberada no líquido cefalorraquidiano (LCR) e subsequentemente vaza através da barreira hematoencefálica (BHE) rompida para a circulação sistêmica. Níveis séricos elevados de S100B podem, portanto, indicar lesão no SNC.

• Traumatismo Cranioencefálico (TCE): A medição de S100B no soro nas primeiras horas (idealmente < 6 horas) após um TCE leve (concussão) tem alta sensibilidade e valor preditivo negativo. Um nível normal de S100B (tipicamente < 0,10 µg/L ou < 100 pg/mL, dependendo do ensaio) pode ajudar a descartar uma lesão intracraniana significativa (como sangramento ou contusão) e potencialmente evitar a necessidade de uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça em pacientes de baixo risco, de acordo com diretrizes clínicas específicas (ex., diretrizes do Comitê Escandinavo de Neurotrauma). Níveis persistentemente altos ou crescentes após TCE moderado/grave correlacionam-se com a gravidade da lesão e pior prognóstico.
• AVC e Hemorragia: Os níveis séricos de S100B aumentam após AVC isquêmico e hemorragia intracerebral ou subaracnóidea. A magnitude do aumento geralmente se correlaciona com o volume de dano ao tecido cerebral e pode ter valor prognóstico. Níveis altos após HSA (> 0,3 µg/L) podem prever resultados desfavoráveis. O monitoramento dos níveis pode ajudar a detectar lesões secundárias ou complicações.
• Parada Cardíaca / Lesão Hipóxica: S100B elevada após parada cardíaca indica dano cerebral hipóxico e prevê o resultado neurológico. Os níveis normalmente devem retornar à linha de base dentro de ~24 horas após uma breve parada circulatória; a elevação persistente sugere lesão significativa.
• Cirurgia Cardíaca: Aumentos transitórios ocorrem durante a circulação extracorpórea; elevações significativas ou prolongadas podem indicar complicações neurológicas.

No geral, a S100B sérica serve como um marcador sensível de dano astroglial e ruptura da BHE.

S100 como Marcador Tumoral (Melanoma Maligno)

As proteínas S100 (incluindo S100B, S100A1, S100A6) são expressas por melanócitos, as células das quais surge o melanoma maligno. Quando as células do melanoma proliferam e sofrem metástase, elas podem liberar proteínas S100 na corrente sanguínea.

• Monitoramento de Melanoma Metastático: A S100B sérica é o marcador sorológico mais estabelecido para o monitoramento de pacientes com melanoma maligno, particularmente aqueles com doença em Estágio IIB, IIC, III e IV.
• Correlação com Estágio/Carga Tumoral: Os níveis frequentemente se correlacionam com o estágio do tumor e a carga da doença metastática. Níveis crescentes sugerem progressão ou recorrência da doença, enquanto níveis decrescentes indicam resposta à terapia (ex., imunoterapia, terapia direcionada).
• Valor Prognóstico: Níveis elevados de S100B no momento do diagnóstico de doença metastática ou durante o acompanhamento estão associados a um pior prognóstico.
• Detecção Precoce de Recorrência: O monitoramento em série pode detectar recaídas mais cedo do que o exame clínico ou exames de imagem em alguns pacientes.
• Limitações: A sensibilidade é limitada para detectar melanoma primário ou doença em estágio inicial. A especificidade é afetada pela potencial liberação de fontes não relacionadas ao melanoma (incluindo lesão cerebral ou mesmo exercício físico intenso). A Lactato Desidrogenase (LDH) é outro importante marcador sérico prognóstico frequentemente usado junto com a S100B no melanoma.

Interpretação dos Resultados

A interpretação dos níveis de proteína S100 requer o conhecimento da isoforma específica medida (geralmente S100B para exames de soro), o método de ensaio utilizado e o contexto clínico.

• Valores de Referência: Variam significativamente entre os ensaios. Um ponto de corte comum para descartar lesão cerebral significativa após TCE leve é < 0,10 - 0,105 µg/L (ou 100-105 pg/mL) quando medido dentro de 6 horas após a lesão. Para o monitoramento do melanoma, o limite superior do normal é tipicamente semelhante, mas as tendências ao longo do tempo são mais importantes do que valores únicos. Sempre use a faixa de referência fornecida pelo laboratório de testes.
• Comparação de Ensaios: Resultados obtidos usando diferentes métodos de laboratório ou kits não podem ser comparados diretamente. O monitoramento em série deve usar o mesmo método de forma consistente.
• Condições que Causam S100 Elevada:
  1. Distúrbios Neurológicos: Como listado acima (TCE, AVC, hemorragia, etc.).
  2. Melanoma Maligno: Especialmente doença metastática.
  3. Outros Cânceres (menos comuns): Glioma, neuroblastoma, condrossarcoma, algumas outras malignidades.
  4. Condições Inflamatórias: Respostas inflamatórias sistêmicas podem potencialmente aumentar os níveis ligeiramente.
  5. Insuficiência Renal: A depuração prejudicada pode causar leve elevação.
  6. Exercício Físico Intenso: Pode causar aumentos transitórios devido a danos musculares ou teciduais menores.
  7. Condições Benignas da Pele: Doença inflamatória extensa da pele pode teoricamente aumentar os níveis.
  8. Hemólise da Amostra: Falsa elevação devido à liberação dos glóbulos vermelhos (embora seja um problema menor do que para a NSE).

Perguntas Frequentes (FAQ)

O Procedimento do Exame de Sangue S100

• Tipo de Amostra: Soro sanguíneo (mais comum) ou plasma. O LCR também pode ser testado, mas é menos rotineiro.
• Preparação: Nenhuma preparação específica do paciente, como jejum, é geralmente necessária.
• Coleta: Punção venosa padrão. Recomenda-se manuseio cuidadoso para evitar hemólise.
• Processamento e Análise: A amostra é centrifugada e o soro/plasma é analisado usando imunoensaios (ex., eletroquimioluminescência - ECLIA, comumente usado em plataformas automatizadas como Roche Elecsys).

Referências

1. Thelin, E. P., Nelson, D. W., & Bellander, B. M. (2017). A review of the clinical utility of serum S100B protein levels in the assessment of traumatic brain injury. *Acta Neurochirurgica*, 159(2), 209–225. https://doi.org/10.1007/s00701-016-3046-3
2. Undén, J., & Romner, B. (2010). Can low serum levels of S100B predict normal CT findings after minor head injury in adults?: an evidence-based review and meta-analysis. *Journal of Head Trauma Rehabilitation*, 25(4), 228–240. https://doi.org/10.1097/HTR.0b013e3181e57f62
3. Ghanem, G., Loir, B., Muller, M., Bouffioux, B., & Lejeune, F. (1999). Serum S100 protein: a useful marker in malignant melanoma. *Melanoma Research*, 9(1), 61–67.
4. National Cancer Institute (NCI). (n.d.). Tumor Markers. Retrieved from https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet
5. Donato, R., Cannon, B. R., Sorci, G., Riuzzi, F., Hsu, K., Weber, D. J., & Geczy, C. L. (2013). Functions of S100 proteins. *Current Molecular Medicine*, 13(1), 24–57. https://doi.org/10.2174/1566524011313010004
6. Lab Tests Online. (n.d.). S100. Retrieved from https://labtestsonline.org/tests/s100