BRCA1/BRCA2 მუტაციასთან ასოცირებული მარკერები (ctDNA)

BRCA1/BRCA2 მუტაციასთან ასოცირებული მარკერების (ctDNA) მიმოხილვა

BRCA1 და BRCA2 არის სიმსივნის სუპრესორული გენები, რომლებიც კრიტიკულია დნმ-ის აღდგენისთვის ჰომოლოგიური რეკომბინაციის (HR) გზით. ამ გენებში გერმინაციული მუტაციები განაპირობებს ძუძუს (72%-მდე BRCA1-სთვის, 69% BRCA2-სთვის) და საკვერცხის კიბოს (44%-მდე BRCA1-სთვის, 17% BRCA2-სთვის) განვითარების მაღალ რისკს სიცოცხლის განმავლობაში და ზრდის პროსტატისა და პანკრეასის კიბოსადმი მიდრეკილებას. სომატური მუტაციები ასევე გვხვდება ამ კიბოების დროს.

მოცირკულირე სიმსივნური დნმ (ctDNA) ეხება სისხლში სიმსივნისგან წარმოქმნილ უჯრედგარე დნმ-ის ფრაგმენტებს, რაც იძლევა BRCA1/2 მუტაციების არაინვაზიური თხევადი ბიოფსიით გამოვლენის საშუალებას. ctDNA ანალიზი ავსებს ქსოვილის გენოტიპირებას, განსაკუთრებით მკურნალობაზე პასუხის მონიტორინგისთვის, მინიმალური ნარჩენი დაავადების (MRD) გამოსავლენად და რეზისტენტობის მექანიზმების იდენტიფიცირებისთვის, როგორიცაა BRCA რევერსიული მუტაციები.

ctDNA ტესტირების ჩვენებები BRCA1/2 კონტექსტში

BRCA1/2 მუტაციებზე ctDNA ტესტირება ნაჩვენებია:

1. გენოტიპირება: სომატური/გერმინაციული BRCA ცვლილებების იდენტიფიცირება მეტასტაზური ძუძუს, საკვერცხის, პროსტატის ან პანკრეასის კიბოს დროს, როდესაც ქსოვილი მიუწვდომელია.
2. PARP ინჰიბიტორებისადმი ვარგისიანობა: BRCA მუტაციების დადასტურება ოლაპარიბის ან სხვა PARP ინჰიბიტორების (PARPi) დასანიშნად შორსწასული საკვერცხის, ძუძუს, პროსტატის კიბოს დროს.
3. MRD-ის გამოვლენა: მკურნალობის შემდგომი მონიტორინგი ადრეული სტადიის BRCA-სთან ასოცირებული კიბოს დროს რეციდივის გამოსავლენად უფრო ადრე, ვიდრე ვიზუალიზაციით/CA-125-ით.
4. რეზისტენტობის მონიტორინგი: BRCA რევერსიული მუტაციების გამოვლენა PARPi ან პლატინით თერაპიის დროს, რაც ხელმძღვანელობს მკურნალობის შეცვლას.
5. პროგნოზული შეფასება: სამმაგად ნეგატიური ძუძუს კიბოს (TNBC) ან მაღალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოს (HGSOC) დროს, სადაც TP53/BRCA ctDNA პოზიტიურობა პროგნოზირებს ცუდ რეციდივის გარეშე გადარჩენას.

BRCA1/2 და ctDNA-ს ბიოლოგია

BRCA1/2 პროტეინები ინარჩუნებენ გენომურ სტაბილურობას ორჯაჭვიანი წყვეტების აღდგენით. პათოგენური მუტაციები (მაგ., წაკითხვის ჩარჩოს ძვრა, ნონსენს მუტაციები) იწვევს ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტს (HRD), სინთეზურ ლეტალობას PARPi-სთან და გენომურ ნაწიბურებს (მაგ., ჰეტეროზიგოტობის დაკარგვა). ctDNA წარმოიქმნება აპოპტოზური/ნეკროზული სიმსივნური უჯრედებიდან, შეადგენს მთლიანი უჯრედგარე დნმ-ის 0.1–10%-ს შორსწასული დაავადების დროს და ატარებს სიმსივნის სპეციფიკურ მუტაციებს, მათ შორის BRCA1/2 ვარიანტებს.

გერმინაციული მუტაციები ვლინდება ~50% ვარიანტული ალელის სიხშირით (VAF) ctDNA-ში; სომატური - უფრო დაბალი VAF-ებით. რევერსიული მუტაციები აღადგენს BRCA-ს ფუნქციას, რაც ანიჭებს რეზისტენტობას.

BRCA1/2 მუტაციების გამოვლენა ctDNA-ში

შემდეგი თაობის სეკვენირების (NGS) პანელები (მაგ., AVENIO ctDNA Kit, რომელიც მიზნად ისახავს BRCA1/2, TP53) ავლენს მუტაციებს >70,000x სიღრმეზე. ქსოვილთან შესაბამისობა მაღალია (90–94% BRCA ცვლილებებისთვის). საკვერცხის კიბოს დროს ctDNA ავლენს BRCA1/2 ვარიანტების 24.8%-ს (ძირითადად გერმინაციულს). პროსტატის კიბოს დროს (PROfound კვლევა), ctDNA-მ გამოავლინა BRCA/ATM ცვლილებები ქსოვილ-პოზიტიური შემთხვევების 82%-ში.

თხევადი ბიოფსია იძლევა სერიული ნიმუშების აღების საშუალებას, ინვაზიური ქსოვილის ბიოფსიისგან განსხვავებით.

ხშირად დასმული კითხვები (FAQ)

ctDNA მონიტორინგისა და პროგნოზირებისთვის

HGSOC-ში ctDNA ავლენს MRD-ს PARPi-ით შემანარჩუნებელი თერაპიის შემდეგ, რაც პროგნოზირებს პროგრესირების გარეშე გადარჩენას (PFS) 100% დადებითი პროგნოზული ღირებულებით. TNBC-ში, TP53/BRCA1 ctDNA პოზიტიურობა მკურნალობამდე კორელირებს უარეს რეციდივის გარეშე გადარჩენასთან.

PARPi თერაპიის დროს, ctDNA-ს მატება მიუთითებს რეზისტენტობაზე (მაგ., BRCA2 რევერსია); დონის კლება მიუთითებს პასუხზე. მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს, ctDNA აკონტროლებს სომატურ BRCA მუტაციებს PARPi-სადმი ვარგისიანობისთვის.

ctDNA შედეგების ინტერპრეტაცია

ძირითადი მეტრიკა:

• VAF: >30–40% მიუთითებს გერმინაციულზე; უფრო დაბალი მიუთითებს სომატურზე.
• ctDNA ფრაქცია: >1% აუმჯობესებს გამოვლენის მგრძნობელობას.
• ტენდენციები: თერაპიის შემდეგ ctDNA-ს შემცირება პროგნოზირებს უკეთეს PFS-ს; მატება მიუთითებს პროგრესირებაზე.
• ზღვრები: BRCA1 VAF >32.4%, BRCA2 >28.5% პროგნოზირებს გერმინაციულ დადასტურებას.

დააკავშირეთ HRD ქულებთან ყოვლისმომცველი შეფასებისთვის.

შეზღუდვები და გამოწვევები

ctDNA-ს მგრძნობელობა იცვლება დაავადების ტვირთის მიხედვით (დაბალია ადრეულ სტადიაზე); ტოვებს დაბალი VAF-ის მქონე ვარიანტებს. ცრუ უარყოფითი შედეგები გვხვდება დაბალი გამოყოფის მქონე სიმსივნეებში. საჭიროა ანალიზების სტანდარტიზაცია; ჯერ არ არის რუტინული გერმინაციული სკრინინგისთვის. დამაბრკოლებელი ფაქტორები: კლონური ჰემატოპოეზი. NCCN/ESMO გაიდლაინები რეკომენდაციას უწევენ ctDNA-ს, როგორც დანამატს და არა ქსოვილის ტესტირების შემცვლელს.

ctDNA სხვა BRCA-სთან ასოცირებულ მდგომარეობებში

ძუძუს/საკვერცხის კიბოს მიღმა, ctDNA ავლენს BRCA მუტაციებს პროსტატის (mCRPC) კიბოს დროს PARPi-სთვის, პანკრეასის კიბოს დროს ოლაპარიბისადმი ვარგისიანობისთვის. ფალოპის მილის/პერიტონეალურ კიბოებში (BRCA-სთან დაკავშირებული), ctDNA აკონტროლებს პასუხს. განვითარებადი: პოპულაციის სკრინინგი ctDNA-ს მეშვეობით გერმინაციული მატარებლებისთვის.

გამოყენებული ლიტერატურა

1. Chi KN, et al. (2021). Concordance of BRCA1/2 and ATM mutations in tumor tissue and ctDNA in mCRPC (PROfound). *J Clin Oncol*, 39(6_suppl), 26. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.26
2. Szulzewsky F, et al. (2017). Detection of BRCA1/2 mutations in ctDNA from ovarian cancer patients. *Oncotarget*, 8(65), 109004–109014. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22628
3. George A, et al. (2021). Clinical practice guidelines for BRCA1/2 testing. *Eur J Cancer*, 138, 202–212. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.09.025
4. Heo J, et al. (2024). Serial ctDNA analysis detects MRD in ovarian cancer. *Cancer Res*, 84(3), 468–478. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1429
5. Annunziata CM, et al. (2024). ctDNA as biomarker for PARPi in EOC. *OncLive*. Retrieved from https://www.onclive.com/view/ctdna-offers-potential-biomarker-for-parp-inhibitor-maintenance-therapy-in-epithelial-ovarian-cancer