Marcadores asociados a mutaciones BRCA1/BRCA2 (ctDNA)

Autor: Otari Nergadze | Actualizado: Enero 2026

Una guía rápida para pacientes

  • ¿Qué son los genes BRCA? BRCA1 y BRCA2 son los genes de "reparación de ADN" de su cuerpo. Cuando tienen una mutación dañina (un error), no pueden reparar el daño del ADN adecuadamente, lo que aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar ciertos cánceres, como el cáncer de mama, ovario, próstata y páncreas.
  • ¿Qué es una biopsia líquida? Es un simple análisis de sangre que busca pequeños fragmentos de ADN que los tumores liberan en el torrente sanguíneo (llamado ctDNA). Esta prueba puede encontrar mutaciones BRCA en el tumor sin necesidad de una biopsia quirúrgica.
  • ¿Por qué es importante encontrar una mutación BRCA? Abre la puerta a potentes medicamentos dirigidos llamados inhibidores de PARP. Estos medicamentos son muy eficaces contra los cánceres con un gen BRCA defectuoso.
  • ¿Cómo se utiliza esta prueba? Una biopsia líquida puede ayudar a determinar si usted es elegible para un inhibidor de PARP, monitorizar qué tan bien está funcionando el tratamiento y dar una advertencia temprana si el cáncer se está volviendo resistente o está regresando.

Descripción general de los marcadores asociados a mutaciones BRCA1/BRCA2 (ctDNA)

BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores críticos para la reparación del ADN mediante recombinación homóloga (HR). Las mutaciones germinales en estos genes confieren altos riesgos de por vida de cáncer de mama (hasta un 72% para BRCA1, 69% para BRCA2) y cáncer de ovario (hasta un 44% para BRCA1, 17% para BRCA2), y aumentan la susceptibilidad a los cánceres de próstata y páncreas. Las mutaciones somáticas también ocurren en estos cánceres.

El ADN tumoral circulante (ctDNA) se refiere a fragmentos de ADN libres de células derivados de tumores en el torrente sanguíneo, lo que permite una biopsia líquida no invasiva para detectar mutaciones BRCA1/2. El análisis de ctDNA complementa el genotipado de tejidos, particularmente para monitorizar la respuesta al tratamiento, detectar la enfermedad mínima residual (EMR) e identificar mecanismos de resistencia como las mutaciones de reversión de BRCA.

Los marcadores tumorales sirven como herramientas indispensables en el ámbito de la detección y el diagnóstico del cáncer, ofreciendo información valiosa sobre la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Indicaciones para las pruebas de ctDNA en contextos BRCA1/2

Las pruebas de ctDNA para mutaciones BRCA1/2 están indicadas para:

  1. Genotipado: Identificación de alteraciones BRCA somáticas/germinales en cánceres metastásicos de mama, ovario, próstata o páncreas cuando no hay tejido disponible.
  2. Elegibilidad para inhibidores de PARP: Confirmación de mutaciones BRCA para olaparib u otros inhibidores de PARP (PARPi) en cánceres avanzados de ovario, mama y próstata.
  3. Detección de EMR: Monitorización posterior al tratamiento en cánceres asociados a BRCA en etapa temprana para detectar la recurrencia antes que las imágenes/CA-125.
  4. Monitorización de la resistencia: Detección de mutaciones de reversión de BRCA durante la terapia con PARPi o platino, guiando los cambios de tratamiento.
  5. Evaluación pronóstica: En el cáncer de mama triple negativo (CMTN) o el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), donde la positividad de ctDNA de TP53/BRCA predice una mala supervivencia libre de recurrencia.

Biología de BRCA1/2 y ctDNA

Las proteínas BRCA1/2 mantienen la estabilidad genómica reparando las roturas de doble cadena. Las mutaciones patogénicas (por ejemplo, cambios de marco, sin sentido) conducen a una deficiencia de recombinación homóloga (HRD), letalidad sintética con PARPi y cicatrización genómica (por ejemplo, pérdida de heterocigosidad). El ctDNA se origina a partir de células tumorales apoptóticas/necróticas, y comprende entre el 0,1 y el 10% del ADN libre de células total en la enfermedad avanzada, portando mutaciones específicas del tumor, incluidas las variantes BRCA1/2.

Las mutaciones germinales aparecen con una frecuencia alélica de la variante (VAF) de ~50% en el ctDNA; las somáticas a VAF más bajas. Las mutaciones de reversión restauran la función BRCA, confiriendo resistencia.

Detección de mutaciones BRCA1/2 en ctDNA

Los paneles de secuenciación de próxima generación (NGS) (por ejemplo, el kit AVENIO ctDNA dirigido a BRCA1/2, TP53) detectan mutaciones a una profundidad >70.000x. La concordancia con el tejido es alta (90-94% para las alteraciones BRCA). En el cáncer de ovario, el ctDNA detecta el 24,8% de las variantes BRCA1/2 (en su mayoría germinales). En el cáncer de próstata (ensayo PROfound), el ctDNA identificó alteraciones BRCA/ATM en el 82% de los casos con tejido positivo.

La biopsia líquida permite el muestreo en serie, a diferencia de la biopsia de tejido invasiva.

Preguntas frecuentes (FAQ)

¿Cuál es la diferencia entre una mutación BRCA germinal y una somática?

Una mutación germinal se hereda de uno de los padres y está presente en cada célula de su cuerpo. Aumenta su riesgo de por vida de desarrollar ciertos cánceres. Una mutación somática no se hereda; es adquirida por las propias células cancerosas durante la vida de una persona. Encontrar una mutación BRCA somática en un tumor aún puede hacerle elegible para terapias dirigidas como los inhibidores de PARP, incluso si no heredó la mutación.

¿Qué son los inhibidores de PARP y cómo funcionan?

Los inhibidores de PARP son una clase de medicamentos de terapia dirigida. Piénselo de esta manera: las células cancerosas con un gen BRCA roto tienen una gran debilidad en su sistema de reparación del ADN. Los inhibidores de PARP funcionan eliminando una *segunda* vía de reparación del ADN diferente. Cuando ambas vías están bloqueadas, la célula cancerosa ya no puede reparar el daño de su ADN y muere. Este concepto se llama "letalidad sintética" y es muy eficaz en los cánceres con mutación BRCA.

Si mi prueba de ctDNA para una mutación BRCA es negativa, ¿significa eso que no tengo una?

No necesariamente. Si bien las pruebas de ctDNA son muy buenas, su sensibilidad puede ser limitada si el tumor no está liberando mucho ADN en el torrente sanguíneo (común en la enfermedad en etapa temprana o de bajo volumen). Un resultado negativo de ctDNA no es definitivo. A menudo, las pautas aún recomiendan una biopsia de tejido tradicional o una prueba germinal (saliva o sangre) para estar seguros, ya que se consideran el estándar de oro.

ctDNA para monitorización y pronóstico

En el HGSOC, el ctDNA detecta la EMR después del mantenimiento con PARPi, prediciendo la supervivencia libre de progresión (SLP) con un valor predictivo positivo del 100%. En el CMTN, la positividad del ctDNA de TP53/BRCA1 antes del tratamiento se correlaciona con una peor supervivencia libre de recaídas.

Durante la terapia con PARPi, el aumento del ctDNA indica resistencia (por ejemplo, reversión de BRCA2); la disminución de los niveles indica respuesta. En el cáncer de mama metastásico, el ctDNA monitoriza las mutaciones BRCA somáticas para la elegibilidad de PARPi.

Interpretación de los resultados de ctDNA

Métricas clave:

  • VAF: >30-40% sugiere germinal; más bajo indica somático.
  • Fracción de ctDNA: >1% mejora la sensibilidad de detección.
  • Tendencias: La disminución del ctDNA después de la terapia predice una mejor SLP; el aumento indica progresión.
  • Umbrales: BRCA1 VAF >32,4%, BRCA2 >28,5% predicen la confirmación germinal.

Combine con las puntuaciones HRD para una evaluación integral.

Limitaciones y desafíos

La sensibilidad del ctDNA varía según la carga de la enfermedad (baja en la etapa temprana); omite variantes de VAF baja. Los falsos negativos ocurren en tumores de baja liberación. Se necesita estandarización para los ensayos; aún no es una rutina para el cribado germinal. Factores de confusión: hematopoyesis clonal. Las pautas de NCCN/ESMO recomiendan el ctDNA como complemento, no como reemplazo, de las pruebas de tejido.

ctDNA en otras afecciones asociadas a BRCA

Más allá de la mama/ovario, el ctDNA detecta mutaciones BRCA en la próstata (mCRPC) para PARPi, cáncer de páncreas para la elegibilidad de olaparib. En los cánceres de trompas de Falopio/peritoneales (vinculados a BRCA), el ctDNA monitoriza la respuesta. Emergente: cribado poblacional a través de ctDNA para portadores germinales.

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Los resultados de la biopsia líquida proporcionan información valiosa, pero requieren una interpretación experta para guiar su atención oncológica. Es esencial discutir sus resultados con un oncólogo médico para comprender sus implicaciones para su plan de tratamiento.

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Referencias

  1. Chi KN, et al. (2021). Concordance of BRCA1/2 and ATM mutations in tumor tissue and ctDNA in mCRPC (PROfound). *J Clin Oncol*, 39(6_suppl), 26. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.26
  2. Szulzewsky F, et al. (2017). Detection of BRCA1/2 mutations in ctDNA from ovarian cancer patients. *Oncotarget*, 8(65), 109004–109014. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22628
  3. George A, et al. (2021). Clinical practice guidelines for BRCA1/2 testing. *Eur J Cancer*, 138, 202–212. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.09.025
  4. Heo J, et al. (2024). Serial ctDNA analysis detects MRD in ovarian cancer. *Cancer Res*, 84(3), 468–478. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1429
  5. Annunziata CM, et al. (2024). ctDNA as biomarker for PARPi in EOC. *OncLive*. Retrieved from https://www.onclive.com/view/ctdna-offers-potential-biomarker-for-parp-inhibitor-maintenance-therapy-in-epithelial-ovarian-cancer

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