BRCA1/BRCA2-mutationsassoziierte Marker (ctDNA)

Autor: Otari Nergadze | Aktualisiert: Januar 2026

Ein kurzer Leitfaden für Patienten

  • Was sind BRCA-Gene? BRCA1 und BRCA2 sind die "DNA-Reparatur"-Gene Ihres Körpers. Wenn sie eine schädliche Mutation (einen Fehler) aufweisen, können sie DNA-Schäden nicht richtig reparieren, was das Risiko für die Entwicklung bestimmter Krebsarten wie Brust-, Eierstock-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs stark erhöht.
  • Was ist eine Flüssigbiopsie? Es ist ein einfacher Bluttest, der nach winzigen DNA-Stücken sucht, die von Tumoren in den Blutkreislauf abgegeben werden (sogenannte ctDNA). Dieser Test kann BRCA-Mutationen im Tumor finden, ohne dass eine chirurgische Biopsie erforderlich ist.
  • Warum ist das Finden einer BRCA-Mutation wichtig? Es öffnet die Tür zu leistungsstarken zielgerichteten Medikamenten, den sogenannten PARP-Inhibitoren. Diese Medikamente sind hochwirksam gegen Krebsarten mit einem fehlerhaften BRCA-Gen.
  • Wie wird dieser Test verwendet? Eine Flüssigbiopsie kann helfen festzustellen, ob Sie für einen PARP-Inhibitor in Frage kommen, überwachen, wie gut die Behandlung wirkt, und eine Frühwarnung geben, wenn der Krebs resistent wird oder zurückkehrt.

Übersicht zu BRCA1/BRCA2-mutationsassoziierten Markern (ctDNA)

BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene, die für die DNA-Reparatur durch homologe Rekombination (HR) entscheidend sind. Keimbahnmutationen in diesen Genen verleihen ein hohes Lebenszeitrisiko für Brustkrebs (bis zu 72 % für BRCA1, 69 % für BRCA2) und Eierstockkrebs (bis zu 44 % für BRCA1, 17 % für BRCA2) und erhöhen die Anfälligkeit für Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Somatische Mutationen treten bei diesen Krebsarten ebenfalls auf.

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bezieht sich auf tumorabgeleitete zellfreie DNA-Fragmente im Blutkreislauf, die eine nicht-invasive Flüssigbiopsie zum Nachweis von BRCA1/2-Mutationen ermöglichen. Die ctDNA-Analyse ergänzt die Gewebegenotypisierung, insbesondere zur Überwachung des Behandlungsansprechens, zum Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) und zur Identifizierung von Resistenzmechanismen wie BRCA-Reversionsmutationen.

Tumormarker dienen als unverzichtbare Werkzeuge im Bereich der Krebserkennung und -diagnose und bieten wertvolle Einblicke in das Fortschreiten der Krankheit und das Ansprechen auf die Behandlung.

Indikationen für ctDNA-Tests im BRCA1/2-Kontext

ctDNA-Tests auf BRCA1/2-Mutationen sind indiziert für:

  1. Genotypisierung: Identifizierung somatischer/Keimbahn-BRCA-Veränderungen bei metastasiertem Brust-, Eierstock-, Prostata- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, wenn kein Gewebe verfügbar ist.
  2. Eignung für PARP-Inhibitoren: Bestätigung von BRCA-Mutationen für Olaparib oder andere PARP-Inhibitoren (PARPi) bei fortgeschrittenem Eierstock-, Brust- und Prostatakrebs.
  3. MRD-Nachweis: Posttherapeutische Überwachung bei BRCA-assoziierten Krebserkrankungen im Frühstadium, um ein Rezidiv früher als durch Bildgebung/CA-125 zu erkennen.
  4. Resistenzüberwachung: Nachweis von BRCA-Reversionsmutationen während einer PARPi- oder Platintherapie zur Steuerung von Behandlungswechseln.
  5. Prognostische Beurteilung: Bei dreifach negativem Mammakarzinom (TNBC) oder hochgradigem serösem Ovarialkarzinom (HGSOC), wo eine TP53/BRCA-ctDNA-Positivität ein schlechtes rezidivfreies Überleben vorhersagt.

Biologie von BRCA1/2 und ctDNA

BRCA1/2-Proteine erhalten die genomische Stabilität aufrecht, indem sie Doppelstrangbrüche reparieren. Pathogene Mutationen (z. B. Frameshifts, Nonsense) führen zu homologer Rekombinationsdefizienz (HRD), synthetischer Letalität mit PARPi und genomischer Narbenbildung (z. B. Verlust der Heterozygotie). ctDNA stammt von apoptotischen/nekrotischen Tumorzellen, macht bei fortgeschrittener Erkrankung 0,1–10 % der gesamten zellfreien DNA aus und trägt tumorspezifische Mutationen, einschließlich BRCA1/2-Varianten.

Keimbahnmutationen treten bei einer Varianten-Allel-Frequenz (VAF) von ~50 % in der ctDNA auf; somatische bei niedrigeren VAFs. Reversionsmutationen stellen die BRCA-Funktion wieder her und verleihen Resistenz.

Nachweis von BRCA1/2-Mutationen in der ctDNA

Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panels (z. B. AVENIO ctDNA Kit, das auf BRCA1/2, TP53 abzielt) weisen Mutationen bei >70.000-facher Tiefe nach. Die Übereinstimmung mit Gewebe ist hoch (90–94 % für BRCA-Veränderungen). Bei Eierstockkrebs weist ctDNA 24,8 % der BRCA1/2-Varianten nach (meist Keimbahn). Bei Prostatakrebs (PROfound-Studie) identifizierte ctDNA BRCA/ATM-Veränderungen in 82 % der gewebepositiven Fälle.

Die Flüssigbiopsie ermöglicht im Gegensatz zur invasiven Gewebebiopsie serielle Probenahmen.

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

Was ist der Unterschied zwischen einer Keimbahn- und einer somatischen BRCA-Mutation?

Eine Keimbahnmutation wird von einem Elternteil vererbt und ist in jeder Zelle Ihres Körpers vorhanden. Sie erhöht Ihr Lebenszeitrisiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken. Eine somatische Mutation wird nicht vererbt; sie wird von den Krebszellen selbst im Laufe des Lebens einer Person erworben. Das Finden einer somatischen BRCA-Mutation in einem Tumor kann Sie dennoch für zielgerichtete Therapien wie PARP-Inhibitoren in Frage kommen lassen, auch wenn Sie die Mutation nicht geerbt haben.

Was sind PARP-Inhibitoren und wie funktionieren sie?

PARP-Inhibitoren sind eine Klasse zielgerichteter Therapiemedikamente. Stellen Sie sich das so vor: Krebszellen mit einem defekten BRCA-Gen haben eine große Schwäche in ihrem DNA-Reparatursystem. PARP-Inhibitoren wirken, indem sie einen *zweiten*, anderen DNA-Reparaturweg ausschalten. Wenn beide Wege blockiert sind, kann die Krebszelle ihre DNA-Schäden nicht mehr reparieren und stirbt ab. Dieses Konzept wird als "synthetische Letalität" bezeichnet und ist bei BRCA-mutierten Krebserkrankungen hochwirksam.

Wenn mein ctDNA-Test auf eine BRCA-Mutation negativ ist, bedeutet das, dass ich keine habe?

Nicht unbedingt. Obwohl ctDNA-Tests sehr gut sind, kann ihre Empfindlichkeit eingeschränkt sein, wenn der Tumor nicht viel DNA in den Blutkreislauf abgibt (häufig im Frühstadium oder bei geringer Tumorlast). Ein negatives ctDNA-Ergebnis ist nicht definitiv. Richtlinien empfehlen oft immer noch eine traditionelle Gewebebiopsie oder einen Keimbahntest (Speichel oder Blut), um sicherzugehen, da diese als Goldstandard gelten.

ctDNA zur Überwachung und Prognose

Bei HGSOC weist ctDNA MRD nach einer PARPi-Erhaltungstherapie nach und sagt das progressionsfreie Überleben (PFS) mit einem positiven prädiktiven Wert von 100 % voraus. Bei TNBC korreliert eine TP53/BRCA1-ctDNA-Positivität vor der Behandlung mit einem schlechteren rezidivfreien Überleben.

Während der PARPi-Therapie signalisiert ein Anstieg der ctDNA eine Resistenz (z. B. BRCA2-Reversion); sinkende Werte deuten auf ein Ansprechen hin. Bei metastasiertem Brustkrebs überwacht ctDNA somatische BRCA-Mutationen für die Eignung von PARPi.

Interpretation von ctDNA-Ergebnissen

Wichtige Metriken:

  • VAF: >30–40 % deutet auf Keimbahn hin; niedriger deutet auf somatisch hin.
  • ctDNA-Fraktion: >1 % verbessert die Nachweisempfindlichkeit.
  • Trends: Abnehmende ctDNA nach der Therapie sagt ein besseres PFS voraus; zunehmende signalisiert Progression.
  • Schwellenwerte: BRCA1 VAF >32,4 %, BRCA2 >28,5 % sagen eine Keimbahnbestätigung voraus.

Kombinieren Sie mit HRD-Scores für eine umfassende Beurteilung.

Einschränkungen und Herausforderungen

Die ctDNA-Sensitivität variiert je nach Krankheitslast (niedrig im Frühstadium); übersieht Varianten mit niedriger VAF. Falsch negative Ergebnisse treten bei Tumoren mit geringer Ausscheidung auf. Standardisierung für Assays erforderlich; noch nicht Routine für Keimbahn-Screening. Störfaktoren: klonale Hämatopoese. NCCN/ESMO-Richtlinien empfehlen ctDNA als Ergänzung, nicht als Ersatz für Gewebetests.

ctDNA bei anderen BRCA-assoziierten Erkrankungen

Über Brust-/Eierstockkrebs hinaus weist ctDNA BRCA-Mutationen bei Prostata- (mCRPC) für PARPi und Bauchspeicheldrüsenkrebs für die Eignung von Olaparib nach. Bei Eileiter-/Peritonealkrebs (BRCA-assoziiert) überwacht ctDNA das Ansprechen. Im Entstehen: Populations-Screening via ctDNA für Keimbahnträger.

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Ergebnisse der Flüssigbiopsie liefern aussagekräftige Erkenntnisse, erfordern jedoch eine fachkundige Interpretation, um Ihre Krebsbehandlung zu steuern. Es ist wichtig, Ihre Ergebnisse mit einem medizinischen Onkologen zu besprechen, um deren Auswirkungen auf Ihren Behandlungsplan zu verstehen.

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Referenzen

  1. Chi KN, et al. (2021). Concordance of BRCA1/2 and ATM mutations in tumor tissue and ctDNA in mCRPC (PROfound). *J Clin Oncol*, 39(6_suppl), 26. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.26
  2. Szulzewsky F, et al. (2017). Detection of BRCA1/2 mutations in ctDNA from ovarian cancer patients. *Oncotarget*, 8(65), 109004–109014. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22628
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  5. Annunziata CM, et al. (2024). ctDNA as biomarker for PARPi in EOC. *OncLive*. Retrieved from https://www.onclive.com/view/ctdna-offers-potential-biomarker-for-parp-inhibitor-maintenance-therapy-in-epithelial-ovarian-cancer