HE4 (Humanes Nebenhodenprotein 4)

HE4 Übersicht

Das Humane Nebenhodenprotein 4 (HE4) ist ein Glykoprotein, das vom WFDC2-Gen kodiert wird. Es wurde ursprünglich im Nebenhoden identifiziert und es wird angenommen, dass es eine Rolle bei der männlichen Fruchtbarkeit spielt. Seine klinische Bedeutung hat sich jedoch erheblich erweitert, vor allem aufgrund seiner Erhöhung bei verschiedenen epithelialen Krebserkrankungen, insbesondere bei Eierstockkrebs.

HE4 ist heute als wertvoller Biomarker anerkannt, insbesondere bei der Behandlung des epithelialen Ovarialkarzinoms, und ergänzt den etablierten Tumormarker CA125. Seine Messung im Blut (Serum) hilft bei der Risikostratifizierung, der Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung und der Erkennung von Rezidiven.

HE4 Biologie und Funktion

HE4 ist ein 12-13 kDa großes Protein, das zur Familie der Proteine mit einem "Vier-Disulfid-Kern" gehört, gekennzeichnet durch acht konservierte Cysteinreste, die vier Disulfidbindungen bilden. Obwohl seine genauen biologischen Funktionen noch nicht vollständig geklärt sind, wird angenommen, dass es an Folgendem beteiligt ist:

• Protease-Hemmung: HE4 weist eine Protease-Inhibitor-Aktivität auf, was auf eine Rolle bei der Regulierung proteolytischer Prozesse hindeutet.
• Angeborene Immunität: Es könnte zur angeborenen Immunität beitragen, insbesondere an Schleimhautoberflächen.
• Spermienreifung: Seine ursprüngliche Identifizierung im Nebenhoden weist auf eine Rolle in der männlichen Fortpflanzungsphysiologie hin.

Bei verschiedenen Krebsarten, insbesondere beim epithelialen Ovarialkarzinom, ist das WFDC2-Gen oft überexprimiert, was zu einer erhöhten Produktion und Sekretion von HE4 in den Blutkreislauf führt. Es wird angenommen, dass diese Überexpression zum Tumorwachstum, Überleben und zur Metastasierung beiträgt.

Indikationen für HE4-Tests

Tests auf HE4 sind in erster Linie im Rahmen der Behandlung von Eierstockkrebs indiziert:

1. Risikobewertung von bösartigen Ovarialtumoren:
   • Bei Frauen mit einer Raumforderung im Becken hilft HE4 (oft in Kombination mit CA125 im ROMA-Algorithmus), das Malignitätsrisiko einzuschätzen und die Überweisung an einen gynäkologischen Onkologen zu steuern. Es ist besonders nützlich bei der Unterscheidung von epithelialem Eierstockkrebs von gutartigen Beckenmassen.
2. Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung:
   • Nach der Diagnose und dem Beginn der Behandlung eines epithelialen Ovarialkarzinoms können die HE4-Werte überwacht werden, um die Wirksamkeit der Chemotherapie oder anderer Therapien zu beurteilen. Sinkende Werte deuten typischerweise auf ein positives Ansprechen hin.
3. Erkennung eines Krankheitsrezidivs:
   • Steigende HE4-Werte bei Patienten, die eine Remission erreicht haben, können auf ein Wiederauftreten der Krankheit hinweisen, oft noch vor klinischen Symptomen oder radiologischen Beweisen.
4. Unterscheidung von Eierstockkrebs-Subtypen:
   • Während CA125 bei den meisten epithelialen Ovarialkarzinomen erhöht ist, ist HE4 besonders empfindlich für seröse und endometrioide Subtypen und kann auch dann erhöht sein, wenn CA125 es nicht ist. Es ist im Allgemeinen nicht erhöht bei muzinösen oder Keimzelltumoren des Eierstocks.

HE4 bei Eierstockkrebs

HE4 hat sich aufgrund seiner Überexpression in Tumorgeweben und seiner Freisetzung in den Blutkreislauf als bedeutender Biomarker für das epitheliale Ovarialkarzinom etabliert. Es bietet mehrere Vorteile, insbesondere wenn es in Verbindung mit CA125 verwendet wird:

• Höhere Spezifität: HE4 ist bei gutartigen gynäkologischen Erkrankungen (z. B. Endometriose, Uterusmyome) seltener erhöht als CA125, das bei einer Vielzahl von nicht-bösartigen Erkrankungen erhöht sein kann. Diese höhere Spezifität hilft, falsch-positive Ergebnisse zu reduzieren.
• Früherkennung von Rezidiven: Studien deuten darauf hin, dass die HE4-Werte bei rezidivierendem Eierstockkrebs früher ansteigen können als die CA125-Werte, was möglicherweise ein früheres Eingreifen ermöglicht.
• Überwachung in CA125-negativen Fällen: Etwa 20-30 % der epithelialen Ovarialkarzinome weisen kein erhöhtes CA125 auf. In diesen Fällen kann HE4 als primärer oder ergänzender Tumormarker für die Überwachung dienen.

HE4 ist jedoch aufgrund seiner begrenzten Sensitivität im Frühstadium der Erkrankung und der geringen Prävalenz von Eierstockkrebs in der Allgemeinbevölkerung nicht für ein bevölkerungsbezogenes Screening auf Eierstockkrebs geeignet.

HE4 und der ROMA-Algorithmus

Der Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) ist ein häufig verwendetes Instrument, das die Werte von HE4 und CA125 zusammen mit dem Menopausenstatus kombiniert, um einen prädiktiven Index für die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, bei Frauen mit einer Raumforderung im Becken ein epitheliales Ovarialkarzinom zu finden. Der ROMA-Score teilt Patienten in ein niedriges oder hohes Malignitätsrisiko ein:

• Prämenopausaler ROMA: Verwendet spezifische Cut-off-Werte für HE4, CA125 und den berechneten ROMA-Index.
• Postmenopausaler ROMA: Verwendet andere Cut-off-Werte, die die physiologischen Veränderungen der Biomarker-Werte nach der Menopause widerspiegeln.

Der ROMA-Algorithmus hilft Ärzten bei der Entscheidung, ob eine Patientin zur weiteren Abklärung und chirurgischen Behandlung an einen spezialisierten gynäkologischen Onkologen überwiesen werden sollte, wodurch die Patientenversorgung optimiert und die Ergebnisse verbessert werden, indem die entsprechende chirurgische Expertise für vermutete Malignome sichergestellt wird.

HE4 bei anderen Erkrankungen

Obwohl HE4 in erster Linie mit Eierstockkrebs in Verbindung gebracht wird, kann es auch bei anderen Erkrankungen erhöht sein, wenngleich sein Nutzen als primärer Biomarker weniger etabliert ist:

• Andere gynäkologische Krebserkrankungen: Einige Studien haben ein erhöhtes HE4 bei bestimmten Arten von Endometriumkarzinomen und seltener bei Eileiterkrebs gezeigt.
• Nierenfunktionsstörung: HE4 wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher können bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auch ohne Vorliegen einer bösartigen Erkrankung erhöhte HE4-Werte beobachtet werden. Dies ist ein wichtiger Aspekt bei der Interpretation von HE4-Ergebnissen, insbesondere bei älteren Patienten oder solchen mit bekannter Nierenerkrankung.
• Andere Krebserkrankungen: Geringfügige Erhöhungen wurden bei einigen nicht-gynäkologischen Krebserkrankungen (z. B. Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs) berichtet, aber seine diagnostische und überwachende Rolle in diesen Kontexten ist klinisch noch nicht etabliert.
• Gutartige gynäkologische Erkrankungen: Obwohl seltener als bei CA125, kann HE4 gelegentlich bei bestimmten gutartigen gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose oder Uterusmyomen leicht erhöht sein, insbesondere wenn diese ausgedehnt sind oder mit Entzündungen einhergehen.

Interpretation der HE4-Werte

Die Interpretation der HE4-Werte erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung des klinischen Kontextes der Patientin, des Menopausenstatus und der Nierenfunktion. Referenzbereiche und Cut-off-Werte können zwischen den Labors variieren und sollten immer berücksichtigt werden:

• Normale Erwachsenenwerte: Typischerweise unter bestimmten Schwellenwerten (z. B. < 70 pM für prämenopausale Frauen, < 140 pM für postmenopausale Frauen), obwohl spezifische Werte vom verwendeten Assay abhängen.
• Erhöhte Werte: Erhöhte HE4-Werte, insbesondere solche, die anhaltend hoch sind oder ansteigen, sollten weitere Untersuchungen nach sich ziehen, insbesondere bei Frauen mit einer Raumforderung im Becken oder solchen mit einer Vorgeschichte von Eierstockkrebs.
• Serielle Überwachung: Für die Überwachung der Behandlung und des Rezidivs ist der Trend der HE4-Werte im Laufe der Zeit aussagekräftiger als eine einzelne Messung. Ein signifikanter und beständiger Anstieg ist in der Regel ein Hinweis auf ein Fortschreiten der Krankheit oder ein Rezidiv.

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass HE4, wie andere Tumormarker, kein eigenständiger diagnostischer Test für Krebs ist. Er sollte immer in Verbindung mit klinischen Untersuchungen, bildgebenden Verfahren und anderen Labortests verwendet werden, um fundierte klinische Entscheidungen zu treffen.

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

Referenzen

1. Moore RG, et al. The use of HE4 in the diagnosis and monitoring of ovarian cancer. *Gynecol Oncol*. 2009;112(1):47-52.
2. Lenhard M, et al. The role of HE4 in ovarian cancer: A review. *Biomarkers in Medicine*. 2013;7(5):715-727.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). (2020). Practice Bulletin No. 226: Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities. *Obstetrics & Gynecology*, 136(4), e48-e69. (Hinweis: Diese spezifische Referenz bezieht sich auf AFP und sollte durch relevante HE4/Eierstockkrebs-Richtlinien von ACOG oder ähnlichen Gremien ersetzt werden, falls verfügbar.)
4. Van Gorp T, et al. HE4 and CA125 as a diagnostic tool in ovarian cancer: a review. *Gynecol Oncol*. 22013;129(3):578-583.
5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). (2023). NCCN Guidelines® for Ovarian Cancer. (Referenz muss mit den neuesten NCCN-Richtlinien bestätigt werden).