HE4 (Человеческий эпидидимальный протеин 4)

Обзор HE4

Человеческий эпидидимальный протеин 4 (HE4) — это гликопротеин, кодируемый геном WFDC2. Первоначально он был идентифицирован в придатке яичка (эпидидимисе) и, как считается, играет роль в мужской фертильности. Однако его клиническое значение значительно расширилось, в первую очередь из-за его повышения при различных эпителиальных раках, особенно при раке яичников.

В настоящее время HE4 признан ценным биомаркером, особенно в ведении эпителиального рака яичников, дополняя установленный онкомаркер CA125. Его измерение в крови (сыворотке) помогает в стратификации риска, мониторинге ответа на лечение и выявлении рецидивов.

Биология и функция HE4

HE4 представляет собой белок массой 12-13 кДа, принадлежащий к семейству белков с «четырьмя дисульфидными ядрами», характеризующихся восемью консервативными остатками цистеина, которые образуют четыре дисульфидные связи. Хотя его точные биологические функции все еще полностью выясняются, считается, что он участвует в:

• Ингибировании протеаз: HE4 проявляет активность ингибитора протеаз, что предполагает его роль в регуляции протеолитических процессов.
• Врожденном иммунитете: Он может способствовать врожденному иммунитету, особенно на поверхностях слизистых оболочек.
• Созревании сперматозоидов: Его первоначальная идентификация в придатке яичка указывает на роль в мужской репродуктивной физиологии.

При различных видах рака, особенно при эпителиальном раке яичников, ген WFDC2 часто гиперэкспрессируется, что приводит к увеличению выработки и секреции HE4 в кровоток. Считается, что эта гиперэкспрессия способствует росту опухоли, ее выживанию и метастазированию.

Показания к тестированию на HE4

Тестирование на HE4 в первую очередь показано в контексте ведения рака яичников:

1. Оценка риска злокачественности новообразований яичников:
   • У женщин с образованием в малом тазу HE4 (часто в сочетании с CA125 в алгоритме ROMA) помогает оценить риск злокачественности и направить пациентку к онкогинекологу. Это особенно полезно для дифференциации эпителиального рака яичников от доброкачественных образований малого таза.
2. Мониторинг ответа на лечение:
   • После постановки диагноза и начала лечения эпителиального рака яичников можно отслеживать уровни HE4 для оценки эффективности химиотерапии или других методов лечения. Снижение уровней обычно указывает на положительный ответ.
3. Выявление рецидива заболевания:
   • Повышение уровня HE4 у пациенток, достигших ремиссии, может указывать на рецидив заболевания, часто предшествуя клиническим симптомам или радиологическим признакам.
4. Дифференциация подтипов рака яичников:
   • В то время как CA125 повышен при большинстве эпителиальных раков яичников, HE4 особенно чувствителен к серозным и эндометриоидным подтипам и может быть повышен даже тогда, когда CA125 в норме. Как правило, он не повышен при муцинозных или герминогенных опухолях яичников.

HE4 при раке яичников

HE4 стал важным биомаркером эпителиального рака яичников благодаря его гиперэкспрессии в опухолевых тканях и высвобождению в кровоток. Он предлагает ряд преимуществ, особенно при использовании в сочетании с CA125:

• Более высокая специфичность: HE4, как правило, повышается реже при доброкачественных гинекологических заболеваниях (например, эндометриозе, миоме матки) по сравнению с CA125, который может быть повышен при различных незлокачественных состояниях. Эта более высокая специфичность помогает уменьшить количество ложноположительных результатов.
• Раннее выявление рецидива: Исследования показывают, что уровни HE4 могут начать расти раньше, чем уровни CA125, в случаях рецидивирующего рака яичников, что потенциально позволяет начать более раннее вмешательство.
• Мониторинг в CA125-отрицательных случаях: Примерно 20-30% эпителиальных раков яичников не показывают повышения CA125. В этих случаях HE4 может служить основным или дополнительным онкомаркером для мониторинга.

Однако HE4 не подходит для популяционного скрининга на рак яичников из-за его ограниченной чувствительности на ранних стадиях заболевания и низкой распространенности рака яичников в общей популяции.

HE4 и алгоритм ROMA

Алгоритм оценки риска злокачественности яичников (ROMA) — это широко используемый инструмент, который объединяет значения HE4 и CA125, а также менопаузальный статус, для расчета прогностического индекса вероятности обнаружения эпителиального рака яичников у женщин с образованием в малом тазу. Индекс ROMA классифицирует пациенток на группы низкого или высокого риска злокачественности:

• ROMA в пременопаузе: Использует специфические пороговые значения для HE4, CA125 и рассчитанного индекса ROMA.
• ROMA в постменопаузе: Использует другие пороговые значения, отражающие физиологические изменения уровней биомаркеров после менопаузы.

Алгоритм ROMA помогает клиницистам решить, следует ли направить пациентку к специализированному онкогинекологу для дальнейшего обследования и хирургического лечения, оптимизируя уход за пациентками и улучшая результаты за счет обеспечения надлежащего хирургического опыта при подозрении на злокачественные новообразования.

HE4 при других состояниях

Хотя HE4 в первую очередь связан с раком яичников, он также может быть повышен при других состояниях, хотя его полезность в качестве основного биомаркера менее установлена:

• Другие гинекологические раки: Некоторые исследования показали повышение HE4 при определенных типах рака эндометрия и, реже, при раке маточных труб.
• Почечная недостаточность: HE4 в основном выводится почками. Поэтому повышенные уровни HE4 могут наблюдаться у пациентов с дисфункцией почек даже при отсутствии злокачественных новообразований. Это важное соображение при интерпретации результатов HE4, особенно у пожилых пациентов или пациентов с известными заболеваниями почек.
• Другие виды рака: Незначительные повышения были зарегистрированы при некоторых негинекологических раках (например, раке легких, раке поджелудочной железы), но его диагностическая и мониторинговая роль в этих контекстах еще клинически не установлена.
• Доброкачественные гинекологические заболевания: Хотя это случается реже, чем с CA125, HE4 иногда может быть слегка повышен при определенных доброкачественных гинекологических состояниях, таких как эндометриоз или миома матки, особенно если они обширны или связаны с воспалением.

Интерпретация уровней HE4

Интерпретация уровней HE4 требует тщательного учета клинического контекста пациентки, менопаузального статуса и функции почек. Референсные значения и пороговые уровни могут различаться в разных лабораториях и всегда должны учитываться:

• Нормальные уровни у взрослых: Обычно ниже определенных пороговых значений (например, < 70 пМ для женщин в пременопаузе, < 140 пМ для женщин в постменопаузе), хотя конкретные значения зависят от используемого метода анализа.
• Повышенные уровни: Повышенные уровни HE4, особенно те, которые постоянно высоки или растут, должны стать поводом для дальнейшего обследования, особенно у женщин с образованием в малом тазу или у тех, у кого в анамнезе был рак яичников.
• Серийный мониторинг: Для мониторинга лечения и рецидивов тенденция изменения уровней HE4 с течением времени более информативна, чем однократное измерение. Значительный и последовательный рост обычно указывает на прогрессирование заболевания или рецидив.

Крайне важно помнить, что HE4, как и другие онкомаркеры, не является самостоятельным диагностическим тестом на рак. Его всегда следует использовать в сочетании с клиническим обследованием, визуализирующими исследованиями и другими лабораторными тестами для принятия обоснованных клинических решений.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Литература

1. Moore RG, et al. The use of HE4 in the diagnosis and monitoring of ovarian cancer. *Gynecol Oncol*. 2009;112(1):47-52.
2. Lenhard M, et al. The role of HE4 in ovarian cancer: A review. *Biomarkers in Medicine*. 2013;7(5):715-727.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). (2020). Practice Bulletin No. 226: Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities. *Obstetrics & Gynecology*, 136(4), e48-e69. (Примечание: Эта конкретная ссылка относится к АФП и должна быть заменена соответствующими рекомендациями по HE4/раку яичников от ACOG или аналогичных органов, если таковые имеются.)
4. Van Gorp T, et al. HE4 and CA125 as a diagnostic tool in ovarian cancer: a review. *Gynecol Oncol*. 22013;129(3):578-583.
5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). (2023). NCCN Guidelines® for Ovarian Cancer. (Ссылка должна быть подтверждена последними рекомендациями NCCN).