Антифосфолипидный синдром (АФС)

Обзор антифосфолипидного синдрома (АФС)

Антифосфолипидный синдром (АФС), иногда называемый синдромом Хьюза, представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся постоянным присутствием в крови специфических аутоантител, известных как антифосфолипидные антитела (АФА), что связано с повышенным риском определенных клинических событий. Основными проявлениями являются венозный и/или артериальный тромбоз (тромбы) и/или специфические осложнения беременности (акушерская патология).

АФС может возникать сам по себе (первичный АФС) или в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, чаще всего с системной красной волчанкой (СКВ) (вторичный АФС).

Антифосфолипидные антитела (АФА)

Антифосфолипидные антитела (АФА) представляют собой разнообразную группу аутоантител, направленных против отрицательно заряженных фосфолипидов (таких как кардиолипин, фосфатидилсерин) или белков плазмы, связанных с этими фосфолипидами (известных как кофакторы). Наиболее клинически значимым кофактором является β2-гликопротеин I (β2ГПI).

Эти антитела вмешиваются в нормальный процесс коагуляции, парадоксальным образом приводя к протромботическому (способствующему образованию тромбов) состоянию in vivo, несмотря на то, что потенциально удлиняют некоторые фосфолипид-зависимые тесты на свертываемость in vitro (например, тесты на волчаночный антикоагулянт).

Считается, что взаимодействие АФА с фосфолипидами на поверхностных мембранах тромбоцитов и эндотелиальных клеток, наряду с фосфолипид-связывающими белками, запускает тромботические события, наблюдаемые при АФС.

Клинические проявления АФС

Клинический спектр АФС широк, что отражает возможность возникновения тромбоза в сосудах любого размера и локализации.

Основные клинические критерии:

• Сосудистый тромбоз: Один или несколько эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или органе, подтвержденных визуализацией или патоморфологически. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) являются частыми венозными событиями; инсульт и транзиторная ишемическая атака (ТИА) — частыми артериальными событиями.
• Акушерская патология: Определяется одним или несколькими из следующих признаков:
  • Одна или несколько необъяснимых смертей морфологически нормального плода на 10-й неделе беременности или позже.
  • Одни или несколько преждевременных родов морфологически нормального новорожденного до 34-й недели беременности из-за тяжелой преэклампсии, эклампсии или признаков плацентарной недостаточности.
  • Три или более необъяснимых последовательных самопроизвольных аборта до 10-й недели беременности (привычное невынашивание беременности на ранних сроках).

Другие ассоциированные проявления (не входят в формальные критерии, но часто встречаются):

• Тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов)
• Сетчатое ливедо (мраморный рисунок кожи)
• Поражение клапанов сердца (вегетации, утолщение)
• Неврологические симптомы (мигрень, судороги, хорея, когнитивная дисфункция)
• Заболевание почек (АФС-нефропатия)
• Легочная гипертензия

"Катастрофический" АФС (КАФС): Редкий, опасный для жизни вариант, характеризующийся быстрым, распространенным тромбозом мелких сосудов, поражающим несколько органов одновременно.

Патогенез акушерского АФС: Осложнения беременности часто связаны с проблемами плаценты, включая тромбоз плацентарных сосудов, инфаркты плаценты, децидуальную васкулопатию (аномальные кровеносные сосуды в слизистой оболочке матки) и потенциально нарушенную имплантацию, что приводит к задержке роста плода, преэклампсии или потере плода.

Диагностика АФС

Диагноз АФС требует наличия как минимум одного клинического критерия (сосудистый тромбоз или акушерская патология) И как минимум одного лабораторного критерия (постоянное присутствие специфических АФА), согласно пересмотренным классификационным критериям Саппоро (также известным как Сиднейские критерии).

Крайне важно, чтобы лабораторные критерии выполнялись два или более раз с интервалом не менее 12 недель для демонстрации персистенции, поскольку транзиторные АФА могут возникать, особенно во время инфекций.

Три основных лабораторных теста, включенных в диагностические критерии:

1. Волчаночный антикоагулянт (ВА)
2. Антикардиолипиновые антитела (аКЛ) - изотипы IgG и/или IgM
3. Антитела к β2-гликопротеину I (аβ2ГПI) - изотипы IgG и/или IgM

Основные антитела лабораторных критериев

Волчаночный антикоагулянт (ВА)

Волчаночный антикоагулянт (ВА) относится к функциональным лабораторным находкам, а не к специфическому типу антител. Он представляет собой АФА, которые вмешиваются в фосфолипид-зависимые коагуляционные тесты in vitro, вызывая их удлинение.

Тестирование на ВА включает многоэтапный процесс с использованием плазмы:

1. Скрининговые тесты: Демонстрация удлинения одного или нескольких фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов (например, тест с разведенным ядом гадюки Рассела - dRVVT, время свертывания с кремнием, время свертывания с каолином, некоторые реагенты АЧТВ, чувствительные к ВА).
2. Коррекционные пробы (тесты смешивания): Показывают, что удлинение связано с ингибитором, а не с дефицитом фактора свертывания (т.е. удлиненное время свертывания не полностью корректируется смешиванием плазмы пациента с нормальной плазмой).
3. Подтверждающие тесты: Демонстрация фосфолипид-зависимости ингибитора (т.е. показ того, что добавление избытка фосфолипидов укорачивает или корректирует удлиненное время свертывания).

Несмотря на удлинение коагуляционных тестов *in vitro*, ВА тесно связан с повышенным риском тромбоза *in vivo*.

Антикардиолипиновые антитела (аКЛ)

Антикардиолипиновые антитела (аКЛ) являются основным типом АФА, выявляемым с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Эти антитела нацелены на кардиолипин, отрицательно заряженный фосфолипид.

Однако в настоящее время понятно, что клинически значимые антитела аКЛ, связанные с АФС, обычно требуют присутствия кофактора β2-гликопротеина I (β2ГПI) для эффективного связывания. Стандартные ИФА-тесты для диагностики АФС предназначены для выявления этих β2ГПI-зависимых антител аКЛ.

Для диагностических критериев значимыми считаются стойко положительные средние или высокие титры антител аКЛ IgG и/или IgM. Присутствие IgG аКЛ часто более тесно связано с тромбозом, чем IgM.

Антитела аКЛ также могут быть обнаружены при различных аутоиммунных заболеваниях (особенно СКВ) и иногда транзиторно во время инфекций (таких как сифилис - вызывая биологически ложноположительные тесты VDRL/RPR), но связанные с инфекцией аКЛ обычно являются IgM и не зависят от β2ГПI.

Антитела к β2-гликопротеину I (аβ2ГПI)

β2-гликопротеин I (β2ГПI) — это белок плазмы (молекулярная масса ~50 кДа), который связывается с анионными фосфолипидами. В норме он циркулирует частично связанным с липопротеинами и обладает некоторыми естественными антикоагулянтными свойствами.

Антитела, направленные против самого β2ГПI (часто нацеленные на эпитопы, обнажающиеся при связывании β2ГПI с фосфолипидами), высокоспецифичны для АФС и тесно связаны с тромбозом и акушерской патологией. Эти антитела выявляются с помощью ИФА.

Для диагностических критериев значимыми считаются стойко положительные антитела аβ2ГПI IgG и/или IgM (обычно выше 99-го перцентиля для анализа). Многие считают антитела аβ2ГПI, особенно изотипа IgG, более специфичными для АФС, чем антитела аКЛ.

Другие ассоциированные антитела

Хотя они не входят в формальные диагностические критерии, антитела к другим фосфолипидам или фосфолипид-связывающим белкам также могут быть обнаружены у некоторых пациентов и являются предметом текущих исследований.

Антитела к другим фосфолипидам

Иногда могут быть обнаружены антитела к другим отрицательно заряженным фосфолипидам, таким как фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ) и фосфатидная кислота (ФК). Некоторые исследования предполагают связь между определенными изотипами (например, IgG анти-ФС) и специфическими клиническими признаками, такими как тромбоцитопения или преэклампсия, но их независимая диагностическая ценность помимо антител критериев менее установлена.

Повышенные уровни различных АФА (IgM анти-КЛ, анти-ФС, анти-фосфатидилхолин) наблюдались у женщин с тяжелой преэклампсией, что предполагает их роль в этом акушерском осложнении.

Антитела к аннексину V

Аннексин V — это кальций-зависимый белок, в изобилии присутствующий на эндотелиальных клетках и клетках трофобласта плаценты. Он прочно связывается с анионными фосфолипидами, образуя защитный антикоагулянтный "щит" на поверхности клеток.

Антитела к аннексину V могут вытеснять его с поверхности клетки, разрушая этот антикоагулянтный барьер и потенциально способствуя гиперкоагуляции и тромбозу плаценты. Снижение уровня аннексина V на ворсинках плаценты связано с синдромом потери плода при АФС. Хотя это биологически правдоподобно, антитела к аннексину V в настоящее время не входят в стандартные диагностические критерии.

Антитела к протромбину

Протромбин (Фактор II) — это ключевой витамин К-зависимый белок свертывания крови. Антитела к протромбину (или комплексу протромбин-фосфатидилсерин) могут быть обнаружены у некоторых пациентов с АФС и СКВ.

Эти антитела могут способствовать эффекту ВА, вмешиваясь в активацию или функцию протромбина. Некоторые исследования связывают высокие уровни антител к протромбину с повышенным риском венозного тромбоза (ТГВ, ТЭЛА) и потенциально артериальных событий, таких как инфаркт миокарда.

Причины и ассоциации

• Первичный АФС: Возникает при отсутствии какого-либо другого связанного заболевания.
• Вторичный АФС: Возникает в сочетании с другим аутоиммунным заболеванием, чаще всего с СКВ.
• Другие ассоциации: Транзиторные АФА могут быть обнаружены во время или после определенных инфекций (вирусных, таких как ВИЧ, гепатит С; бактериальных, таких как сифилис), при приеме определенных лекарств (например, фенотиазинов, прокаинамида, гидралазина, пероральных контрацептивов) и иногда при злокачественных новообразованиях. Однако эти индуцированные инфекцией или лекарствами антитела часто не связаны с клиническими проявлениями АФС и могут не быть стойкими или кофактор-зависимыми.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Процедура анализа крови

Тестирование на АФА (аКЛ, аβ2ГПI) и ВА включает стандартный забор крови:

• Образец: Сыворотка (для ИФА-тестов, таких как аКЛ, аβ2ГПI) или цитратная плазма (для коагуляционных тестов на ВА).
• Подготовка: Обычно от пациента не требуется специального голодания или подготовки. Однако важно сообщить лаборатории о любых антикоагулянтных препаратах (таких как варфарин, гепарин, прямые пероральные антикоагулянты), поскольку они могут существенно повлиять на результаты тестирования на ВА.
• Забор: Кровь берется из вены, обычно на руке.
• Обработка: Образцы обрабатываются в специализированной лаборатории. Тестирование на ВА требует осторожного обращения и своевременной обработки плазмы.

Особенности интерпретации

• Персистенция имеет ключевое значение: Одного положительного теста недостаточно для постановки диагноза. Положительные результаты на ВА, аКЛ (средний/высокий титр) или аβ2ГПI должны быть подтверждены при повторном тестировании не менее чем через 12 недель.
• Титры имеют значение (для ИФА): Низкие положительные титры аКЛ или аβ2ГПI менее клинически значимы, чем средние или высокие титры.
• Изотипы имеют значение (для ИФА): Антитела IgG обычно считаются более тесно связанными с клиническими событиями, чем IgM. Антитела IgA не входят в критерии, но иногда измеряются.
• Тройная позитивность: Пациенты, положительные по всем трем антителам критериев (ВА, IgG аКЛ, IgG аβ2ГПI), обычно считаются подверженными наибольшему риску тромботических событий и осложнений беременности.
• Клинический контекст: Результаты лабораторных исследований всегда должны интерпретироваться в рамках общей клинической картины пациента (наличие тромбоза, анамнез беременностей, другие симптомы, сопутствующие заболевания).
• Влияние антикоагулянтов: Антикоагулянтные препараты существенно влияют на тестирование ВА. В идеале тестирование должно проводиться до начала антикоагулянтной терапии или после тщательно контролируемой временной отмены, если это клинически безопасно.

Литература

1. Miyakis, S., Lockshin, M. D., Atsumi, T., Branch, D. W., Brey, R. L., Cervera, R., ... & International consensus statement writing group. (2006). International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 4(2), 295–306. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
2. Giannakopoulos, B., & Krilis, S. A. (2013). The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. *New England Journal of Medicine*, 368(11), 1033–1044. https://doi.org/10.1056/NEJMra1112783
3. American College of Rheumatology (ACR). (n.d.). Antiphospholipid Syndrome. Retrieved from https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Diseases-Conditions/Antiphospholipid-Syndrome
4. Tripodi, A., Pengo, V., & Chantarangkul, V. (2018). Laboratory diagnosis of lupus anticoagulants: where are we now?. *Journal of Thrombosis and Haemostasis*, 16(11), 2126–2136. https://doi.org/10.1111/jth.14281
5. Lab Tests Online. (n.d.). Antiphospholipid Antibodies. Retrieved from https://labtestsonline.org/tests/antiphospholipid-antibodies