Маркеры аутоиммунных заболеваний соединительной ткани

Обзор аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания представляют собой широкую категорию состояний, характеризующихся разнообразными клиническими проявлениями. Они возникают, когда иммунная система организма по ошибке атакует собственные здоровые ткани. Это происходит из-за аномальной выработки аутоантител (антител, нацеленных на собственные антигены) или пролиферации аутоагрессивных иммунных клеток (таких как Т-киллеры), направленных против нормальных компонентов организма. Эта неправильно направленная иммунная атака приводит к воспалению, повреждению тканей и дисфункции органов.

Причины и развитие аутоиммунных заболеваний

Точные причины большинства аутоиммунных заболеваний сложны и часто включают комбинацию генетической предрасположенности и триггеров окружающей среды. Предлагаемые механизмы включают:

1. Молекулярная мимикрия: Инфекции микроорганизмами (бактериями, вирусами), чьи антигены напоминают собственные тканевые антигены организма. Иммунный ответ, генерируемый против микроба, перекрестно реагирует с собственными тканями. Примерами являются аутоиммунный гломерулонефрит после стрептококковых инфекций или реактивный артрит после определенных бактериальных инфекций.
2. Изменение/повреждение тканей: Травма, некроз (гибель тканей) или воспаление могут изменить аутоантигены, заставляя их казаться чужеродными для иммунной системы и вызывая аутоиммунный ответ. Примером является развитие хронического активного гепатита после инфекции гепатита В.
3. Потеря иммунной привилегии/целостности барьера: Некоторые ткани (например, глаза, яички, центральная нервная система, щитовидная железа) в норме защищены от иммунной системы. Повреждение этих барьеров может обнажить ранее скрытые антигены, что приведет к аутоиммунитету (например, аутоиммунный тиреоидит после травмы щитовидной железы).
4. Иммунная дисрегуляция: Дефекты в механизмах, которые в норме поддерживают аутотолерантность, такие как нарушение функции регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров) или неспособность тимуса устранять аутоагрессивные лимфоциты во время их развития. Генетические факторы часто играют здесь роль.

Точные механизмы, лежащие в основе таких заболеваний, как системная склеродермия, узелковый полиартериит или приобретенная гемолитическая анемия, остаются менее ясными. Аутоиммунные реакции могут вовлекать различные компоненты иммунной системы, включая аутоантитела (преобладающие при некоторых заболеваниях крови) и иммунные лимфоциты (центральные в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, наблюдаемых при многих заболеваниях соединительной ткани).

Аутоантигены могут быть разнообразными, включая белки, нуклеиновые кислоты (например, ДНК), фосфолипиды, углеводы и даже другие иммуноглобулины (например, ревматоидный фактор, который является аутоантителом против IgG).

Стоит отметить, что низкие уровни естественных аутоантител (часто класса IgM) в норме присутствуют в крови и могут играть физиологическую роль, такую как очистка от клеточного мусора или стимуляция регенерации тканей, не вызывая заболевания.

Виды аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания можно условно классифицировать:

1. Органоспецифические: В первую очередь поражают один орган или железу. Примеры включают тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз), пернициозную анемию (желудок), болезнь Аддисона (надпочечники) и сахарный диабет 1 типа (поджелудочная железа).
2. Системные (неорганоспецифические): Поражают несколько органов и тканей по всему телу. Эта группа в основном включает ревматические заболевания или заболевания соединительной ткани. Примеры включают Системную красную волчанку (СКВ), Ревматоидный артрит (РА), Системный склероз (Склеродермию), Синдром Шегрена, Полимиозит/Дерматомиозит.

Заболевания соединительной ткани (СЗСТ) / Ревматические заболевания

Системные аутоиммунные заболевания, в первую очередь поражающие соединительные ткани, часто называют системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) или ревматическими заболеваниями. В эту группу входят:

• Системная красная волчанка (СКВ)
• Системный склероз (Склеродермия)
• Синдром Шегрена
• Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ)
• Полимиозит / Дерматомиозит
• Ревматоидный артрит (РА)
• Миастения гравис (часто считается аутоиммунной, поражает нервно-мышечный синапс)
• Рассеянный склероз (аутоиммунное заболевание, поражающее миелин центральной нервной системы)
• Антифосфолипидный синдром (АФС) (иногда ассоциируется с другими СЗСТ)
• Системные васкулиты (воспаление кровеносных сосудов, например, узелковый полиартериит)

Лабораторные анализы при СЗСТ

Лабораторные анализы играют решающую роль в диагностике, классификации, мониторинге и лечении СЗСТ. Основные категории тестов включают:

• Тесты на аутоантитела: Выявление специфических антител, направленных против собственных компонентов (например, АНА, панель ЭНА, РФ, АЦЦП).
• Маркеры воспаления: Измерение общих маркеров воспаления (например, СОЭ, СРБ).
• Иммуноглобулины: Оценка уровней различных классов антител (IgG, IgM, IgA).
• Компоненты системы комплемента: Измерение уровней белков комплемента (например, С3, С4), которые могут потребляться во время аутоиммунных процессов.
• Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК): Выявление комплексов, образованных антигенами и антителами.
• Маркеры эндотелиальной дисфункции/повреждения: Оценка вовлечения кровеносных сосудов.
• Генетические маркеры: Выявление специфических генов, связанных с повышенным риском (например, типы HLA).
• Маркеры поражения органов: Тесты, связанные с функцией почек, печени, мышечными ферментами и т. д., в зависимости от предполагаемого заболевания и осложнений.
• Маркеры костного метаболизма: Актуальны при состояниях, поражающих кости и суставы, таких как РА.

Антинуклеарные антитела (АНА) и панель ЭНА

Антинуклеарные антитела (АНА) — это группа аутоантител, направленных против компонентов внутри клеточного ядра. Положительный тест на АНА часто встречается при многих системных аутоиммунных заболеваниях, особенно при СКВ (высокочувствительный, но не специфичный). Тестирование обычно проводится с помощью иммунофлуоресценции (ИФА) с указанием титра и типа свечения (например, гомогенный, крапчатый, нуклеолярный) или с помощью твердофазных иммуноанализов.

Если тест на АНА положительный, часто проводится дальнейшее тестирование на специфические антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (панель ЭНА). К ним относятся такие антитела, как анти-дсДНК, анти-Sm (высокоспецифичные для СКВ), анти-RNP (ассоциированные с СЗСТ), анти-SS-A/Ro, анти-SS-B/La (ассоциированные с синдромом Шегрена и СКВ), анти-Scl-70 (ассоциированные с диффузной склеродермией), анти-Jo-1 (ассоциированные с полимиозитом) и антицентромерные (ассоциированные с лимитированной склеродермией/CREST-синдромом).

Ревматоидный фактор (РФ)

Ревматоидный фактор (РФ) относится к аутоантителам (чаще всего IgM, но также IgG или IgA), направленным против Fc-фрагмента (константной области) антител IgG. РФ образует иммунные комплексы, которые способствуют воспалению.

Хотя классически он ассоциируется с Ревматоидным артритом (РА) (обнаруживается у 75-80% пациентов с РА), РФ не является специфичным для РА. Он также может быть положительным при других аутоиммунных заболеваниях, таких как синдром Шегрена, склеродермия и дерматомиозит, а также при хронических инфекциях (таких как гепатит С, эндокардит), некоторых видах рака (лимфопролиферативные заболевания) и даже у определенного процента здоровых пожилых людей.

При РА наличие РФ (серопозитивный РА) часто связано с более тяжелым повреждением суставов, эрозиями и внесуставными проявлениями (системным поражением).

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП)

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), также известные как АЦБ (антитела к цитруллинированным белкам), представляют собой аутоантитела, нацеленные на белки или пептиды, содержащие цитруллин. Цитруллин — это аминокислота, образующаяся в результате посттрансляционной модификации (деиминирования) остатков аргинина, процесса, который происходит во время воспаления.

Антитела АЦЦП высокоспецифичны для Ревматоидного артрита (РА), их специфичность часто превышает 95%. Они обнаруживаются примерно у 70-80% пациентов с РА.

Ключевые особенности тестирования на АЦЦП:

• Высокая специфичность для РА.
• Могут быть обнаружены на очень ранней стадии заболевания, иногда даже до появления симптомов.
• Их присутствие связано с более высокой вероятностью развития эрозивного заболевания суставов и более тяжелым течением заболевания.
• Помогает отличить РА от других форм артрита.
• Может быть положительным у некоторых пациентов с РА с отрицательным РФ.

Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ)

Виментин — это белок промежуточных филаментов, обнаруженный в цитоскелете различных мезенхимальных клеток, включая фибробласты и эндотелиальные клетки. В воспаленных суставах виментин может подвергаться цитруллинированию.

Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) нацелены на эти цитруллинированные формы виментина. Тестирование на АМЦВ является еще одним маркером, используемым в диагностике Ревматоидного артрита (РА).

Хотя в целом они считаются менее специфичными, чем АЦЦП, некоторые исследования показывают, что АМЦВ может иметь аналогичную или немного более высокую чувствительность, особенно при раннем РА. Он также может быть положительным у некоторых пациентов с РА, у которых отрицательны как РФ, так и АЦЦП.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) образуются, когда антитела связываются с антигенами (либо собственными антигенами, либо чужеродными антигенами, такими как микробы). В норме эти комплексы эффективно удаляются из кровообращения ретикулоэндотелиальной системой (макрофагами в печени и селезенке).

При определенных состояниях, особенно при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ, васкулит и некоторые инфекции, ЦИК могут образовываться в избытке или удаляться неэффективно. Эти комплексы могут откладываться в тканях (например, в стенках кровеносных сосудов, почках, суставах), активировать систему комплемента и вызывать воспаление и повреждение тканей.

Измерение уровня ЦИК в сыворотке может использоваться в качестве маркера активности заболевания при некоторых аутоиммунных состояниях, отражая продолжающуюся активацию иммунной системы и потенциал для отложения в тканях. Однако тестам на ЦИК часто не хватает специфичности, и они не используются рутинно для диагностики при всех СЗСТ.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Общие принципы интерпретации

Крайне важно интерпретировать результаты тестов на аутоантитела в контексте клинической картины пациента (симптомы, признаки, анамнез).

• Неспецифичность: Многие аутоантитела (такие как АНА и РФ) не специфичны для одного заболевания и могут быть обнаружены при множественных аутоиммунных состояниях, инфекциях или даже у здоровых людей (особенно АНА в низких титрах).
• Диагностическая ценность: Некоторые антитела высокоспецифичны и убедительно подтверждают диагноз (например, анти-Sm для СКВ, АЦЦП для РА, анти-Scl-70 для диффузной склеродермии).
• Мониторинг: Изменения уровней антител (титров) с течением времени иногда могут коррелировать с активностью заболевания или ответом на терапию (например, анти-дсДНК при СКВ).
• Прогноз: Наличие определенных аутоантител может иметь прогностическое значение (например, положительность по РФ и АЦЦП предсказывает более эрозивный РА).

Частота выявления антител при конкретных заболеваниях (Таблицы)

В следующих таблицах обобщена приблизительная частота (%) выявления определенных аутоантител при различных системных аутоиммунных заболеваниях. Обратите внимание, что эти частоты могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и используемых методов тестирования.

Процедура анализа крови

Тестирование на эти аутоиммунные маркеры включает стандартный забор крови:

• Подготовка: Как правило, специальной подготовки, такой как голодание, не требуется.
• Забор: Кровь берется из вены, обычно на руке.
• Обработка: Образец крови (сыворотка) отправляется в лабораторию, где проводятся специализированные тесты (например, ИФА для АНА, ИФА или другие иммуноанализы для специфических антител, таких как РФ, АЦЦП, ЭНА).

Литература

1. American College of Rheumatology (ACR). (n.d.). Glossary. Retrieved from https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Glossary (Provides definitions for many terms)
2. Lab Tests Online. (n.d.). Autoantibodies. Retrieved from https://labtestsonline.org/conditions/autoimmune-disorders (Explains various autoantibody tests)
3. Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (Eds.). (2021). *Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease* (10th ed.). Elsevier. (Chapter 6: Diseases of the Immune System)
4. Firestein, G. S., Budd, R. C., Gabriel, S. E., McInnes, I. B., & O'Dell, J. R. (Eds.). (2020). *Kelley & Firestein's Textbook of Rheumatology* (11th ed.). Elsevier. [Note: Comprehensive rheumatology textbook]
5. Tan, E. M. (1989). Antinuclear antibodies: diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology. *Advances in Immunology*, 44, 93–151. https://doi.org/10.1016/s0065-2776(08)60641-4 (Classic reference on ANA)
6. Schellekens, G. A., Visser, H., de Jong, B. A., van den Hoogen, F. H., Hazes, J. M., Breedveld, F. C., & van Venrooij, W. J. (2000). The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. *Arthritis and Rheumatism*, 43(1), 155–163. (Key paper on Anti-CCP)