HER2/neu (შრატი)

HER2/neu-ს მიმოხილვა

HER2/neu, ასევე ცნობილი როგორც ERBB2, არის გენი, რომელიც აკოდირებს პროტეინს, რომელსაც ეწოდება ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2. ეს პროტეინი არის რეცეპტორი ძუძუს უჯრედების, კუჭის უჯრედების და სხვა უჯრედების ზედაპირზე და მონაწილეობს უჯრედების ზრდაში, დაყოფასა და აღდგენაში. როდესაც HER2 გენი ამპლიფიცირებულია ან HER2 პროტეინი ჭარბად ექსპრესირდება, ამან შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედების უკონტროლო ზრდა, რაც კიბოს დამახასიათებელი ნიშანია. HER2/neu არის მნიშვნელოვანი ბიომარკერი რამდენიმე კიბოს, განსაკუთრებით ძუძუს კიბოს და კუჭის კიბოს დროს, რომელიც გავლენას ახდენს პროგნოზზე და ხელმძღვანელობს მიზნობრივი თერაპიის გადაწყვეტილებებს.

მიუხედავად იმისა, რომ ქსოვილზე დაფუძნებული ტესტირება (იმუნოჰისტოქიმია და FISH) არის ოქროს სტანდარტი HER2 სტატუსის შესაფასებლად, HER2 ექსტრაცელულარული დომენის ხსნადი ფრაგმენტები შეიძლება გამოიყოს სისხლში, რაც იძლევა შრატის HER2/neu (sHER2) ტესტირების საშუალებას. ამ შრატის მარკერს შეუძლია უზრუნველყოს დამატებითი ინფორმაცია, განსაკუთრებით დაავადების პროგრესირებისა და მკურნალობაზე რეაგირების მონიტორინგისთვის.

HER2/neu-ს ბიოლოგია და ფუნქცია

HER2/neu გენი მდებარეობს მე-17 ქრომოსომაზე და აკოდირებს 185-kDa ტრანსმემბრანულ გლიკოპროტეინს. ის არის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (EGFR) ოჯახის წევრი, რომელიც ასევე მოიცავს EGFR (HER1/ErbB1), HER3 (ErbB3) და HER4 (ErbB4).

ეს რეცეპტორები კრიტიკულ როლს ასრულებენ უჯრედული სიგნალის ტრანსდუქციის გზებში, რომლებიც არეგულირებენ უჯრედების ზრდას, გადარჩენას, ადჰეზიას, მიგრაციას და დიფერენციაციას. HER2 უნიკალურია ოჯახის წევრებს შორის, რადგან მას არ აქვს პირდაპირი ლიგანდ-დამაკავშირებელი დომენი, მაგრამ მოქმედებს როგორც სასურველი დიმერიზაციის პარტნიორი სხვა გააქტიურებული HER რეცეპტორებისთვის. დიმერიზაციის შემდეგ, რეცეპტორული კომპლექსი იწყებს ქვედა დინების სასიგნალო კასკადებს, როგორიცაა PI3K/Akt/mTOR გზა და Ras/MAPK გზა, რომლებიც ხელს უწყობენ უჯრედების პროლიფერაციას და გადარჩენას.

HER2 გენის ჭარბი ექსპრესია ან ამპლიფიკაცია იწვევს HER2 რეცეპტორების რაოდენობის ზრდას უჯრედის ზედაპირზე, რაც იწვევს ამ სასიგნალო გზების კონსტიტუციურ გააქტიურებას, უჯრედების უკონტროლო ზრდის სტიმულირებას და კიბოს უფრო აგრესიულს ხდის.

HER2/neu ტესტირების ჩვენებები

HER2/neu ტესტირება ძირითადად ნაჩვენებია პაციენტებისთვის, რომლებსაც დაუსვეს დიაგნოზი:

1. ძუძუს კიბო:
   • ყველა ახლად დიაგნოსტირებული ინვაზიური ძუძუს კიბო უნდა შემოწმდეს HER2 სტატუსზე პროგნოზის და HER2-მიზნობრივი თერაპიების (მაგ., ტრასტუზუმაბი, პერტუზუმაბი, T-DM1) მიმართ შესაბამისობის დასადგენად.
   • მორეციდივე ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს ასევე უნდა ჩატარდეს განმეორებითი HER2 ტესტირება, რადგან HER2 სტატუსი შეიძლება შეიცვალოს დროთა განმავლობაში ან მკურნალობის შედეგად.
2. კუჭის და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომა:
   • პაციენტები შორსწასული ან მეტასტაზური კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომით უნდა შემოწმდნენ HER2-ის ჭარბ ექსპრესიაზე, რათა გამოვლინდნენ კანდიდატები HER2-მიზნობრივი თერაპიისთვის (მაგ., ტრასტუზუმაბი).
3. სხვა კიბოები (საკვლევი/ახალი):
   • HER2-ის ჭარბი ექსპრესია ან ამპლიფიკაცია გამოკვლეულია სხვა ტიპის კიბოს დროს, მათ შორის კოლორექტალური კიბოს, ფილტვის კიბოს, საკვერცხის კიბოს და ენდომეტრიუმის კიბოს დროს, პოტენციური თერაპიული მიზნებისთვის.

მიუხედავად იმისა, რომ ქსოვილის ბიოფსია რჩება ოქროს სტანდარტად საწყისი დიაგნოზისთვის, შრატის HER2/neu ტესტირება შეიძლება გამოყენებულ იქნას მონიტორინგის მიზნით, განსაკუთრებით მეტასტაზურ პირობებში, სადაც განმეორებითი ბიოფსია შეიძლება რთული იყოს.

HER2/neu ძუძუს კიბოს დროს

ძუძუს კიბოს დაახლოებით 15-20% კლასიფიცირდება როგორც HER2-დადებითი. ეს კიბოები უფრო აგრესიულია, იზრდება უფრო სწრაფად და უფრო ხშირად მეორდება, ვიდრე HER2-უარყოფითი სიმსივნეები. თუმცა, HER2-მიზნობრივი თერაპიების განვითარებამ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა პროგნოზი HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.

• პროგნოზი: მიზნობრივ თერაპიებამდე, HER2-დადებითი ძუძუს კიბო ასოცირებული იყო უარეს პროგნოზთან. ახლა, ეფექტური მკურნალობით, შედეგები მკვეთრად გაუმჯობესდა.
• მკურნალობა: HER2-მიზნობრივი პრეპარატები, როგორიცაა ტრასტუზუმაბი (ჰერცეპტინი), პერტუზუმაბი (პერჯეტა) და ტრასტუზუმაბ ემტანსინი (კადსილა), სპეციფიკურად ბლოკავს HER2 პროტეინს, აფერხებს უჯრედების ზრდას და იწვევს სიმსივნური უჯრედების სიკვდილს. ეს თერაპიები წარმოადგენს HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს მკურნალობის ქვაკუთხედს როგორც ადრეულ, ისე შორსწასულ სტადიებზე.

HER2 სტატუსის ზუსტი შეფასება (გენის ამპლიფიკაცია ან პროტეინის ჭარბი ექსპრესია) გადამწყვეტია მკურნალობის გადაწყვეტილებების მისაღებად.

HER2/neu კუჭის კიბოს დროს

HER2-ის ჭარბი ექსპრესია გვხვდება კუჭის და გასტროეზოფაგური შეერთების (GEJ) ადენოკარცინომების დაახლოებით 15-20%-ში. ძუძუს კიბოს მსგავსად, HER2-დადებითი კუჭის კიბო ასევე ასოცირდება დაავადების უფრო აგრესიულ მიმდინარეობასთან.

• პროგნოზი: HER2-დადებითი კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ უარესი პროგნოზი მიზნობრივი თერაპიის გარეშე.
• მკურნალობა: ნაჩვენებია, რომ ტრასტუზუმაბი, ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, აუმჯობესებს გადარჩენას HER2-დადებითი შორსწასული კუჭის ან GEJ ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებში, რაც HER2 ტესტირებას სტანდარტულ პრაქტიკად აქცევს ამ პაციენტებისთვის.

HER2 ექსპრესიის მოდელი შეიძლება იყოს ჰეტეროგენული კუჭის კიბოს დროს, რაც ქსოვილის აღებას და ინტერპრეტაციას მნიშვნელოვანს ხდის.

შრატის HER2/neu ტესტირება

HER2/neu პროტეინს აქვს ექსტრაცელულარული დომენი (ECD), რომელიც შეიძლება გამოეყოს სიმსივნური უჯრედების ზედაპირს და ცირკულირებდეს სისხლში. ამ ხსნად ფორმას უწოდებენ შრატის HER2/neu (sHER2) ან HER2 ECD.

• მექანიზმი: ექსტრაცელულარული დომენის გახლეჩა შეიძლება მოხდეს ბუნებრივად ან გაძლიერდეს სიმსივნური უჯრედების მიერ წარმოქმნილი მეტალოპროტეინაზებით.
• კლინიკური სარგებლიანობა: შრატის HER2/neu დონეები შეიძლება იყოს მომატებული პაციენტებში HER2-ჭარბად ექსპრესირებადი სიმსივნეებით, განსაკუთრებით მეტასტაზურ პირობებში.
• უპირატესობები:
  • არაინვაზიური: მარტივი სისხლის ტესტი, რომელიც თავიდან აიცილებს განმეორებითი ბიოფსიის საჭიროებას.
  • მონიტორინგი: სასარგებლოა დაავადების პროგრესირების, რეციდივის და თერაპიაზე რეაგირების მონიტორინგისთვის, განსაკუთრებით შორსწასული ძუძუს და კუჭის კიბოს დროს.
  • პროგნოზული ღირებულება: ზოგიერთ შემთხვევაში, sHER2-ის მომატებულმა დონემ შეიძლება მიუთითოს სიმსივნის უფრო დიდ მასაზე და უარეს პროგნოზზე, ხოლო sHER2-ის დონის შემცირება შეიძლება კორელაციაში იყოს მკურნალობაზე რეაგირებასთან.
• შეზღუდვები:
  • მგრძნობელობა: ყველა HER2-დადებითი სიმსივნე არ გამოყოფს sHER2-ის საკმარის რაოდენობას სისხლში მომატებული დონის გამოსაწვევად, ამიტომ მხოლოდ sHER2 ტესტირება არ არის საკმარისი საწყისი დიაგნოზისთვის.
  • კორელაცია: მიუხედავად იმისა, რომ ზოგადად კორელაციაშია, sHER2 დონეები ყოველთვის სრულყოფილად არ ასახავს ქსოვილის HER2 სტატუსს.
  • სპეციფიკურობა: მსუბუქი მომატება შეიძლება მოხდეს ზოგიერთი კეთილთვისებიანი მდგომარეობის დროს, თუმცა მნიშვნელოვანი მომატება ძლიერ მიუთითებს კიბოზე.

შრატის HER2/neu ძირითადად გამოიყენება როგორც მონიტორინგის ინსტრუმენტი პაციენტებში ცნობილი HER2-დადებითი მეტასტაზური დაავადებით, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც ქსოვილის განმეორებითი ბიოფსია შეუძლებელია.

შრატის HER2/neu დონის ინტერპრეტაცია

შრატის HER2/neu-ს რეფერენსული დიაპაზონები შეიძლება განსხვავდებოდეს ლაბორატორიების მიხედვით, მაგრამ ზოგადად:

• ნორმალური დიაპაზონი: ჩვეულებრივ 15 ნგ/მლ-ზე ნაკლები (ან ექვივალენტური U/mL).
• მომატებული დონეები: ნორმის ზედა ზღვარზე მაღალი დონეები, განსაკუთრებით მნიშვნელოვნად მომატებული დონეები (> 15 ნგ/მლ, ან უფრო მაღალი ზღვრები ანალიზის მიხედვით), მიუთითებს HER2-ჭარბად ექსპრესირებადი კიბოს არსებობაზე.
• მკურნალობის მონიტორინგი:
  • sHER2 დონის შემცირება მიზნობრივი თერაპიის დროს (მაგ., ტრასტუზუმაბი) შეიძლება მიუთითებდეს მკურნალობაზე დადებით რეაგირებაზე.
  • sHER2 დონის მატებამ შეიძლება მიუთითოს დაავადების პროგრესირებაზე ან რეციდივზე.
• პროგნოზული ღირებულება: უფრო მაღალი საწყისი sHER2 დონეები შეიძლება ასოცირებული იყოს სიმსივნის უფრო დიდ მასასთან და ნაკლებად ხელსაყრელ პროგნოზთან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს.

მნიშვნელოვანია sHER2 შედეგების ინტერპრეტაცია კლინიკურ კონტექსტთან, ვიზუალიზაციის კვლევებთან და ქსოვილის HER2 სტატუსთან ერთად. შრატის HER2/neu არ არის რეკომენდებული, როგორც დამოუკიდებელი სადიაგნოსტიკო ტესტი პირველადი HER2 სტატუსისთვის, მაგრამ ემსახურება როგორც ღირებული დანამატი მონიტორინგისთვის.

ხშირად დასმული კითხვები (FAQ)

გამოყენებული ლიტერატურა

1. National Cancer Institute (NCI). (n.d.). HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). NCI Dictionary of Cancer Terms. Retrieved from https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/her2
2. American Society of Clinical Oncology (ASCO) & College of American Pathologists (CAP). (2018). Guideline for HER2 Testing in Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 36(20), 2095-2111.
3. Rüschoff, J., Hanna, W., Bilous, M., et al. (2012). HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Modern Pathology, 25(11), 1545-1559.
4. Maurer, M., Cirkel, S., & Harbeck, N. (2019). Clinical utility of serum HER2 as a biomarker in breast cancer. Translational Oncology, 12(10), 1279-1286.
5. Diemer, D., & Esteva, F. J. (2020). HER2 in Breast Cancer: From Pathogenesis to Targeted Treatment. In: J. R. Harris et al. (Eds.), Diseases of the Breast (6th ed.). Wolters Kluwer. (General reference for HER2 in breast cancer).
6. Bang, Y. J., Van Cutsem, E., Feyereislova, A., et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 376(9742), 687-697.