Enzephalopathie

Arten der Enzephalopathie

Enzephalopathien werden grob nach ihrer zugrunde liegenden Ursache oder nach spezifischen klinischen/pathologischen Merkmalen kategorisiert. Einige markante Typen sind:

• Metabolische Enzephalopathien: Hepatisch, urämisch, hypoglykämisch, hyperglykämisch (hyperosmolarer hyperglykämischer Zustand - HHS, diabetische Ketoazidose - DKA), hypoxisch-ischämisch, elektrolytbedingt (Na+, Ca++, Mg++, Phosphat), endokrin (Schilddrüse, Nebenniere), nutritiv (Wernicke).
• Toxische Enzephalopathien: Alkoholbedingt (Intoxikation, Entzug, Wernicke-Korsakow), medikamenteninduziert (Sedativa, Opioide, Lithium, Anticholinergika, Chemotherapeutika), Schwermetallvergiftung (Blei, Quecksilber, Mangan, Arsen), organische Lösungsmittel, Kohlenmonoxid.
• Infektiöse/Inflammatorische Enzephalopathien: Sepsis-assoziierte Enzephalopathie, viral (z. B. HIV-Enzephalopathie, postvirale Syndrome), Prionenerkrankungen (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit - CJK), autoimmun (Hashimoto-Enzephalopathie, Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, limbische Enzephalitis).
• Traumatische Enzephalopathien: Akute Enzephalopathie nach Schädel-Hirn-Trauma, chronisch-traumatische Enzephalopathie (CTE).
• Vaskuläre Enzephalopathien:
  • Chronische vaskuläre Enzephalopathie / Vaskuläre kognitive Beeinträchtigung (oft im Zusammenhang mit Mikroangiopathie, Arteriosklerose, multiplen lakunären Infarkten).
  • Subkortikale ischämische vaskuläre Erkrankung (Morbus Binswanger).
  • Hypertensive Enzephalopathie / Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
  • CADASIL (Cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie).
• Andere spezifische Arten:
  • Strahlenenzephalopathie (akut, früh-verzögert, spät-verzögert).
  • Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS) Syndrom.
  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML - verursacht durch JC-Virus-Reaktivierung bei immungeschwächten Personen).
  • Neonatale Enzephalopathie (oft hypoxisch-ischämisch).

Hypertensive Enzephalopathie

Die hypertensive Enzephalopathie (HE) ist ein akutes neurologisches Syndrom, das durch einen plötzlichen, starken Blutdruckanstieg verursacht wird, der die zerebrovaskuläre Autoregulationskapazität des Gehirns überfordert. Dies führt zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke, was zu einem vasogenen Ödem (Flüssigkeitsaustritt in den Interstitialraum des Gehirns) und möglicherweise zu Mikroblutungen oder Petechien führt [5]. Sie tritt typischerweise bei stark erhöhtem Blutdruck auf (z. B. mittlerer arterieller Druck >150 mmHg oder diastolisch >120-130 mmHg), oft im Zusammenhang mit maligner Hypertonie oder raschen Blutdruckanstiegen.

Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch den relativ raschen Beginn (Stunden bis Tage) neurologischer Symptome, einschließlich:

• Schwere, diffuse Kopfschmerzen (oft als pochend beschrieben).
• Veränderter mentaler Status: Verwirrtheit, Agitiertheit, Unruhe, Reizbarkeit, Lethargie, die unbehandelt bis zu Stupor oder Koma fortschreiten kann.
• Sehstörungen: Verschwommenes Sehen, Skotome, kortikale Blindheit, Hemianopsie. Diese sind oft mit einem Papillenödem (Schwellung der Sehnervpapille) verbunden, das bei der Funduskopie sichtbar ist.
• Krampfanfälle: Generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind häufig.
• Übelkeit und Erbrechen (oft im Zusammenhang mit erhöhtem Hirndruck).
• Fokale neurologische Zeichen: Seltener als diffuse Symptome, es können jedoch vorübergehende Hemiparesen, Aphasie oder Ataxie auftreten, die potenziell einen Schlaganfall (Blutung, Embolie oder Thrombose) imitieren.

Der zugrunde liegende Bluthochdruck kann essenziell (primär) oder sekundär zu Erkrankungen wie einer chronischen Nierenerkrankung, akuter Glomerulonephritis, Nierenarterienstenose, Präeklampsie/Eklampsie, Phäochromozytom, Cushing-Syndrom, Bindegewebserkrankungen (wie Sklerodermie) oder einem abrupten Absetzen von blutdrucksenkenden Medikamenten (z. B. Clonidin) sein. Die Untersuchung zeigt einen stark erhöhten Blutdruck und oft Anzeichen für Endorganschäden, insbesondere eine hypertensive Retinopathie Grad III oder IV (Netzhautblutungen, flammförmige Blutungen, Cotton-Wool-Herde, Papillenödem).

Eine Lumbalpunktion (LP), falls durchgeführt (wegen der Gefahr der Einklemmung, wenn ein signifikantes Ödem/ein Masseneffekt vorliegt, mit Vorsicht anwenden), zeigt oft einen erhöhten Öffnungsdruck und einen erhöhten Proteingehalt im Liquor cerebrospinalis (manchmal über 1 g/l oder 100 mg/dl, was den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke widerspiegelt), bei meist normalen oder fast normalen Zellzahlen und Glukosewerten [1]. (Hinweis: Der Referenzbereich für Liquorprotein liegt typischerweise bei bis zu ~45 mg/dl oder 0,45 g/l).

Die Neurobildgebung, insbesondere die MRT, zeigt typischerweise charakteristische bilaterale, oft symmetrische vasogene Ödeme (T2/FLAIR-Hyperintensität), die vorwiegend die weiße Substanz der hinteren Hirnregionen (Parietal-, Okzipitallappen) betreffen, aber auch den Hirnstamm, das Kleinhirn, die Basalganglien und die Frontallappen einbeziehen können – ein Muster, das heute weithin als **Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)** bekannt ist [6, 7]. Eine sofortige und kontrollierte Senkung des Blutdrucks (typischerweise Senkung des mittleren arteriellen Drucks um 10-20% in der ersten Stunde, dann allmählich weiter in Richtung des Zielwerts über 24-48 Stunden) mit geeigneten intravenösen blutdrucksenkenden Medikamenten (z. B. Labetalol, Nicardipin, Clevidipin) ist der Eckpfeiler der Behandlung und führt in der Regel innerhalb von Tagen bis Wochen zur Rückbildung der neurologischen Symptome und der bildgebenden Befunde. Wird der Bluthochdruck nicht umgehend unter Kontrolle gebracht, kann dies zu irreversiblen Hirnschäden (Infarkt, Blutung), Koma und zum Tod führen.

Post-mortem-Studien in historischen tödlichen Fällen zeigten oft Hirnödeme, petechiale Blutungen, fibrinoide Nekrosen von Arteriolen und manchmal größere intrazerebrale oder subarachnoidale Blutungen. Aufgrund der Zunahme des Gehirnvolumens durch ein schweres Ödem könnten Anzeichen einer Herniation (z. B. zerebelläre Tonsillenherniation durch das Foramen magnum) vorhanden sein.

Es ist wichtig, die hypertensive Enzephalopathie/PRES von anderen Erkrankungen im Zusammenhang mit Bluthochdruck zu unterscheiden, wie chronischen Kopfschmerzen, chronischem Schwindel im Zusammenhang mit vertebrobasilärer Insuffizienz (VBI), hypertensiven Schlaganfällen (ischämisch oder hämorrhagisch) oder transitorischen ischämischen Attacken (TIAs). Die hypertensive Enzephalopathie bezieht sich speziell auf das akute Syndrom einer neurologischen Dysfunktion, das direkt durch einen stark erhöhten Blutdruck verursacht wird und sich in der Regel durch dessen Senkung zurückbildet.

Diagnose der Enzephalopathie

Die Diagnose einer Enzephalopathie umfasst das Erkennen des charakteristischen klinischen Syndroms einer diffusen Hirnfunktionsstörung und die systematische Ermittlung der zugrunde liegenden Ursache. Der diagnostische Prozess umfasst in der Regel:

Differentialdiagnose der Enzephalopathie / Veränderter mentaler Status

Neurobildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) spielen eine entscheidende Rolle bei der Abklärung eines Enzephalopathie-Verdachts und helfen bei der Identifizierung von strukturellen Veränderungen, Ödemen, Ischämien, Entzündungen oder spezifischen Mustern, die mit verschiedenen Ursachen in Verbindung gebracht werden.

Die Diagnose einer Enzephalopathie umfasst die Identifizierung des charakteristischen klinischen Syndroms einer diffusen Hirnfunktionsstörung und die Bestimmung seiner zugrunde liegenden Ursache. Der diagnostische Prozess umfasst in der Regel:

1. Klinische Anamnese und Untersuchung: Sammeln detaillierter Informationen über den Beginn und das Fortschreiten der Symptome (veränderter mentaler Status, Gedächtnisprobleme, Persönlichkeitsveränderungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Krampfanfälle, motorische Defizite), mögliche Expositionen (Toxine, Medikamente, Alkohol), zugrunde liegende Erkrankungen (Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen, Diabetes, Bluthochdruck, Infektionen, Autoimmunerkrankungen), kürzlich aufgetretene Traumata oder Familienanamnese. Eine gründliche neurologische Untersuchung beurteilt den mentalen Status (Orientierung, Aufmerksamkeit durch Aufgaben wie 7er-Reihen oder Monate rückwärts aufsagen, Erinnerungsvermögen, exekutive Funktionen), die Hirnnerven, das motorische System (Tonus, Kraft, Reflexe, Vorhandensein von Asterixis oder Myoklonus), die sensorischen Systeme, die Koordination und den Gang.
2. Laboruntersuchungen: Blutuntersuchungen sind wichtig, um metabolische, toxische, infektiöse oder systemische Ursachen zu identifizieren. Zu den wichtigsten Tests gehören oft:
   • Großes Blutbild (CBC mit Differentialblutbild)
   • Umfassendes Stoffwechsel-Panel (Elektrolyte - Natrium, Kalium, Chlorid, Bikarbonat, Kalzium, Magnesium, Phosphat; Glukose; Nierenfunktionstests - BUN, Kreatinin; Leberfunktionstests - Bilirubin, Transaminasen, Albumin, Quick/INR)
   • Ammoniakspiegel (bei Verdacht auf hepatische Enzephalopathie)
   • Schilddrüsenfunktionstests (TSH, freies T4)
   • Vitaminspiegel (insbesondere B1/Thiamin bei Verdacht auf Wernicke, B12)
   • Arterielle Blutgasanalyse (BGA - für Oxygenierung, Ventilation, PaCO2 und Säure-Basen-Status)
   • Toxikologisches Screening (Urin und/oder Serum auf Missbrauchsdrogen, spezifische Medikamentenspiegel wie Paracetamol, Salicylate, Antikonvulsiva, falls relevant)
   • Blutalkoholspiegel
   • Infektionsdiagnostik (Blutkulturen, Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein (CRP)/Procalcitonin, Urinanalyse, Röntgen-Thorax, spezifische Serologien falls indiziert, wie HIV)
   • Autoimmunmarker (ANA, spezifische neuronale Antikörper bei Verdacht auf Autoimmunenzephalitis).
   • Kreatinkinase (CK) bei Rhabdomyolyse erwägen, Laktat bei Gewebehypoperfusion/mitochondrialer Erkrankung.
3. Neurobildgebung:
   • MRT des Gehirns (mit und ohne Kontrastmittel, einschließlich DWI/ADC): Häufig die bevorzugte Bildgebungsmodalität, da sie detaillierte anatomische Informationen liefert und empfindlich ist für Veränderungen wie Ödeme (vasogen vs. zytotoxisch), Entzündungen, Ischämie, Atrophie, Veränderungen der weißen Substanz (Leukenzephalopathie), Mikroblutungen (unter Verwendung von suszeptibilitätsgewichteten Sequenzen wie SWI/GRE) oder spezifische Muster, die bei bestimmten Enzephalopathien (z. B. PRES, Wernicke, CJK, hepatisch, hypoxisch-ischämisch, MELAS) zu sehen sind.
   • CT des Gehirns (nativ): Nützlich vor allem im akuten Umfeld, um rasch eine signifikante intrakranielle Blutung, große Tumore, einen Hydrozephalus oder einen offensichtlichen Schlaganfall auszuschließen. Weniger empfindlich als MRT für subtile parenchymal Veränderungen, die typisch für viele metabolische, toxische oder entzündliche Enzephalopathien sind. Kontrastmittel kann bei Verdacht auf eine Raumforderung/Infektion hinzugefügt werden.
   • MR-Angiographie (MRA) oder CT-Angiographie (CTA): Zur Beurteilung der Hirngefäße, wenn eine primäre vaskuläre Ursache (z. B. Vaskulitis, Dissektion, Großgefäßverschluss) vermutet wird.
4. Elektroenzephalographie (EEG): Misst die elektrische Aktivität des Gehirns. Sehr nützlich bei der Beurteilung einer diffusen zerebralen Dysfunktion. Zeigt oft eine Hintergrundverlangsamung (Theta-/Delta-Aktivität) proportional zur Schwere der Enzephalopathie. Kann helfen, nicht-konvulsive Anfälle zu erkennen (die sich als unerklärlich veränderter mentaler Status äußern können), die Prognose (z. B. nach Hypoxie) abzuschätzen und manchmal spezifische Muster zu zeigen, die auf bestimmte Ätiologien hindeuten (z. B. triphasische Wellen bei mittelschwerer bis schwerer metabolischer/hepatischer Enzephalopathie; periodische Entladungen bei CJK oder Anoxie).
5. Lumbalpunktion (LP) zur Liquoruntersuchung: Entscheidend, wenn eine Infektion (Meningitis, Enzephalitis) oder spezifische entzündliche/autoimmune Erkrankungen (z. B. Autoimmunenzephalitis, paraneoplastische Syndrome) vermutet werden, *vorausgesetzt, eine Neurobildgebung hat einen signifikant erhöhten Hirndruck oder einen Masseneffekt ausgeschlossen, der eine LP unsicher machen würde*. Der Liquor wird analysiert auf Öffnungsdruck, Zellzahl und Differentialblutbild, Protein, Glukose, Gram-Färbung und Kulturen (Bakterien, Pilze, säurefeste Stäbchen), virale PCRs (z. B. HSV, VZV), Zytologie (auf Malignität), spezifische Proteine (z. B. 14-3-3 für CJK), oligoklonale Banden/IgG-Index (auf Entzündung) und spezifische Autoantikörper, falls indiziert.
6. Andere Tests: Je nach klinischem Verdacht können Tests wie die Dopplersonographie der Hirngefäße, ein Echokardiogramm (für kardioembolische Quellen oder Endokarditis), spezifische Gentests (z. B. auf mitochondriale Erkrankungen, CADASIL), Schwermetalltests oder eine neuropsychologische Testung (zur formalen Quantifizierung kognitiver Defizite, insbesondere in chronischen Fällen) indiziert sein.

Häufige klinische Manifestationen, die während der Untersuchung beobachtet werden, umfassen Apathie, psychomotorische Verlangsamung oder Agitiertheit, Desorientierung (Zeit, Ort, Person), Gedächtnisstörungen (insbesondere Kurzzeitgedächtnis), verminderte Aufmerksamkeitsspanne/Ablenkbarkeit, verwaschene Sprache (Dysarthrie), beeinträchtigtes Urteilsvermögen, emotionale Labilität (Reizbarkeit, Weinerlichkeit, Apathie), Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus und manchmal abnormale Bewegungen (Asterixis - "Flapping Tremor", Myoklonus, Tremor), Gangstörungen oder motorische Defizite.

Behandlung der Enzephalopathie

Die Behandlung der Enzephalopathie zielt grundlegend darauf ab, **die zugrunde liegende Ursache zu identifizieren und zu behandeln**. Die spezifischen Therapien variieren je nach Ätiologie stark [8]. Zu den allgemeinen Prinzipien gehören unterstützende Pflege und die Behandlung der primären Erkrankung:

• Behandlung der zugrunde liegenden Ursache: Dies ist der wichtigste Schritt und diktiert die spezifische Behandlung. Beispiele hierfür sind:
  • Metabolisch: Korrektur von Elektrolyt-Ungleichgewichten (z. B. langsame Korrektur einer schweren Hyponatriämie), Management des Blutzuckers (notfallmäßige Behandlung der Hypoglykämie, Management von DKA/HHS), Behandlung von Leberversagen (z. B. Laktulose und Rifaximin bei hepatischer Enzephalopathie), Dialyse bei schwerer urämischer Enzephalopathie, sofortige Reoxygenierung/Reperfusion bei hypoxisch-ischämischer Verletzung, Thiamin-Ersatz *vor* der Glukosegabe bei Verdacht auf Wernicke.
  • Toxisch: Exposition stoppen, Elimination fördern (z. B. Aktivkohle, Dialyse), Verabreichung spezifischer Antidote falls verfügbar (z. B. Naloxon bei Opioiden, Fomepizol bei Methanol/Ethylenglykol).
  • Infektiös: Geeignete antimikrobielle Therapie (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika) basierend auf dem wahrscheinlichen/bestätigten Erreger.
  • Hypertensiv (HE/PRES): Kontrollierte, sofortige Senkung des Blutdrucks mit intravenösen Wirkstoffen.
  • Autoimmun: Immunsuppressive Therapie (hochdosierte Kortikosteroide, IVIg, Plasmapherese, Rituximab, Cyclophosphamid je nach spezifischer Diagnose).
  • Vaskulär: Management von vaskulären Risikofaktoren (Bluthochdruck, Diabetes, Hyperlipidämie), Thrombozytenaggregationshemmer falls angebracht (bei chronischer ischämischer Erkrankung, typischerweise nicht beim akuten PRES), Antikoagulation bei venöser Thrombose.
  • Nutritiv: Korrektur von Mangelzuständen (z. B. Thiamin, B12).
• Unterstützende Pflege: Entscheidend für das Management akut kranker Patienten. Dies umfasst:
  • Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit der Atemwege (ggf. Intubation), Sicherstellung einer adäquaten Atmung und Sauerstoffversorgung sowie Unterstützung des Kreislaufs (Blutdruckmanagement).
  • Sicherstellung einer adäquaten Ernährung und Flüssigkeitszufuhr (anfangs oft über Magensonde oder IV-Flüssigkeiten).
  • Vorbeugung von Komplikationen wie Aspirationspneumonie, Dekubitus, tiefe Venenthrombose (DVT-Prophylaxe) und Stressulkus.
  • Sicheres Management von Agitiertheit (oft zunächst mit nicht-pharmakologischen Maßnahmen, dann bei Bedarf mit kurzwirksamen Sedativa wie Lorazepam oder Antipsychotika wie Haloperidol, wobei Medikamente vermieden werden sollten, die die Verwirrtheit verschlimmern, wie Benzodiazepine bei Langzeitanwendung).
  • Anpassungen des Umfelds zur Reduzierung des Delirs (Reorientierung, Minimierung von Reizen in der Nacht, Förderung der Mobilität).
• Symptomatische Behandlung: Medikamente können zur Behandlung spezifischer Symptome wie Krampfanfälle (Antiepileptika), Myoklonus oder schwerer Agitiertheit eingesetzt werden, aber die primäre Behandlung sollte sich immer auf die Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache konzentrieren. Kognitionsförderer (z. B. Cholinesterasehemmer) haben bei den meisten Enzephalopathien eine begrenzte nachgewiesene Wirksamkeit, mit Ausnahme von möglicherweise spezifischen Demenzerkrankungen.
• Rehabilitation: Für Patienten mit verbleibenden kognitiven, motorischen oder funktionellen Defiziten nach Abklingen der akuten Phase ist eine umfassende Rehabilitation mit Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie (einschließlich kognitiv-linguistischer Therapie) und neuropsychologischer Rehabilitation oft unerlässlich, um die Genesung zu maximieren.

Chronische Enzephalopathien, insbesondere neurodegenerative oder fortschreitende vaskuläre Typen, erfordern oft ein langfristiges Management, das sich darauf konzentriert, das Fortschreiten nach Möglichkeit zu verlangsamen (z. B. strikte Kontrolle vaskulärer Risikofaktoren), Symptome (kognitiv, verhaltensbezogen, motorisch) zu behandeln, Pflegekräfte zu unterstützen und die Funktion und Lebensqualität des Patienten zu maximieren. Dies kann eine regelmäßige Nachsorge und potenziell periodische intensive Therapiekurse beinhalten.

Spezifische therapeutische Modalitäten, die abhängig von der Art und den Symptomen der Enzephalopathie eingesetzt werden können, umfassen:

• Medikamentöse Therapie: Einschließlich Medikamente, die auf die zugrunde liegende Ursache abzielen (siehe oben), Symptome kontrollieren (z. B. Antikonvulsiva wie Levetiracetam, Valproat), möglicherweise versuchen, die Kognition zu verbessern (Nootropika - Wirksamkeit oft umstritten/begrenzt), vaskuläre Risikofaktoren managen (Statine, Antihypertensiva), Vitaminergänzung (Thiamin, B12).
• Epidurale Injektionen: Sind im Allgemeinen nicht für die Enzephalopathie selbst indiziert, könnten aber für nicht zusammenhängende assoziierte Wirbelsäulenschmerzsyndrome verwendet werden.
• Lumbalpunktion: Primär diagnostisch, aber eine großvolumige LP kann vorübergehend Symptome beim Normaldruckhydrozephalus (NPH) lindern, der sich mit kognitiven Beeinträchtigungen, Gangstörungen und Inkontinenz präsentiert und manchmal in die Differentialdiagnose der chronischen Enzephalopathie bei älteren Menschen einbezogen werden kann.
• Modalitäten der Physiotherapie: Wärme, Kälte, Ultraschall, elektrische Stimulation (TENS) werden als Ergänzung bei Schmerzen oder Muskelproblemen eingesetzt.
• Therapeutisches Training (Krankengymnastik): Entscheidender Bestandteil der Rehabilitation zur Aufrechterhaltung von Mobilität, Kraft, Gleichgewicht und Funktion sowie zur Verhinderung von Komplikationen durch Immobilität.
• Reflexotherapie (Akupunktur): Kann von einigen Patienten als ergänzende Therapie zur Symptomlinderung (z. B. Schmerzen, Übelkeit, Müdigkeit) genutzt werden, obwohl qualitativ hochwertige Belege für die Wirksamkeit bei der Enzephalopathie selbst im Allgemeinen fehlen.
• Chirurgische Behandlung: Selten indiziert für die Enzephalopathie selbst, kann aber notwendig sein zur Behandlung spezifischer zugrunde liegender Ursachen (z. B. Tumorentfernung, Liquor-Shunting bei einem Hydrozephalus, der chronische Symptome verursacht, Karotisendarteriektomie/Stenting bei schwerer Karotisstenose, die potenziell zur vaskulären Enzephalopathie beiträgt, Lebertransplantation bei hepatischer Enzephalopathie).

Achtung! Eine Enzephalopathie, insbesondere wenn sie akut auftritt, ist ein ernster medizinischer Zustand, der eine sofortige Abklärung erfordert, um die zugrunde liegende Ursache zu bestimmen. Veränderungen des mentalen Status, starke Kopfschmerzen, Krampfanfälle oder ein rascher neurologischer Abbau erfordern sofortige medizinische Hilfe. Diagnose und Behandlung erfordern eine fachärztliche medizinische Beurteilung, oft unter Einbeziehung von Neurologen und Spezialisten verwandter Fachrichtungen (z. B. Hepatologie, Nephrologie, Infektiologie). Eine Selbstdiagnose ist gefährlich.

Quellen

1. Chapter 5: Confusion, Delirium, and Acute Encephalopathy. In: Ropper AH, Samuels MA, Klein JP, Prasad S. Adams and Victor's Principles of Neurology. 11th ed. McGraw Hill; 2019.
2. Plum F, Posner JB. The Diagnosis of Stupor and Coma. 3rd ed. FA Davis; 1980.
3. McKee AC, Cantu RC, Nowinski CJ, et al. Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. J Neuropathol Exp Neurol. 2009 Jul;68(7):709-35. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a9d503
4. Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol. 1984;16(4):481-8. doi: 10.1002/ana.410160409
5. Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000;356(9227):411-7. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02539-3
6. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996;334(8):494-500. doi: 10.1056/NEJM199602223340803
7. Fugate JE, Rabinstein AA. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical and radiological manifestations, pathophysiology, and outstanding questions. Lancet Neurol. 2015 Sep;14(9):914-25. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00111-8
8. Posner JB, Saper CB, Schiff ND, Plum F. Plum and Posner's Diagnosis of Stupor and Coma. 4th ed. Oxford University Press; 2007.