Eosinophiles Granulom, Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH), Hennebert-Zeichen

Autor: Otari Nergadze | Aktualisiert: Januar 2026

Übersicht über das Eosinophile Granulom (Langerhans-Zell-Histiozytose)

Das Eosinophile Granulom stellt die mildeste und lokalisierteste Form der Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) dar. LCH ist eine seltene Erkrankung, die durch die abnormale Proliferation und Ansammlung von Langerhans-Zellen (einer Art dendritischer Zelle, Teil des Immunsystems) in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist [1]. Während die genaue Ursache unbekannt ist, legen neuere Forschungen nahe, dass LCH oft durch aktivierende Mutationen (wie BRAF V600E) im MAPK-Signalweg innerhalb der Langerhans-Zellen oder ihrer myeloischen Vorläuferzellen angetrieben wird, was viele dazu veranlasst, sie eher als inflammatorische myeloische Neoplasie denn als rein entzündlich oder reaktiv einzustufen [2]. Historisch umfasste LCH Entitäten, die als Hand-Schüller-Christian-Krankheit und Letterer-Siwe-Krankheit (die schwerere, disseminierte Formen darstellen) bekannt waren, sowie den weiter gefassten Begriff Histiozytose X. Die Terminologie wurde von der Histiocyte Society standardisiert [3].

Das Eosinophile Granulom (EG) präsentiert sich typischerweise als eine (monostotische) oder gelegentlich als wenige (polyostotische) lytische (destruktive) Knochenläsionen. Es betrifft am häufigsten Kinder und junge Erwachsene (Altersgipfel zwischen 5-15 Jahren), obwohl es in jedem Alter auftreten kann [4]. Zu den häufigen Skelettlokalisationen gehören der Schädel (Kalotte, Schläfenbein, Unterkiefer - sehr häufig), die Rippen, die Wirbel (was möglicherweise zu einer Vertebra plana führt - einem charakteristisch abgeflachten Wirbelkörper), das Becken und die Röhrenknochen (Femur, Humerus).

Das Schädel-CT zeigt charakteristische Merkmale des eosinophilen Granuloms: gut abgegrenzte lytische Knochenläsionen, oft mit scharf abgesetzten oder "abgeschrägten" Rändern aufgrund einer ungleichen Zerstörung der inneren und äußeren Schädeltabula. Ein zentraler Knochensequester ("knopfförmiger Sequester") wird gelegentlich gesehen [5].

Wenn das Schläfenbein betroffen ist (eine häufige Lokalisation, die in 15-60 % der LCH-Fälle mit Knochenbeteiligung auftritt [6]), kann das eosinophile Granulom andere Erkrankungen nachahmen, insbesondere die chronische Otitis media oder Mastoiditis. Die Symptome können anhaltenden Ohrenausfluss (Otorrhö, manchmal blutig), Schallleitungs- oder gemischten Hörverlust, Schwellungen hinter dem Ohr (postaurikuläre Masse über dem Mastoid), Ohrenschmerzen (Otalgie) und manchmal das Vorhandensein von Granulationsgewebe oder Polypen im äußeren Gehörgang umfassen. Eine Parese oder Paralyse des N. facialis kann auftreten, wenn die Läsion den Fazialiskanal (Fallopio-Kanal) erodiert. Ein Fistelgang ist ungewöhnlich.

Die Beteiligung der Felsenbeinspitze oder der Innenohrstrukturen kann zu Schallempfindungsschwerhörigkeit, Schwindel oder Vertigo (Symptome einer Innenohrbeteiligung) führen. Eine ausgedehnte Zerstörung kann andere Hirnnerven betreffen, die durch das Schläfenbein oder die Schädelbasis verlaufen (z. B. VI, IX, X, XI, XII).

Radiologisch erscheint das eosinophile Granulom als lytische Läsion ohne signifikante umgebende reaktive Sklerose (Knochenverhärtung). Die Läsionsränder sind typischerweise gut definiert ("ausgestanzt"), aber nicht sklerotisch. In der MRT zeigt die Läsion gewöhnlich ein intermediäres Signal auf T1-gewichteten Bildern, ein hohes Signal auf T2-gewichteten Bildern (was Entzündungszellen und Ödeme widerspiegelt) und eine starke, oft homogene Kontrastmittelanreicherung nach Gadoliniumgabe [7]. Eine begleitende Weichteilmasse ist häufig.

Das solitäre eosinophile Granulom (einzelne Knochenläsion) hat im Allgemeinen eine ausgezeichnete Prognose und kann sich im Laufe der Zeit durch Fibrose sogar spontan zurückbilden [4]. Eine multifokale Knochenerkrankung (polyostotisches eosinophiles Granulom) oder eine Multisystem-LCH (Beteiligung von Haut, Hypophyse, Leber, Milz, Lunge, Knochenmark) deuten jedoch auf eine ausgedehntere Erkrankung mit einer ungünstigeren Prognose und einem höheren Risiko für ein Rezidiv oder ein Fortschreiten hin, was möglicherweise eine systemische Therapie erfordert. Obwohl sie sich typischerweise gutartig verhält, wird der durch MAPK-Signalweg-Mutationen angetriebene neoplastische Charakter heute anerkannt [1].

Ein T1-gewichtetes, koronales MRT nach Kontrastmittelgabe zeigt eine homogen anreichernde Weichteilmasse im superotemporalen Aspekt der linken Augenhöhle, die vom angrenzenden Knochen ausgeht und diesen zerstört, was mit einem eosinophilen Granulom unter Beteiligung der Augenhöhlenknochen übereinstimmt.

Diagnose des Eosinophilen Granuloms

Die definitive Diagnose eines eosinophilen Granuloms erfordert eine Gewebebiopsie. Die chirurgische Entnahme, oft mittels Kürettage oder offener Biopsie des betroffenen Knochens (z. B. Mastoidfortsatz, falls beteiligt, Schädelläsion), liefert Gewebe für die histologische und immunhistochemische Analyse [4].

Die Histopathologie zeigt klassischerweise ein gemischtes entzündliches Infiltrat, das von den charakteristischen Langerhans-Zellen dominiert wird, d. h. großen Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma und markanten gefurchten, gefalteten oder eingekerbten ("Kaffeebohnen") Zellkernen. Diese pathognomonischen Zellen färben sich typischerweise positiv für die immunhistochemischen Marker **CD1a** und **Langerin (CD207)** (spezifischer als S100) [8, 9]. S100-Protein ist in der Regel ebenfalls positiv, aber weniger spezifisch. Unterschiedliche Anzahlen von Eosinophilen (oft zahlreich, was der Läsion ihren historischen Namen gab), Lymphozyten, Plasmazellen, Neutrophilen und mehrkernigen Riesenzellen (osteoklastenähnlich) sind ebenfalls vor einem Hintergrund von Nicht-Langerhans-Histiozyten vorhanden. Gelegentlich können auch Nekrosebereiche beobachtet werden.

Die histopathologische Untersuchung von Biopsiegewebe (H&E-Färbung) zeigt ein Infiltrat, das Langerhans-Zellen (größere Zellen mit unregelmäßigen oder eingekerbten Kernen), zahlreiche Eosinophile (Zellen mit zweilappigen Kernen und leuchtend roten zytoplasmatischen Granula), Neutrophile, Histiozyten und Lymphozyten enthält, was die Diagnose des eosinophilen Granuloms (LCH) unterstützt. Die Bestätigung erfordert eine positive Immunfärbung für CD1a und Langerin.

Die Bildgebung spielt eine entscheidende Rolle bei der Identifizierung verdächtiger Läsionen, der Bestimmung ihres Ausmaßes, der Beurteilung der Beteiligung angrenzender Strukturen (z. B. Dura, Orbita, Fazialiskanal), der Führung der Biopsie und dem Screening nach weiteren Läsionen (Staging). Zu den wesentlichen Bildgebungsverfahren gehören:

  • Konventionelles Röntgen: Kann charakteristische lytische ("ausgestanzte") Läsionen zeigen, oft im Schädel oder in den Röhrenknochen, typischerweise ohne sklerotischen Randsaum. Die Wirbelbeteiligung kann eine Abflachung (Vertebra plana) aufweisen.
  • CT-Scan: Bietet hervorragende Details der Knochenzerstörung, einschließlich des typischen Aussehens mit "abgeschrägtem Rand" bei Schädelläsionen aufgrund der differenziellen Erosion der inneren und äußeren Tabula. Nützlich zur Beurteilung der Beteiligung des Schläfenbeins (Gehörknöchelchenkette, Fazialiskanal, Labyrintherosion) und zur Planung der Biopsie/Operation.
  • MRT: Am besten geeignet für die Bewertung der Weichteilkomponente der Läsion, assoziierter Entzündungen/Ödeme im angrenzenden Gewebe (Mark, Muskel, Dura), der Beteiligung benachbarter Strukturen (wie Dura, Augenhöhle, Hypophysenstiel) und zur Abgrenzung von rein zystischen Läsionen. Zeigt eine starke Kontrastmittelanreicherung der soliden Komponenten.
  • Skelettstatus oder Low-Dose-Ganzkörper-CT: Wird historisch/aktuell verwendet, um bei Patienten mit diagnostizierter LCH nach mehreren Knochenläsionen zu suchen, was für das Staging (einzelne vs. mehrere Knochenlokalisationen) wichtig ist.
  • 18F-FDG PET-CT: Wird zunehmend zum Staging, zur Beurteilung der Krankheitsaktivität, zur Identifizierung okkulter (insbesondere nicht-ossärer) Läsionen und zur Überwachung des Therapieansprechens bei multisystemischer oder polyostotischer LCH eingesetzt [10].

Differentialdiagnose lytischer Knochenläsionen (insb. Schädel/Schläfenbein)

Bedingung Hauptmerkmale / Unterscheidungsmerkmale Typische Bildgebung / Laborbefunde
Eosinophiles Granulom (LCH) Typischerweise Kinder/junge Erwachsene. Gut abgegrenzte lytische Läsion(en), oft Schädel/Femur/Rippen/Wirbel. Abgeschrägter Rand im Schädel. Beteiligung des Schläfenbeins häufig (ahmt Otitis nach). Minimale Sklerose. Röntgen/CT: Lytische Läsion, nicht-sklerotischer Rand, abgeschrägter Rand, +/- knopfförmiger Sequester. MRT: T1 intermediär, T2 hell, reichert stark an, begleitende Weichteilmasse. Biopsie: Langerhans-Zellen (CD1a+, CD207+), Eosinophile.
Osteomyelitis (oft sekundär bei Sinusitis oder Otitis) Knocheninfektion. Schmerzen, Schwellung, Fieber, Drainage möglich. Oft Anamnese von Trauma, Operation oder benachbarter Infektion. Unscharfe Ränder sind häufig. Röntgen: Lytische Zerstörung, Periostreaktion, Sequester (spätere Stadien), unscharfe Ränder. CT: Knochenzerstörung, Weichteilschwellung/Abszess. MRT: Knochenmarködem (T2 hell, T1 dunkel), kortikale Unterbrechung, Kontrastmittelaufnahme, angrenzende Weichteilentzündung/Abszess. Erhöhte BSG/CRP. Biopsie/Kultur positiv.
Metastasierende Erkrankung (z. B. Neuroblastom bei Kindern; Lunge, Brust, Prostata, Niere bei Erwachsenen) Altersgruppe abhängig vom Primärtumor. Meist bekannter Primärkrebs. Oft mehrere Läsionen. Schmerzen sind häufig. Röntgen/CT: Lytische (z. B. Lunge, Niere) oder blastische (z. B. Prostata, Brust) oder gemischte Läsionen, variable Ränder. MRT: Variables Signal, Kontrastmittelaufnahme, Markverdrängung. Knochenszintigramm in der Regel positiv (außer beim Myelom). Biopsie bestätigt Metastasen. Suche nach dem Primärtumor.
Multiples Myelom Malignom der Plasmazellen. Typischerweise ältere Erwachsene (>50). Knochenschmerzen, pathologische Frakturen, Anämie, Nierenversagen, Hyperkalzämie. Oft mehrere "ausgestanzte" lytische Läsionen, scharf definiert, keine Sklerose. Röntgen: Mehrere gut definierte, ausgestanzte lytische Läsionen (insb. Schädel, Wirbelsäule, Becken). MRT sensitiv für diffuse Knochenmarkbeteiligung. Serum-/Urin-Proteinelektrophorese (M-Gradient), freie Leichtketten im Serum, Knochenmarkbiopsie diagnostisch. Knochenszintigramm oft falsch-negativ.
Primärer Knochentumor (z. B. Ewing-Sarkom, Lymphom, Osteosarkom, Chordom) Variables Alter je nach Typ. Ewing-/Osteosarkom häufig bei Kindern/Jugendlichen. Lymphom variabel. Chordom an Schädelbasis/Kreuzbein. Schmerzen, Schwellung. Das Erscheinungsbild variiert stark. Röntgen/CT/MRT: Das Aussehen hängt von der Art des Tumors ab (z. B. Ewing: permeative Lysis, Zwiebelschalenperiostitis; Osteosarkom: lytisch/blastisch, Sunburst-Periostitis; Lymphom: oft permeativ). Eine Biopsie ist für die Diagnose unerlässlich.
Epidermoid- / Dermoidzyste Kongenitale Einschlusszysten. Langsam wachsend, oft Schädel (insb. Diploë). Glatt begrenzte lytische Läsion, oft mit gut definiertem sklerotischem Rand. Meist asymptomatisch, es sei denn, sie sind groß oder kompliziert. CT: Lytische Läsion, scharfer sklerotischer Rand. MRT: Epidermoid - Liquorähnliches Signal (T1 niedrig, T2 hoch), diffusionsgestört (DWI hell). Dermoid - Fettsignal (T1 hell, bei spezifischen Sequenzen fettunterdrückt), kann Haare/Zähne enthalten (Verkalkung). Gewöhnlich minimale/keine Anreicherung.
Cholesteatom (Schläfenbein) (verbunden mit Otogenen Komplikationen) Keratindebris-Ansammlung im Mittelohr/Mastoid. Anamnese von chronischen Ohrenerkrankungen/Retraktionstaschen. Fortschreitender Schallleitungshörverlust, Otorrhö. Verursacht Druckerosion des Knochens. CT: Weichteilmasse im Mittelohr/Mastoid mit charakteristischer Knochenerosion (insb. Gehörknöchelchen, Scutum, lateraler Bogengang). MRT: T1 hypo, T2 hyper, variable DWI (oft eingeschränkt), minimale/keine zentrale Kontrastmittelanreicherung (kann peripheren Rand aufweisen).
Fibröse Dysplasie Gutartige fibroossäre Entwicklungsstörung, ersetzt normalen Knochen. Knochenausdehnung, typischerweise "Milchglas"-Matrix. Oft Schädel/Gesichtsknochen, Rippen, Oberschenkelknochen. Zeigt sich meist in der Adoleszenz/im jungen Erwachsenenalter. CT: Expansile Läsion, typische Milchglas-Matrix, gut abgegrenzt, aber oft mit unregelmäßigen Rändern, die in normalen Knochen übergehen. MRT: Variables Signal (abhängig von fibrösen/zystischen/ossären Komponenten), variable Kontrastmittelaufnahme.
Riesenzellgranulom / Riesenzelltumor des Knochens Riesenzellgranulom (GCG) häufig im Unter-/Oberkiefer, Riesenzelltumor (GCT) typischerweise epiphysär in Röhrenknochen, kann aber in der Schädelbasis auftreten. Lytische, manchmal expansile Läsionen. Die Bildgebung zeigt lytische Läsionen, oft gut definiert, kann expansil sein. GCT hat aufgrund von Hämosiderin oft ein niedriges T2-Signal. Biopsie erforderlich (mehrkernige Riesenzellen im stromalen Hintergrund).

 

Sobald LCH durch eine Biopsie diagnostiziert ist, werden Staging-Untersuchungen durchgeführt, um das Ausmaß der Erkrankung (einzelne Knochenläsion, multiple Knochenläsionen, Beteiligung von Haut, Lymphknoten, Hypophyse, Leber, Milz, Lungen, Knochenmark) zu bestimmen und eine eventuelle "Risikoorgan"-Beteiligung (Leber, Milz, hämatopoetisches System) zu identifizieren, wie in den Kriterien der Histiocyte Society definiert. Dieses Staging ist entscheidend für die Prognose und die Festlegung der geeigneten Behandlungsstrategie [4, 1].

 

Behandlung des Eosinophilen Granuloms

Die Behandlungsstrategie für LCH hängt entscheidend vom Ausmaß der Erkrankung (Einzelsystem vs. Multisystem) und der Beteiligung spezifischer Organe/Stellen ab.

  • Lokalisiertes Eosinophiles Granulom (Einzelsystem, einzelne Knochenläsion - SS-s):
    • Beobachtung: Bei asymptomatischen Läsionen, die zufällig an unkritischen Stellen (z. B. Rippe, Kalotte ohne neurologische Anzeichen) entdeckt werden, kann die Beobachtung mit serieller Bildgebung (z. B. anfangs alle 3-6 Monate) eine vernünftige Option sein, da eine spontane Rückbildung auftreten kann, insbesondere bei kleinen Kindern [11].
    • Intraläsionale Kortikosteroid-Injektion: Die Injektion von Methylprednisolon direkt in die Läsion kann die Heilung induzieren und wird oft als Erstlinientherapie für zugängliche Läsionen betrachtet, insbesondere bei gewichttragenden Knochen oder Wirbeln, bei denen die Stabilität ein Problem darstellt, oder um die Morbidität einer Operation zu vermeiden [12].
    • Kürettage +/- Knochentransplantation: Die chirurgische Entfernung des Läsionsinhalts (Kürettage) wird häufig sowohl zur Gewinnung von diagnostischem Gewebe (Biopsie) als auch zur Behandlung durchgeführt, insbesondere bei symptomatischen Läsionen oder solchen, die strukturelle Instabilität verursachen. Eine Knochentransplantation kann erforderlich sein, um größere Defekte zu füllen oder die Stabilität sicherzustellen, insbesondere in gewichttragenden Knochen oder in der Wirbelsäule [13]. Während der Operation von Schläfenbeinläsionen trifft man auf das charakteristische gelblich-braune, weiche, bröckelige, granuläre Gewebe; kritische Strukturen wie die Dura, der Sinus sigmoideus oder der Gesichtsnerv können durch die Läsion freigelegt werden und müssen sorgfältig identifiziert und geschont werden.
    • Niedrig dosierte Strahlentherapie (RT): Hochwirksam bei der Kontrolle lokaler Erkrankungen; die RT ist typischerweise Läsionen an Lokalisationen vorbehalten, an denen eine Operation oder Injektion schwierig oder riskant ist oder eine hohe Morbidität mit sich bringt (z. B. Wirbelsäule mit neurologischer Beeinträchtigung, kritische Lokalisationen der Schädelbasis, orbitale Läsionen, die das Sehvermögen bedrohen), oder bei refraktären/rezidivierenden solitären Läsionen. Die Dosen sind im Allgemeinen niedrig (z. B. 6-12 Gy), um Langzeitrisiken zu minimieren, insbesondere bei Kindern [14].
  • Einzelsystem, multifokale Knochenerkrankung (SS-m) oder Multisystem-LCH (MS): Erfordert eine systemische Therapie, die in der Regel von pädiatrischen oder erwachsenen Onkologen/Hämatologen mit Spezialisierung auf histiozytäre Erkrankungen durchgeführt wird, oft nach Protokollen klinischer Studien oder etablierten Richtlinien (z. B. von der Histiocyte Society).
    • Die Standard-Erstlinientherapie umfasst oft eine Chemotherapie mit **Vinblastin und Prednison** für 6-12 Monate [15, 16].
    • Intensivere Therapien oder alternative Wirkstoffe (z. B. Cytarabin, Cladribin, Clofarabin, Methotrexat) können bei Patienten mit Beteiligung von Risikoorganen (Leber, Milz, hämatopoetisches System) oder bei refraktärer/rezidivierter Erkrankung eingesetzt werden.
    • Zielgerichtete Therapien (z. B. BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib oder Dabrafenib) entwickeln sich zu Optionen für Patienten mit spezifischen Mutationen (wie BRAF V600E), insbesondere in refraktären Fällen [17].
    • Operationen oder Strahlentherapie können im Rahmen einer systemischen Behandlung bei bestimmten problematischen Läsionen (z. B. Wirbelsäuleninstabilität, drohende Fraktur, Schmerzlinderung) immer noch eine unterstützende Rolle spielen.

Beim chirurgisch behandelten eosinophilen Granulom des Schläfenbeins hängt das Ausmaß der Operation von der Lokalisation der Läsion und der Beteiligung kritischer Strukturen ab. Wenn es ohne signifikantes neurologisches Defizit machbar ist, wird oft eine vollständige Entfernung angestrebt. Eine postoperative Strahlentherapie wird bei lokalisierter Erkrankung aufgrund von Langzeitrisiken heutzutage viel seltener eingesetzt. Systemische Kortikosteroide allein gelten im Allgemeinen nicht als ausreichende Primärtherapie für Knochenläsionen, sind aber Bestandteil systemischer Chemotherapie-Regime.

 

Hennebert-Zeichen (Symptom)

Das Hennebert-Zeichen oder -Symptom bezieht sich auf die Induktion eines vorübergehenden Nystagmus und/oder Schwindels (ein subjektives Gefühl von Drehung oder Bewegung) durch Anwendung von Über- oder Unterdruck auf den äußeren Gehörgang (EAC), typischerweise unter Verwendung eines pneumatischen Otoskops oder durch Durchführung des Fisteltests (wechselnder Druck auf den Tragus) [18]. Es weist auf eine abnormale mechanische Verbindung oder Empfindlichkeit zwischen den Luftdruckschwankungen im Gehörgang/Mittelohr und dem vestibulären System (Labyrinth) des Innenohrs hin.

Ein positives Hennebert-Zeichen (das reproduzierbaren Schwindel/Nystagmus bei Druckänderungen auslöst) deutet auf mehrere mögliche zugrunde liegende Pathologien hin [19]:

  • Labyrinthfistel: Eine abnormale Öffnung zwischen dem Perilymphraum des Innenohrs und der Mittelohrhöhle. Am häufigsten verursacht durch ein Cholesteatom, das das knöcherne Labyrinth (gewöhnlich den lateralen Bogengang) erodiert, kann aber auch aus einer chronischen Otitis media, einem Schläfenbeintrauma oder einer früheren Ohroperation (z. B. Stapedektomie) resultieren. Druckänderungen werden direkt auf die Innenohrflüssigkeiten übertragen.
  • Tertiäre Syphilis (Otosyphilis): Hennebert beschrieb das Zeichen erstmals bei Patienten mit kongenitaler Syphilis, die das Innenohr betraf. Entzündungen und potenziell fibröse Adhäsionen unter Beteiligung der Labyrinthenfenster oder -membranen könnten die Druckempfindlichkeit vermitteln.
  • Morbus Menière: Das Hennebert-Zeichen ist bei Morbus Menière gelegentlich positiv (geschätzte 3-30 % der Fälle). Der vorgeschlagene Mechanismus betrifft einen endolymphatischen Hydrops (Ausdehnung der flüssigkeitsgefüllten Räume des Innenohrs), bei dem ein ausgedehnter Saccule an der Innenfläche der Stapesfußplatte haften kann. Druck, der auf das Trommelfell ausgeübt und über die Gehörknöchelchen übertragen wird, stimuliert dann direkt den abnormal positionierten Saccule.
  • Perilymphfistel: Ein Austritt von Innenohrflüssigkeit (Perilymphe) in das Mittelohr, oft am ovalen oder runden Fenster, typischerweise nach Schädeltrauma, Barotrauma oder Stapesoperation. Druckänderungen können Flüssigkeitsverschiebungen im Innenohr induzieren und vestibuläre Symptome verursachen (obwohl das Tullio-Phänomen – schallinduzierter Schwindel – charakteristischer ist).

Das Zeichen selbst wird ausgelöst, indem im abgedichteten Gehörgang mit einem pneumatischen Otoskop sanfte, kurze positive und negative Druckänderungen ausgeübt werden, während die Augen des Patienten auf Nystagmus (oft torsional oder horizontal) beobachtet und nach subjektivem Schwindel gefragt wird. Die Richtung des Nystagmus kann bei positivem vs. negativem Druck variieren. Es ist wichtig, dies von einer einfachen, durch Drücken auf den Kopf induzierten Bewegung zu unterscheiden.

Referenzen

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