Болезнь Педжета

Что такое болезнь Педжета?

Болезнь Педжета (также известная как деформирующий остеоит) — это хроническое заболевание скелета, характеризующееся чрезмерным и неорганизованным ремоделированием костной ткани. В пораженных участках нормальный процесс разрушения кости (резорбция остеокластами) и ее образования (остеобластами) становится хаотичным и ускоренным (1, 3).

Первоначально часто наблюдается фаза повышенной остеокластической активности (резорбция кости), за которой следует компенсаторное, но неорганизованное увеличение остеобластической активности (образование кости). В результате кость становится увеличенной, структурно аномальной, менее плотной, более васкуляризированной и слабой по сравнению с нормальной костью, что делает ее склонной к деформациям и переломам (1, 2).

Точная причина болезни Педжета неизвестна, но считается, что определенную роль играют генетические факторы (мутации в гене SQSTM1 обнаруживаются в некоторых семейных случаях) и потенциальные триггеры окружающей среды (возможно, вирусные инфекции, такие как парамиксовирусы) (1, 3).

Обычно заболевание поражает людей старше 40-50 лет и чаще встречается у лиц североевропейского происхождения. Многие люди с болезнью Педжета не имеют симптомов, и диагноз ставится случайно (1, 5).

Состав и ремоделирование костной ткани

Чтобы понять болезнь Педжета, полезно знать о нормальной структуре кости и процессе ее ремоделирования.

Кость — это специализированная соединительная ткань, состоящая из клеток и внеклеточного матрикса. Матрикс имеет два основных компонента:

• Органический матрикс (остеоид): В основном состоит из коллагеновых волокон I типа (обеспечивающих прочность на растяжение) наряду с неколлагеновыми белками, такими как остеокальцин и остеонектин.
• Неорганический материал: В основном состоит из кристаллов фосфата кальция в форме гидроксиапатита, который обеспечивает жесткость и прочность на сжатие. Также присутствуют магний и другие минералы.

Кость постоянно подвергается процессу, называемому ремоделированием или «костным обменом». Это включает скоординированное действие костных клеток:

• Остеокласты: Клетки, ответственные за резорбцию (разрушение) старой или поврежденной кости.
• Остеобласты: Клетки, ответственные за формирование новой костной ткани (остеоида), которая затем минерализуется.
• Остеоциты: Зрелые остеобласты, встроенные в костный матрикс, которые, как считается, воспринимают механическое напряжение и регулируют ремоделирование.

В здоровой кости резорбция и формирование тесно связаны, поддерживая костную массу и прочность. Нарушения в этом цикле приводят к метаболическим заболеваниям костей. При болезни Педжета эта связь теряется, что приводит к хаотичному и чрезмерному ремоделированию (3).

Фазы болезни Педжета

Болезнь Педжета обычно прогрессирует через три перекрывающиеся фазы в пораженной кости (1, 3):

1. Литическая фаза: Доминирует интенсивная остеокластическая активность, приводящая к быстрой резорбции кости и образованию литических поражений (участков, где кость была разрушена).
2. Смешанная фаза: Характеризуется как повышенной остеокластической резорбцией, так и повышенным, но неорганизованным остеобластическим формированием. Вновь образованная кость является грубоволокнистой и структурно несостоятельной.
3. Склеротическая фаза (бластная фаза): Преобладает остеобластическая активность, что приводит к образованию плотной, утолщенной, но хрупкой и неорганизованной кости. Эта фаза часто приводит к увеличению и деформации кости.

Симптомы

Многие люди с болезнью Педжета (до 70-80%) не имеют симптомов, и заболевание часто обнаруживается при обычных анализах крови (повышенная щелочная фосфатаза) или рентгеновских снимках, сделанных по другим причинам (1, 5).

Когда симптомы все же возникают, они зависят от локализации и степени поражения костей и могут включать (1, 3):

• Боль в костях: Наиболее частый симптом, часто описываемый как глубокая, ноющая боль в пораженной кости (костях), которая может усиливаться ночью. Боль также может быть результатом вторичного артрита или микропереломов.
• Деформации костей: Увеличение или искривление костей, особенно заметное на черепе (увеличение размера головы), ключице или длинных костях конечностей (например, искривление ног).
• Переломы: Патологические переломы могут возникать в ослабленной педжетовской кости даже при незначительной травме. Характерны поперечные переломы, особенно бедренной кости.
• Боль в суставах и артрит: Аномальная структура кости вблизи суставов может привести к вторичному остеоартрозу, вызывая боль в суставах, скованность и снижение подвижности.
• Неврологические осложнения: Увеличение костей черепа или позвоночника может сдавливать нервы, что приводит к:
  • Головным болям
  • Потере слуха (из-за поражения височной кости/слуховых косточек или сдавления нерва)
  • Головокружению (вертиго)
  • Симптомам спинального стеноза (боль в спине, боль/онемение/слабость в ногах) или радикулопатии (корешковая боль)
• Повышение температуры кожи: Кожа над пораженными костями может быть теплой на ощупь из-за усиленного кровотока в сильно васкуляризированной педжетовской кости.
• Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом: В редких случаях при обширном поражении скелета (затрагивающем >15-30% скелета) значительно увеличенный кровоток через кости может создавать нагрузку на сердце.

Наиболее часто поражаемые кости

Болезнь Педжета может поражать любую кость, но чаще всего встречается в (1, 3):

• Тазу
• Бедренной кости
• Позвоночнике (позвонках)
• Черепе
• Большеберцовой кости
• Ключице
• Плечевой кости

Она может быть моноостотической (поражающей одну кость) или полиостотической (поражающей несколько костей).

Диагностика

Диагноз обычно основывается на сочетании клинических данных, лабораторных тестов и визуализирующих исследований (1, 2).

• Лабораторные тесты:
  • Сывороточная щелочная фосфатаза (ЩФ): Обычно значительно повышена, что отражает повышенную остеобластическую активность. Уровни коррелируют с активностью и распространенностью заболевания. Также может измеряться костно-специфическая ЩФ (1, 3).
  • Уровни кальция и фосфата в сыворотке крови обычно в норме.
  • Маркеры резорбции кости (например, N-телопептид мочи (NTX) или С-телопептид сыворотки (CTX)) также могут быть повышены.
• Визуализирующие исследования:
  • Рентгенография: Часто имеет диагностическое значение, выявляя характерные признаки в зависимости от фазы (1, 3):
    • Литические поражения (например, ограниченный остеопороз в черепе, V-образное поражение в виде «травинки» в длинных костях)
    • Утолщение кортикального слоя
    • Расширение и деформация кости (например, искривление)
    • Огрубение трабекулярного рисунка
    • Смешанные литические и склеротические участки
    • Склеротические изменения (например, вид «сахарной ваты» в черепе, позвонок в виде «рамки для картины»)
  • Радионуклидное сканирование костей (сцинтиграфия): Высокочувствительно для выявления активных поражений Педжета, показывая участки повышенного накопления индикатора. Полезно для определения степени поражения скелета (выявления всех пораженных костей) (1, 2).
  
  Боковая рентгенограмма черепа, показывающая характерные признаки болезни Педжета: утолщение диплоэ (расширение пространства между пластинками черепа) и очаговые склеротические участки, напоминающие «ватные хлопья», особенно заметные в лобной кости.

• Биопсия кости: Редко требуется для постановки диагноза, но может быть выполнена при подозрении на злокачественную трансформацию (саркома Педжета) или для дифференциации от других состояний, таких как метастатический рак (1).

Осложнения

Возможные осложнения болезни Педжета включают (1, 3):

• Патологические переломы
• Вторичный остеоартроз в суставах, прилегающих к пораженной кости
• Деформации костей (например, искривление ног, увеличение черепа)
• Синдромы сдавления нервов (например, потеря слуха, спинальный стеноз, радикулопатия)
• Хроническая боль
• Повышенный риск образования камней в почках (из-за повышенного костного обмена, хотя уровень кальция в сыворотке обычно в норме)
• Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (редко, при обширном заболевании)
• Саркома Педжета: Редкое, но серьезное осложнение, при котором педжетовская кость подвергается злокачественной трансформации в остеосаркому или другой тип саркомы (встречается у <1% пациентов). Следует подозревать при внезапном усилении боли, отеке или появлении нового образования мягких тканей над пораженной костью (1).

Лечение

Лечение не всегда необходимо, особенно у бессимптомных пациентов с ограниченным поражением и нормальным уровнем ЩФ. Основными целями лечения являются облегчение боли, снижение костного обмена (нормализация ЩФ, если это возможно), предотвращение осложнений, таких как переломы и деформации, и лечение существующих осложнений (1, 2, 5).

Показания к лечению обычно включают (1, 2, 5):

• Симптомное заболевание (боль в костях, неврологические осложнения, артрит, связанный с болезнью Педжета)
• Высокие уровни маркеров костного обмена (например, значительно повышенная ЩФ)
• Поражение костей с высоким риском осложнений (например, несущих нагрузку костей, таких как бедро/большеберцовая кость, позвонки, основание черепа)
• Планируемая ортопедическая операция на педжетовской кости (для уменьшения кровотечения и улучшения заживления)
• Гиперкальциемия из-за иммобилизации

Варианты лечения включают:

• Бисфосфонаты: Основа лечения. Эти препараты подавляют активность остеокластов, уменьшая резорбцию кости и, следовательно, образование кости, что приводит к снижению уровня ЩФ и облегчению боли (1, 2).
  • Золедроновая кислота (внутривенно): Часто считается препаратом первой линии из-за высокой эффективности и длительного действия (одна инфузия может вызвать ремиссию на годы) (1, 4).
  • Пероральные бисфосфонаты (например, алендронат, ризедронат, тилудронат): Также эффективны, но требуют соблюдения особых инструкций по дозировке (например, прием натощак) (1, 2).
• Кальцитонин: Менее эффективен, чем бисфосфонаты, и требует подкожных инъекций. В основном используется, если бисфосфонаты противопоказаны или не переносятся. Может обеспечить некоторое облегчение боли (1, 5).
• Поддерживающая терапия:
  • Обезболивание: Анальгетики (например, НПВС, парацетамол).
  • Физиотерапия: Для поддержания подвижности, укрепления мышц и улучшения равновесия.
  • Вспомогательные устройства: Трости или ходунки при необходимости.
  • Должно быть обеспечено адекватное потребление кальция и витамина D, особенно при использовании бисфосфонатов (1, 2).
• Хирургия: Может потребоваться для (1):
  • Лечения переломов
  • Коррекции тяжелых деформаций
  • Замены суставов, сильно пораженных вторичным артритом (например, эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава)
  • Декомпрессии нервов
  • Лечения саркомы Педжета (требует специализированного онкологического ведения)

Мониторинг включает отслеживание симптомов и уровня ЩФ в сыворотке крови (1, 2).

Дифференциальная диагностика

Важно отличать болезнь Педжета от других состояний, которые могут вызывать боль в костях, повышение ЩФ или аналогичные результаты визуализации (1, 3):

Заболевание	Ключевые отличительные признаки
Остеоартроз	Боль в суставах, связанная с износом хряща, характерные рентгенологические признаки (сужение суставной щели, остеофиты). ЩФ обычно в норме, если нет сопутствующего заболевания. Накопление при сцинтиграфии костей локализовано в суставах.
Метастатическое поражение костей	Часто присутствует анамнез первичного рака. Поражения обычно литические или бластические, но обычно лишены утолщения кортикального слоя и расширения кости, наблюдаемых при болезни Педжета. Может потребоваться биопсия кости. Уровень кальция в сыворотке может быть повышен.
Первичный гиперпаратиреоз	Повышенные уровни кальция и ПТГ в сыворотке. Изменения костей («бурые опухоли», субпериостальная резорбция) отличаются от болезни Педжета. ЩФ может быть повышена, но ключевыми являются аномалии кальция/ПТГ.
Остеомиелит	Инфекция кости. Проявляется лихорадкой, локализованной болью, покраснением, отеком. Визуализация показывает деструкцию кости, периостальную реакцию, возможно, секвестр. Маркеры воспаления (СОЭ, СРБ) повышены.
Фиброзная дисплазия	Аномалия развития, при которой нормальная кость замещается фиброзной тканью. Часто проявляется у молодых людей. Рентгенограммы показывают вид «матового стекла», истончение кортикального слоя, возможную деформацию. ЩФ может быть слегка повышена.
Остеомаляция	Дефектная минерализация. Часто из-за тяжелого дефицита витамина D. Низкий/нормальный кальций, низкий фосфат, повышенная ЩФ, очень низкий витамин D. Рентгенограммы показывают зоны Лоозера (псевдопереломы). Характерны диффузная боль в костях и мышечная слабость.

Литература

1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al. Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res. 2019;34(4):579-604. doi:10.1002/jbmr.3657
2. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al. Paget's disease of bone: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4408-4422. doi:10.1210/jc.2014-2910
3. Shaker JL. Paget Disease of Bone. [Updated 2023 Jun 20]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279063/
4. Reid IR, Lyles K, Su G, et al. A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: data to 6.5 years. J Bone Miner Res. 2011;26(9):2261-2270. doi:10.1002/jbmr.438
5. Siris ES, Lyles KW, Singer FR, Meunier PJ. Medical management of Paget's disease of bone: indications for treatment and review of current therapies. J Bone Miner Res. 2006;21 Suppl 2:P91-P98. doi:10.1359/jbmr.06s216
6. The Paget's Association (UK Charity). Information Resources. Available at: https://www.paget.org.uk/