Complicaciones intracraneales otógenas

Autor: Otari Nergadze | Actualizado: enero de 2026

Complicaciones intracraneales otógenas: descripción general

Las complicaciones intracraneales otógenas se refieren a infecciones graves y estados inflamatorios que se desarrollan dentro de la cavidad craneal como consecuencia directa o indirecta de infecciones originadas en la hendidura del oído medio (oído medio, celdillas mastoideas, trompa de Eustaquio) [1]. Estas complicaciones, potencialmente mortales, ocurren cuando el proceso infeccioso se extiende más allá de los límites de las estructuras del hueso temporal hacia áreas adyacentes, incluyendo las meninges (membranas del cerebro), el parénquima cerebral (tejido) y los senos venosos durales (grandes venas que drenan el cerebro). Tanto la otitis media aguda (OMA) como la otitis media crónica supurativa (OMCS) pueden provocar estas complicaciones, aunque hoy en día, en la era de los antibióticos, se consideran secuelas significativamente más comunes de la OMCS [2].

Si bien la OMA, especialmente cuando se complica con mastoiditis coalescente aguda, ciertamente puede conducir a problemas intracraneales (a menudo a través de la diseminación hematógena o extensión directa a través de un hueso delgado, posiblemente dehiscente, especialmente en niños), la OMCS plantea un riesgo generalmente mayor. Esto se debe principalmente a la naturaleza de la inflamación crónica, a menudo asociada con un colesteatoma (un saco expansivo de epitelio escamoso queratinizante), que característicamente causa una erosión ósea progresiva y proporciona vías directas para que la infección se propague intracranealmente. Las complicaciones son más frecuentes en la epitimpanitis crónica (colesteatoma del ático), pero también pueden ocurrir en la enfermedad tubo-timpánica crónica (perforación de la pars tensa) o en la OMCS no colesteatomatosa con tejido de granulación y osteítis [3].

Las técnicas de neuroimagen, en particular la resonancia magnética (RM) cerebral con contraste que incluye secuencias de venografía, son fundamentales para evaluar posibles complicaciones intracraneales derivadas de la otitis media, lo que permite visualizar claramente la meningitis, los abscesos (epidurales, subdurales, intracerebrales) y la trombosis de los senos venosos.

Las principales vías de propagación infecciosa desde el oído hacia la cavidad craneal incluyen [4]:

  • Extensión directa (propagación contigua): sigue siendo la ruta más frecuente, particularmente en la OMCS. La inflamación crónica, el tejido de granulación, las enzimas del colesteatoma y los efectos de la presión erosionan las delgadas particiones óseas que separan el oído medio/mastoides de la fosa craneal media (a través del tegmen tympani/mastoideo) o de la fosa craneal posterior (a través de la placa dural de la fosa posterior que recubre el seno sigmoideo o el cerebelo). A continuación, la infección entra en contacto directo e inflama la duramadre, pudiendo progresar hacia el interior.
  • Diseminación hematógena (transmitida por la sangre): las bacterias entran en el torrente sanguíneo desde el foco infectado del oído/mastoides (bacteriemia) y viajan para asentarse en sitios intracraneales como las meninges o el parénquima cerebral. Esto puede ocurrir a través de:
    • Tromboflebitis venosa: es un mecanismo crucial. La infección causa inflamación y formación de coágulos sépticos dentro de las pequeñas venas diploicas o emisarias que drenan el hueso temporal, permitiendo la propagación retrógrada hacia los principales senos venosos durales (más comúnmente el seno sigmoideo adyacente, pero también potencialmente los senos transversos, petrosos superiores o cavernosos) o sembrando la circulación. Los émbolos sépticos también pueden surgir de estas venas/senos trombosados.
    • Diseminación arterial: se considera menos común, implica el viaje de bacterias a través de pequeñas arterias que irrigan el hueso temporal o las meninges.
  • Ruta laberíntica: la infección se propaga medialmente a través de las estructuras del oído interno (ventana oval, ventana redonda o erosión directa) causando laberintitis supurativa, y luego ingresa al espacio subaracnoideo a través de vías preformadas como el acueducto coclear, el acueducto vestibular o el conducto auditivo interno (siguiendo el nervio vestibulococlear). Se cree que esta ruta es significativa en la meningitis que complica la OMA.
  • Vías preformadas: defectos óseos congénitos (p. ej., sutura petroescamosa permeable), fracturas de cráneo que involucran el hueso temporal o vías creadas por cirugías previas de oído pueden servir como conductos para la propagación de la infección.
La otitis media aguda (OMA), mostrada aquí mediante otoscopia con una membrana timpánica eritematosa y abultada, posiblemente con derrame purulento detrás de ella, si bien a menudo es autolimitada o responde bien a los antibióticos, ocasionalmente puede ser la fuente de complicaciones intracraneales otógenas graves, especialmente si se asocia con mastoiditis aguda.

Las especies bacterianas más comunes implicadas en las complicaciones intracraneales otógenas reflejan la flora de las infecciones de oído complicadas e incluyen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (menos común Hib, más del tipo no tipificable), Streptococcus pyogenes (estreptococo del grupo A), Staphylococcus aureus (incluido el SARM), diversas bacterias anaerobias (como el grupo Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.) y bacilos gramnegativos como Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa (especialmente comunes en infecciones crónicas y colesteatoma) [5]. A menudo, las infecciones son polimicrobianas, en particular las derivadas de la OMCS.

Las principales categorías de complicaciones intracraneales otógenas incluyen [2]:

  • Meningitis: inflamación de las leptomeninges (piamadre y aracnoides). Es la complicación intracraneal otógena más frecuente en general.
  • Absceso epidural (absceso extradural): acumulación de pus entre la tabla interna del cráneo y la duramadre, por lo general adyacente a la mastoides. A menudo es asintomático o causa dolor/cefalea localizada.
  • Empiema subdural (absceso subdural): acumulación de pus en el espacio potencial entre la duramadre y la aracnoides. Se propaga fácilmente sobre la superficie del cerebro; es una emergencia neuroquirúrgica. Es una complicación menos común si el origen es otógeno en comparación a la fuente rinógena.
  • Absceso cerebral: acumulación localizada de pus dentro del propio parénquima cerebral. Por su proximidad, ocurre característicamente en el lóbulo temporal (vía erosión del tegmen) o en el cerebelo (vía placa de la fosa posterior / diseminación de los senos). Es la segunda complicación más común después de la meningitis.
  • Trombosis de senos venosos durales (tromboflebitis séptica): inflamación y formación de coágulos en los senos venosos durales. El seno sigmoideo es el más afectado por su proximidad a las celdillas mastoideas. Puede extenderse al seno transverso, seno petroso superior, golfo de la yugular/vena yugular, o incluso al seno cavernoso. Puede provocar aumento de la presión intracraneal, infarto venoso, sepsis y propagación del coágulo.
  • Hidrocefalia otítica (ahora llamada preferiblemente hipertensión intracraneal idiopática [HII] asociada con enfermedad otítica): síndrome de aumento de la presión intracraneal (cefalea, papiledema, +/- parálisis del VI par craneal) con ventrículos normales o pequeños en las imágenes y composición del LCR normal, que ocurre en el contexto de otitis media/mastoiditis, y a menudo asociado con trombosis del seno lateral documentada o presunta que afecta la absorción del LCR [6, 7].
  • Aracnoiditis: inflamación crónica y cicatrización de la aracnoides, que a veces ocurre como secuela tardía de una meningitis otógena previa u otra inflamación intracraneal.

Es fundamental reconocer que estas complicaciones ocurren frecuentemente combinadas (p. ej., meningitis con trombosis del seno sigmoideo y un absceso epidural). Por lo tanto, cuando se sospecha una de ellas, es necesaria una evaluación exhaustiva de todas las posibles complicaciones.

Diagnóstico de las complicaciones intracraneales otógenas

El diagnóstico de las complicaciones intracraneales otógenas requiere un alto índice de sospecha clínica en cualquier paciente que presente enfermedad aguda o crónica del oído y desarrolle cefalea, fiebre, alteración del estado mental, convulsiones, déficits neurológicos focales o síntomas persistentes en el oído a pesar del tratamiento inicial. El diagnóstico temprano se basa en gran medida en la neuroimagen avanzada, complementada por la evaluación clínica, pruebas de laboratorio y, potencialmente, análisis del LCR.

Diagnóstico diferencial de síntomas neurológicos en el contexto de otitis media / mastoiditis

Enfermedad / Complicación Características clínicas clave Herramienta diagnóstica principal / Hallazgos clave
Meningitis otógena Aparición aguda de cefalea, fiebre, rigidez de nuca, alteración del estado mental. Signos de otitis/mastoiditis actual o reciente generalmente presentes. Punción lumbar (PL) (si es segura tras imagen): LCR muestra patrón bacteriano (Leucocitos-Neutrófilos altos, proteínas altas, glucosa baja). RM cerebral: puede mostrar realce leptomeníngeo. TC de hueso temporal: confirma la fuente de otitis/mastoiditis.
Absceso epidural A menudo sutil. Cefalea localizada persistente (temporal/retroauricular), fiebre (variable), dolor mastoideo. Los signos neurológicos suelen estar ausentes a menos que sea muy grande o complicado. A menudo se identifica durante la mastoidectomía. RM cerebral con contraste (preferida) o TC cerebral: muestra una colección biconvexa entre la tabla interna del cráneo y la duramadre, adyacente al hueso temporal. El realce de la duramadre adyacente es clave. TC de hueso temporal: muestra mastoiditis +/- erosión ósea.
Empiema subdural ¡Emergencia neuroquirúrgica! Deterioro rápido. Fiebre alta, cefalea severa, meningismo, déficits focales prominentes (hemiparesia), convulsiones frecuentes. Alteración del estado mental. Menos común por origen otógeno que rinógeno. RM cerebral con contraste con difusión (DWI): muestra una colección subdural en forma de semiluna. El pus muestra restricción a la difusión (DWI brillante, ADC oscuro). Realce de las membranas delimitantes. PL contraindicada. TC de hueso temporal muestra el origen.
Absceso cerebral (lóbulo temporal / cerebelo) Inicio a menudo subagudo (días/semanas). Cefalea, déficits focales (temporal: afasia, cuadrantanopsia, convulsiones; cerebelo: ataxia, dismetría, nistagmo), +/- fiebre (~50%). Signos de aumento de la PIC más adelante. RM cerebral con contraste con DWI: muestra una lesión con realce en anillo dentro del parénquima cerebral (común en lóbulo temporal o cerebelo). La cavidad central muestra restricción a la difusión (DWI brillante, ADC oscuro). Edema circundante. PL contraindicada si hay efecto de masa significativo.
Trombosis del seno sigmoideo/lateral (séptica) Cefalea (a menudo retroauricular/occipital), fiebre (patrón "en picos" - fiebre héctica / sepsis), dolor/secreción de oído, dolor/edema mastoideo ('Signo de Griesinger'). Signos de aumento de PIC (papiledema, parálisis del VI par - 'Síndrome de Gradenigo' si el ápex petroso está involucrado). +/- signos focales, convulsiones si hay extensión/infarto venoso. La venografía por RM (MRV) o por TC (CTV) es diagnóstica: confirma la falta de flujo / defecto de llenado (trombo) en el seno sigmoideo/transverso. La RM cerebral con contraste puede mostrar señal de trombo, realce dural intenso cerca del seno ("signo del delta" en SSS, pero aplicable aquí), inflamación mastoidea/epidural adyacente, infartos venosos. La TC de hueso temporal muestra mastoiditis. Hemocultivos pueden ser positivos.
Hidrocefalia otítica (HII secundaria) Síntomas únicamente de aumento de la PIC (cefalea, papiledema, cambios visuales, +/- parálisis del VI par) que ocurren durante o después de un episodio de otitis media/mastoiditis. Sin signos neurológicos focales (aparte de la parálisis del VI par), sensorio normal. A menudo asociada con trombosis del seno lateral documentada o presunta. RM/MRV cerebral: ventrículos normales o pequeños/en hendidura, posible silla turca vacía. Excluye de manera crucial lesión de masa o hidrocefalia obstructiva. Confirma trombosis del seno lateral asociada (presente en la mayoría de casos). PL (terapéutica/diagnóstica): presión de apertura elevada, pero composición del LCR normal (células, proteínas, glucosa).
Laberintitis (supurativa) Aparición aguda de vértigo severo, hipoacusia neurosensorial, tinnitus, náuseas/vómitos, a menudo asociado con OMA o OMCS. Puede haber fiebre. La rigidez de nuca suele estar ausente a menos que progrese a meningitis. Diagnóstico clínico apoyado en audiometría (confirma HNS) y pruebas vestibulares. RM cerebral con contraste: puede mostrar realce de las estructuras del oído interno (laberinto). LCR generalmente normal a menos que haya meningitis concomitante.
Apicitis petrosa / Síndrome de Gradenigo Infección/inflamación de las celdillas aéreas del ápex petroso (parte medial del hueso temporal). Tríada clásica de Gradenigo: 1) Otorrea (por otitis subyacente), 2) Dolor retroorbitario/facial (distribución V1/V2 por irritación del ganglio trigémino), y 3) Parálisis del VI par (parálisis del motor ocular externo causando diplopía debido a la afectación cerca del canal de Dorello). TC de hueso temporal de alta resolución (mejor para el detalle óseo) +/- RM cerebral/base del cráneo: muestra opacificación +/- erosión/osteomielitis del vértice petroso, realce de estructuras adyacentes. Requiere enfoque específico en la imagen del ápex petroso.
Causas no otógenas (p. ej., accidente cerebrovascular, tumor, meningitis viral) Pueden presentarse con síntomas neurológicos similares pero carecen de vínculo claro con infección de oído actual/reciente. El contexto clínico, signos neurológicos específicos y patrones de imagen difieren. Depende de la afección. RM cerebral a menudo es clave. La PL es esencial para diferenciar tipos de meningitis. La TC de hueso temporal suele ser normal o muestra hallazgos no relacionados.

Nota: Los pacientes pueden presentar más de una complicación simultáneamente.

Los pasos clave en el diagnóstico implican:

  • Evaluación clínica: historia detallada sobre los síntomas del oído (agudos frente a crónicos), síntomas neurológicos asociados (tipo/localización de cefalea, patrón de fiebre, convulsiones, déficits focales, cambios en la visión, alteración de la conciencia) y tratamientos previos. Examen neurológico y otológico completo, que incluye otoscopia/microscopia, pruebas con diapasón, evaluación de los nervios craneales, oftalmoscopia y pruebas de signos meníngeos.
  • Pruebas de laboratorio: hemograma completo con fórmula leucocitaria, marcadores inflamatorios (VSG, PCR), hemocultivos (especialmente si hay fiebre).
  • Neuroimagen: fundamental para confirmar el diagnóstico, identificar la(s) complicación(es) específica(s), delinear la extensión y guiar el manejo.
    • RM cerebral con contraste y MRV: generalmente es el estudio único más completo. Excelente para meningitis, absceso cerebral, empiema subdural (especialmente DWI), trombosis del seno venoso (MRV), laberintitis y edema/infarto asociado [2, 8].
    • TC de hueso temporal de alta resolución: el mejor para evaluar la anatomía ósea, la extensión de la enfermedad del oído medio/mastoides, la erosión ósea (tegmen, placa sigmoidea), el colesteatoma y la afectación del ápex petroso [9]. A menudo se realiza junto con RM/TC del cerebro.
    • TC cerebral con contraste y CTV: alternativa si la RM está contraindicada o no está disponible. Buena para absceso epidural, erosión ósea, hidrocefalia y detección de trombosis de senos (CTV). Menos sensible para empiema subdural, abscesos iniciales/cerebritis e infartos no hemorrágicos en comparación con la RM.
  • Punción lumbar (PL) para análisis del LCR: indicada principalmente cuando se sospecha meningitis Y la neuroimagen (generalmente TC primero) ha excluido un efecto de masa significativo (absceso, gran empiema, edema severo) que suponga riesgo de herniación. Confirma la meningitis y ayuda a identificar el patógeno. Generalmente contraindicada en presencia de absceso cerebral o empiema subdural con efecto de masa.
  • Audiometría: útil si se sospecha pérdida de audición o laberintitis.

El reconocimiento de síndromes clínicos específicos (como la tríada de Gradenigo en la apicitis petrosa, o signos de aumento de PIC con papiledema que sugieren trombosis de los senos o hidrocefalia otítica) puede ayudar a orientar las investigaciones. La combinación de hallazgos clínicos, imágenes dirigidas tanto del cerebro como del hueso temporal, y análisis del LCR (cuando es seguro) generalmente permite el diagnóstico preciso de la(s) complicación(es) intracraneal(es) otógena(s) específica(s).

Complicaciones intracraneales otógenas: prevención y tratamiento

Prevención: la estrategia más eficaz para prevenir estas graves complicaciones es el tratamiento médico y/o quirúrgico rápido, adecuado y constante tanto de la otitis media aguda como de la crónica y de la mastoiditis. Es crucial el diagnóstico precoz y el tratamiento antibiótico adecuado de la OMA, particularmente en personas de alto riesgo o con síntomas persistentes. En la OMCS, especialmente en los casos que involucran colesteatoma, tejido de granulación significativo, pólipos o evidencia radiográfica de erosión ósea, a menudo es necesaria la intervención quirúrgica oportuna (cirugía de oído medio y mastoides, p. ej., timpanomastoidectomía) para erradicar el foco infeccioso crónico y prevenir la extensión intracraneal [10]. Los pacientes con enfermedad crónica del oído requieren seguimiento otológico periódico para controlar la progresión o las complicaciones de la enfermedad.

Tratamiento: el manejo de las complicaciones intracraneales otógenas establecidas es una emergencia médica y quirúrgica que requiere hospitalización urgente y un enfoque multidisciplinar coordinado, que generalmente involucra a especialistas en Otorrinolaringología (ORL), Neurocirugía, Enfermedades Infecciosas, Neurología y Radiología [2, 4].

  1. Manejo médico:
    • Antibióticos intravenosos de dosis altas: es esencial el inicio inmediato de antibióticos de amplio espectro con buena penetración en el SNC y el hueso ante la sospecha. Las opciones empíricas deben cubrir los probables patógenos otógenos (aerobios y anaerobios). Al principio, el estándar de práctica es la terapia combinada, que a menudo incluye:
      • Vancomicina (para SARM, neumococos resistentes)
      • Una cefalosporina de tercera o cuarta generación (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima o cefepima)
      • Metronidazol (para una excelente cobertura anaeróbica)
      Posteriormente, la terapia se adapta en función de los resultados de los cultivos (del LCR, sangre, muestras quirúrgicas) y el antibiograma. La duración de la terapia intravenosa es prolongada, generalmente al menos de 3 a 6 semanas, y a menudo más tiempo (p. ej., 6 a 8 semanas para un absceso cerebral u osteomielitis), dependiendo de la(s) complicación(es) específica(s) y la respuesta clínica y radiológica [11].
    • Dexametasona complementaria: puede considerarse para la meningitis bacteriana (administrada con la primera dosis de antibiótico o antes), principalmente para reducir el riesgo de pérdida de audición, especialmente si se sospecha una causa neumocócica [12]. Su papel en otras complicaciones es menos claro y a menudo se evita a menos que un edema severo cause efecto de masa.
    • Cuidados de apoyo: puede ser necesario el tratamiento en cuidados intensivos. Incluye el manejo de la fiebre, dolor, hidratación, electrolitos, nutrición y prevención de complicaciones (p. ej., profilaxis de TVP, profilaxis de úlcera por estrés).
    • Manejo de la hipertensión intracraneal (PIC): medidas urgentes como elevación de la cabeza, terapia osmótica, sedación/ventilación potencial y consulta neuroquirúrgica para posible monitorización de la PIC o derivación del LCR (DVE).
    • Manejo de las convulsiones: se administran fármacos antiepilépticos (FAE) de inmediato si se presentan convulsiones. A menudo se consideran FAE profilácticos, especialmente en el empiema subdural o absceso cerebral.
    • Anticoagulación: generalmente se recomienda para la trombosis del seno venoso dural séptica, una vez que el riesgo de hemorragia es aceptable, para evitar la propagación del coágulo [13].
  2. Manejo quirúrgico: por lo general, involucra dos componentes clave: control del foco (tratar la infección del oído) y drenaje de las colecciones intracraneales.
    • Control del foco (cirugía de oído): casi siempre es necesaria la erradicación de la infección primaria en el oído medio y la mastoides por parte de un otorrinolaringólogo, especialmente en las complicaciones derivadas de la OMCS o la mastoiditis coalescente. Esto implica realizar la mastoidectomía adecuada (p. ej., radical, radical modificada o canal de pared intacta).
    • Drenaje/manejo de las complicaciones intracraneales (Neurocirugía +/- ORL):
      • Absceso epidural: a menudo se drena durante la mastoidectomía. Los abscesos más grandes pueden requerir un drenaje neuroquirúrgico separado.
      • Empiema subdural: requiere drenaje neuroquirúrgico urgente, generalmente a través de una craneotomía.
      • Absceso cerebral: requiere intervención neuroquirúrgica, normalmente aspiración estereotáctica o craneotomía con escisión/drenaje.
      • Trombosis del seno sigmoideo: manejo principalmente médico (antibióticos, anticoagulación). La cirugía rara vez está indicada, a menos que un absceso epidural adyacente grande requiera descompresión.
    El momento y la coordinación de las cirugías son críticos. Por lo general, el drenaje neuroquirúrgico urgente de colecciones intracraneales que amenazan la vida tiene prioridad, seguido rápidamente de la mastoidectomía definitiva para el control del foco [2, 4].
Resonancia magnética (RM) del cerebro que demuestra una lesión con realce en anillo consistente con un absceso cerebral otógeno (flecha blanca) en el lóbulo temporal izquierdo, identificada tras una reciente cirugía de oído medio. Esto resalta la posibilidad de que se desarrollen complicaciones intracraneales incluso después de los intentos quirúrgicos iniciales si la infección persiste o se disemina, necesitando un manejo médico combinado agresivo y, a menudo, más intervenciones quirúrgicas.

A pesar de los importantes avances, las complicaciones intracraneales otógenas siguen siendo condiciones graves asociadas con mortalidad potencial (que oscila entre <5 % en la meningitis no complicada hasta un 10-20 % o más en empiema subdural o absceso cerebral complicado / trombosis de senos) y secuelas neurológicas importantes a largo plazo (pérdida de audición, convulsiones, déficits focales). El diagnóstico precoz, la terapia con antibióticos agresiva y la intervención quirúrgica oportuna son fundamentales.

warning icon ¡Atención! Cualquier paciente con problemas de oído que desarrolle dolor de cabeza intenso, fiebre, rigidez de nuca, alteración de la conciencia, convulsiones o debilidad focal requiere evaluación médica inmediata en un entorno de urgencia para descartar complicaciones intracraneales otógenas potencialmente mortales.

Referencias

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  2. Manolidis S, et al. Complications of otitis media. In: Snow JB, Wackym PA, eds. Ballenger's Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. 17th ed. BC Decker; 2009.
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  4. Kangsanant S, et al. Intracranial complications of suppurative otitis media: 13 years' experience. Am J Otol. 1995;16(6):707-12.
  5. Brook I. Intracranial complications of infections of the head and neck. J Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):329-71. doi: 10.1128/CMR.00011-09
  6. Symonds CP. Otitic hydrocephalus. Brain. 1931;54(1):55-71. doi: 10.1093/brain/54.1.55
  7. Johnston I, et al. The definition and clinical characteristics of otitic hydrocephalus. Brain. 1991;114(Pt 1B):419-32. doi: 10.1093/brain/114.1.419
  8. Lo WWM, et al. Intracranial complications of sinus and otic infections. Neuroimaging Clin N Am. 2004;14(2):197-218. doi: 10.1016/j.nic.2004.03.005
  9. Juliano AF, et al. Imaging review of the temporal bone: part I. Anatomy and inflammatory conditions. Radiology. 2013;269(1):17-33. doi: 10.1148/radiol.13120733
  10. Roland PS, et al. Clinical practice guideline: Cholesteatoma (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2016;154(1_suppl):S1-S23. doi: 10.1177/0194599815617207
  11. Chapter 91: Brain Abscess and Other Parameningeal Infections. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th ed. Elsevier; 2020.
  12. van de Beek D, et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD004405. Updated 2015. doi: 10.1002/14651858.CD004405.pub5
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