Dupixent 300 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 2 seringues préremplies de 2 ml

Dupixent est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable (2) (300 mg).
Mis en vente le 10/07/2017 par SANOFI-AVENTIS FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Dupilumab

Excipients

• Saccharose
• Arginine chlorhydrate
• L-histidine
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium acétate
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• médicaments dermatologiques

  • autres préparations dermatologiques

    • autres préparations dermatologiques

      • agents pour dermatite, sauf corticostéroïdes

        • dupilumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 10/07/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Dermatite atopique

Indications thérapeutiques

Dupixent est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte qui nécessite un traitement systémique. Il est indiqué en cas de contre-indication, d'intolérance ou d'échec avec les traitements systémiques disponibles.

Dupixent peut être utilisé avec ou sans traitement local.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

 

La première administration de Dupixent doit avoir lieu à l’hôpital afin de surveiller la survenue d’une éventuelle réaction d’hypersensibilité.

Le schéma posologique recommandé de Dupixent pour les patients adultes est une dose initiale de 600 mg (deux injections de 300 mg), suivie de 300 mg administrés toutes les deux semaines par injection sous- cutanée.

En cas d'oubli d'une dose, l'administrer le plus tôt possible. Ensuite, reprendre le schéma d'administration habituel.

Populations spéciales Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Poids corporel

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du poids corporel (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Dupixent chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 Mode d'administration

Dupixent est administré par injection sous-cutanée.

Pour la dose initiale de 600 mg, administrer successivement deux injections de Dupixent 300 mg dans des sites d'injection différents.

L'administration de Dupixent s'effectue par injection sous-cutanée dans la cuisse, la partie supérieure du bras ou dans l'abdomen, excepté dans la zone de 5 cm autour du nombril, à l'aide de la seringue préremplie à usage unique.

Il est recommandé d'alterner les sites d'injection à chaque injection. Dupixent ne doit pas être injecté dans une zone cutanée qui est douloureuse, sur laquelle il y a des lésions, des hématomes ou des cicatrices.

 

Solution injectable limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hypersensibilité

En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité systémique, l'administration de Dupixent doit être interrompue immédiatement et un traitement adéquat instauré. Un cas de réaction du type maladie sérique et un cas de maladie sérique, tous les deux considérés comme graves, ont été signalés dans des essais cliniques après l'administration de Dupixent (rubrique Effets indésirables).

Infection par des helminthes

Des patients présentant des infections par des helminthes connues ont été exclus de la participation aux études cliniques. L'impact de Dupixent sur la réponse immunitaire contre les infections par les helminthes n'est pas connu. Traiter les patients avec des infections par les helminthes préexistantes avant de commencer un traitement par Dupixent. Si les patients sont infectés au cours d'un traitement par Dupixent et ne répondent pas au traitement antihelminthique, interrompre le traitement par Dupixent jusqu'à la guérison de l'infection.

Maladies atopiques concomitantes

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans des maladies allergiques ou atopiques autres que la dermatite atopique. Les patients atteints de maladies atopiques concomitantes (telles que l'asthme) doivent être avertis de ne pas ajuster leur traitement sans avoir consulté leur médecin. Lors de l'arrêt du Dupixent, prendre en considération les effets éventuels sur d'autres maladies atopiques.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation du dupilumab chez les femmes enceintes sont limitées. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Dupixent ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

Le passage du dupilumab dans le lait maternel n'est pas connu. Comme de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise pour déterminer si l'allaitement doit

être interrompu ou si le traitement par Dupixent doit être arrêté en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction du Dupixent avec des vaccins vivants n'a été réalisée. Des vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps que le Dupixent.

Les réponses immunitaires à une vaccination ont été évaluées dans une étude au cours de laquelle des patients atteints d'une dermatite atopique ont été traités une fois par semaine pendant 16 semaines avec 300 mg de dupilumab. Après 12 semaines d'administration de dupilumab, des patients ont été vaccinés avec un vaccin dcaT, vaccin combiné diphtérie, coqueluche acellulaire et tétanos (dépendant  des cellules T) et un vaccin polysaccharidique méningococcique (indépendant des cellules T) et les réponses immunitaires ont été évaluées 4 semaines plus tard. Les réponses anticorps dirigées contre le vaccin antitétanique et le vaccin polysaccharidique méningococcique étaient identiques chez les patients traités par le dupilumab et les patients traités par le placebo. Aucune interaction néfaste entre les vaccins non vivants et le dupilumab n'a été observée dans l'étude.

L'effet du dupilumab sur l'activité enzymatique du cytochrome (CYP) P450 n'a pas été étudié. Des études in vitro publiées suggèrent que l'IL-4 et l'IL-13 peuvent moduler les enzymes CYP450 ; toutefois, la signification clinique de ces données n'est pas totalement comprise.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans le groupe regroupant les patients exposés, un total de 2 526 patients atteints d'une dermatite atopique ont été traités par Dupixent dans des essais cliniques contrôlés et non contrôlés. Parmi ces patients, 739 ont été exposés pendant au moins 1 an. La sécurité du Dupixent en monothérapie a été évaluée jusqu'à la semaine 16 à partir de données issues de trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (SOLO 1, SOLO 2 et une étude de phase 2 de recherche de dose) qui incluaient 1 564 patients adultes atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère.

La population de l'étude avait une moyenne d'âge de 38,2 ans ; 41,1 % étaient des femmes, 67,9 % étaient de race caucasienne, 21,9 % de race asiatique, 7,1 % de race noire ; les maladies atopiques concomitantes rapportées étaient l'asthme (39,6 %), la rhinite allergique (49,0 %), l'allergie alimentaire (37,3 %) et la conjonctivite allergique (23,1 %).

La sécurité d'emploi de Dupixent associé à des corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée à partir de données issues d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CHRONOS). Au total, 740 patients ont été traités pendant 52 semaines au maximum. La population de l'étude avait une moyenne d'âge de 37,1 ans ; 39,7 % étaient des femmes, 66,2 % étaient de race caucasienne, 27,2 % de race asiatique, 4,6 % de race noire ; les maladies atopiques concomitantes rapportées étaient l'asthme (39,3 %), la rhinite allergique (42,8 %), l'allergie alimentaire (33,4 %) et la conjonctivite allergique (23,2 %).

Dans des études en monothérapie, la proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables était de 1,9 % dans  le  groupe  placebo,  1,9 %  dans  le  groupe  Dupixent 300 mg 1x/2 semaines, 1,5 % dans le groupe Dupixent 300 mg 1x/semaine. Un patient sous Dupixent a interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable : conjonctivite allergique.

Dans l'étude portant sur l'association avec des CST, la proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables était de 7,6 % dans le groupe placebo + CST, 1,8 % dans le groupe Dupixent 300 mg 1x/2 semaines + CST, et 2,9 % dans le groupe Dupixent 300 mg 1x/semaine + CST. Trois patients sous Dupixent ont interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable : réaction au site d'injection (2 patients) et prurit oculaire (1 patient).

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 1 présente la liste des effets indésirables observés pendant les essais cliniques par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent  (≥ 1/100  à  < 1/10) ;  peu  fréquent  (≥ 1/1 000  à  < 1/100) ;  rare  (≥ 1/10 000  à  < 1/1 000) ;  très  rare  (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 1 Liste des effets indésirables observés dans les études cliniquesa

 

Classe   de    systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations	Fréquent	Conjonctivite
		Herpès oral
		Conjonctivite bactérienne
		Herpès simplexb
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Hyperéosinophilie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections oculaires Fréquent Conjonctivite allergique Prurit oculaire Blépharite Sécheresse oculaire Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Réactions au site d'injection

a Données regroupées issues des études cliniques contrôlées versus placebo en monothérapie (SOLO 1, SOLO 2 et données d'une étude de phase 2 de recherche de dose) et d'une étude contrôlée par placebo en association avec un traitement par CST (CHRONOS) chez des patients atteints de DA, exposés à   300 mg une fois toutes les 2 semaines ou à 300 mg une fois par semaine, avec ou sans corticostéroïdes topiques, pendant 16 semaines au maximum.

b Dans des essais cliniques, les cas d'infection par le virus herpès simplex étaient des infections cutanéomuqueuses, généralement légères à modérées, mais n'incluaient pas d'eczéma herpeticum. Des cas d'eczéma herpeticum ont été signalés séparément et l'incidence était plus faible sur le plan numérique chez les patients traités par Dupixent que chez ceux recevant le placebo.

Le profil de sécurité d'emploi du Dupixent + CST jusqu'à la semaine 52 est cohérent avec le profil de sécurité observé à la semaine 16.

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Sur la totalité des patients exposés, un cas de maladie sérique et un cas de réaction du type maladie sérique ont été rapportés après administration du Dupixent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires du taux d'éosinophiles dans le sang ont été observées après le début du traitement par Dupixent chez une minorité de patients. Une hyperéosinophilie a été rapportée chez < 2 % des patients traités par Dupixent (voir Tableau 1). Aucune autre anomalie biologique significative sur le plan clinique n'a été observée.

Infections générales

Aucune augmentation de l'incidence globale des infections ou des infections graves n'a été observée avec Dupixent par comparaison au placebo dans les études cliniques. Au cours des études cliniques en monothérapie de 16 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 1,0 % des patients traités par le placebo et chez 0,5 % des patients traités par Dupixent. Dans l'étude CHRONOS d'une durée de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients traités par le placebo et chez 0,2 % des patients traités par Dupixent.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité avec le dupilumab.

Dans l'étude d'une durée de 52 semaines, environ 3 % des patients du groupe placebo et 2 % des patients du groupe Dupixent ont eu des réponses en anticorps anti-médicament (AAM) sur une durée supérieure à 12 semaines. Parmi ces patients, 0,7 % sous placebo et 0,2 % traités par Dupixent ont eu également des réponses en anticorps neutralisants, qui généralement n'ont pas été associées à une perte d'efficacité.

Dans l'ensemble, les réponses en AAM n'ont pas été associées à un impact sur l'exposition, la sécurité d'emploi ou l'efficacité du Dupixent. Sur la totalité des patients exposés, moins de 0,1 % a présenté un taux élevé de réponses en AAM associé à une diminution de l'exposition et de l'efficacité. En outre, on a observé un patient atteint d'une maladie sérique et un patient atteint d'une réaction du type maladie sérique         (< 0,1 %) associée à des titres en AAM élevés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponibles dans le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexes D du PUT).

 

Surdosage

Au cours des études cliniques, aucun problème de sécurité d'emploi n'a été identifié avec des doses uniques administrées par voie intraveineuse allant jusqu'à 12 mg/kg. Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage en Dupixent. Dans le cas d'un surdosage, surveiller le patient pour déceler des signes et symptômes d'effets indésirables et instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dupixent n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribué, code ATC : demandé, non encore attribué.

 Mécanisme d'action

Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui inhibe la signalisation par l'interleukine-4 et l'interleukine-13 en se liant spécifiquement à la sous-unité alpha du récepteur de l'IL-4 commune aux complexes récepteurs de l'IL-4 et l'IL-13. Le dupilumab inhibe la signalisation de l'IL-4 via le récepteur de type I (IL-4Rα/γc), et la signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 via le récepteur de type II (IL-4Rα/IL- 13Rα).

L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines clés de type 2 (notamment Th2) impliquées dans la dermatite atopique.

Effets pharmacodynamiques

Dans des essais cliniques, le traitement par Dupixent a été associé à des diminutions par rapport à l'inclusion dans l'étude des concentrations des biomarqueurs associés au type 2, tels qu'une Thymus and Activation-Regulated Chemokine (TARC/CCL17), les IgE totales sériques et les IgE spécifiques d'un allergène dans le sérum. Une diminution du taux de lactate déshydrogénase (LDH), un biomarqueur associé à l'activité et la gravité de la DA, a été observée avec le traitement par Dupixent.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité d'emploi du Dupixent en monothérapie et en association avec des corticostéroïdes topiques ont été évaluées dans trois études pivots, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (SOLO 1, SOLO 2, et CHRONOS) chez 2 119 patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'une dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator's Global Assessment [Évaluation globale de l'investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Index de surface et de sévérité de l'eczéma]) ≥ 16, et une atteinte minimale de la surface corporelle (body surface area, BSA) ≥ 10 %. Des patients éligibles inclus dans les trois études présentaient auparavant une réponse insuffisante au traitement par voie topique.

Dans les trois études, les patients ont reçu 1) une dose initiale de 600 mg de Dupixent (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 semaines) : 2) une dose initiale de 600 mg de Dupixent le jour 1, suivie de 300 mg une fois par semaine (1x/semaine) ; ou 3) un placebo correspondant. Dupixent a été administré par injection sous-cutanée (SC) dans toutes les études. En cas de nécessité pour contrôler des symptômes intolérables, les patients ont été autorisés à recevoir un traitement de secours (qui incluait des corticostéroïdes topiques ou des immunosuppresseurs) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.

Dans   l'étude   SOLO 1,   671 patients   ont   été   inclus   (224 sous   placebo,   224 sous   Dupixent   300 mg 1x/2 semaines, et 223 sous Dupixent 300 mg 1x/semaine) et ont été traités pendant 16 semaines.

Dans   l'étude   SOLO 2,   708 patients   ont   été   inclus   (236 sous   placebo,   233 sous   Dupixent   300 mg 1x/2 semaines, et 239 sous Dupixent 300 mg 1x/semaine) et ont été traités pendant 16 semaines.

Dans l'étude CHRONOS, 740 patients ont été inclus (315 sous placebo + corticostéroïdes topiques [CST], 106 sous Dupixent 300 mg 1x/2 semaines + CST, et 319 sous Dupixent 300 mg 1x/semaine+ CST) et ont été traités pendant 52 semaines. Les patients ont reçu le Dupixent ou le placebo en même temps que des CST débutés à l'inclusion dans l'étude sous un schéma thérapeutique standardisé. Les patients ont été également autorisés à utiliser des inhibiteurs de la calcineurine par voie topique (ICT).

 Critères d'évaluation

Dans les trois études pivots, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 (« guéri » ou « presque guéri ») et avec une réduction > 2 points sur l'échelle IGA 0 - 4 et la proportion de patients avec une amélioration d'au moins 75 % du score EASI (EASI-75) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres résultats évalués incluaient la proportion de patients avec une amélioration d'au moins 50 % et 90 % du score EASI (EASI-50 et EASI-90, respectivement), une réduction  du  prurit mesuré  par  l'échelle d'évaluation  numérique (Numeric Rating

Scale, NRS), et le pourcentage de variation du score de l'échelle SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis [score de gravité de la dermatite atopique]) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient la variation moyenne entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 du score POEM (Patient Oriented Eczema Measure [Auto-score de l'eczéma]), du score DLQI) (Dermatology Life Quality Index,[l'indice de qualité de vie en dermatologie]) et du score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale [Échelle d'évaluation de l'anxiété et de la dépression]). Dans l'étude CHRONOS, l'efficacité a également été évaluée à la semaine 52.

Le score IGA reflète l'évaluation globale du médecin (en moyenne pour l'ensemble du corps) des lésions cutanées de la DA. Le score EASI est un score composite (allant de 0 à 72) basé sur l'étendue et la sévérité des lésions de la DA évaluées systématiquement en termes d'érythème, induration/papules/oedème, excoriation, et lichénification de chaque région du corps. Le score NRS du prurit est une mesure réalisée par le patient qui évalue l'intensité maximale du prurit au cours des 24 heures précédentes à l'aide d'une échelle de 0 à 10 points (0 = aucune démangeaison ; 10 = pires démangeaisons imaginables). Le score SCORAD est utilisé pour évaluer l'étendue et la gravité des signes de DA et inclut deux échelles visuelles analogiques pour les symptômes (prurit et sommeil). Le score POEM évalue la fréquence des symptômes de DA (notamment du prurit) et l'impact de la DA sur le sommeil (score allant de 0 à 28). La DLQI évalue la qualité de vie liée à la santé chez les patients en dermatologie (score allant de 0 à 30). Le score HADS mesure les symptômes d'anxiété et de dépression (score total allant de 0 à 42).

Caractéristiques des patients à l'inclusion

Dans les études portant sur la monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2), parmi tous les groupes de traitement, 51,6 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 3 (DA modérée), 48,3 % des patients un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 (DA sévère) et 32,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur systémique par des immunosuppresseurs. Le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 33,0, le score NRS moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,4, le score SCORAD moyen à l'inclusion dans l'étude était de 67,8, le score POEM moyen à l'inclusion dans l'étude était de 20,5, le score DLQI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 15,0 et le score total HADS moyen à l'inclusion dans l'étude était de 13,3.

Dans l'étude CHRONOS, étude en association avec des dermocorticoïdes, parmi tous les groupes de traitement, 53,1 % des patients avaient un score IGA de 3 à l'inclusion, 46,9 % des patients un score IGA de 4 à l'inclusion et 33,6 % des patients avaient reçu un traitement antérieur systémique par immunosuppresseurs. Les scores moyens de gravité observés à l'inclusion étaient les suivants : score EASI de 32,5, score NRS hebdomadaire de 7,3, score SCORAD de 66,4 , score POEM de 20,1, score DLQI de 14,5 et score total HADS de 12,7.

Réponse clinique

Études cliniques de Dupilumab en monothérapie pendant 16 semaines (SOLO 1 et SOLO 2)

Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, de l'inclusion dans l'étude jusqu'à la semaine 16, une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans les groupes Dupixent a atteint une réponse IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration de ≥ 4 points sur l'échelle NRS du prurit par comparaison au placebo (voir Tableau 2).

Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans les groupes Dupixent a atteint une amélioration rapide du score NRS du prurit par comparaison au placebo (définie par une amélioration de ≥ 4 points dès la semaine 2 ; p < 0,01) et la proportion de patients ayant une réponse au niveau de l'échelle NRS du prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement. L'amélioration du score NRS du prurit est apparue conjointement à l'amélioration des signes objectifs de dermatite atopique.