Toctino 30 mg, capsule molle, boîte de 30

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Toctino est un médicament sous forme de capsule molle (30) à base de Alitrétinoïne (30 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 16/10/2008 par GLAXOSMITHKLINE au prix de 483,60€.

À propos

Principes actifs

Alitrétinoïne

Excipients

Contenu de la capsule :
Huile de soja
Huile de soja
Triglycérides
Cire d'abeille jaune
Tout-rac-alpha-tocophérol (E307)
Enveloppe de la capsule :
Gélatine
Glycérol (E422)
Sorbitol (E420)
Eau purifiée
Fer oxyde (E172)
Fer oxyde (E172)

Classification ATC

médicaments dermatologiques
- autres préparations dermatologiques
  - autres préparations dermatologiques
    - agents pour dermatite, sauf corticostéroïdes
      - alitrétinoïne

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Eczéma chronique sévère des mains

Indications thérapeutiques

TOCTINO est indiqué chez l'adulte atteint d'eczéma chronique sévère des mains, ne répondant pas au traitement par dermocorticoïdes puissants.

Les patients pour lesquels l'hyperkératose est prédominante seront plus enclins à répondre au traitement que ceux pour lesquels la dyshidrose est prédominante (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par TOCTINO (voir rubrique Grossesse et allaitement).

TOCTINO est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse ne soient réunies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

TOCTINO contient de l'huile de soja et du sorbitol. Ce médicament est contre indiqué chez les patients allergiques aux arachides et au soja ou présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

TOCTINO est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

TOCTINO est également contre-indiqué chez les patients :

· atteints d'insuffisance hépatique,

· atteints d'insuffisance rénale grave,

· atteints d'hypercholestérolémie non contrôlée,

· atteints d'hypertriglycéridémie non contrôlée,

· atteints d'hypothyroïdie non contrôlée,

· atteints d'hypervitaminose A,

· hypersensibles à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des excipients listés dans la section 6.1, notamment en cas d'allergies aux arachides ou au soja,

· recevant un traitement concomitant par tétracyclines (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Posologie et mode d'administration

TOCTINOdoit être uniquement prescrit par des dermatologues ou des médecins ayant une parfaite connaissance des risques liés à l'utilisation des rétinoïdes systémiques et de la surveillance qu'elle impose. Les prescriptions de TOCTINO à des femmes en âge de procréer doivent se limiter à 30 jours de traitement, et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Dans des conditions idéales, le test de grossesse, la prescription et la délivrance de TOCTINO devraient être réalisés le même jour. La délivrance de TOCTINO doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivant sa prescription.

La dose recommandée d'initiation de traitement pour TOCTINO est de 10 mg ou 30 mg une fois par jour.

La dose d'initiation recommandée est de 30 mg en une prise quotidienne. Une diminution de la dose à 10 mg en une fois par jour peut être envisagée chez les patients ayant des effets indésirables non tolérables à la dose de 30 mg.

Les résultats d'études, évaluant les doses quotidiennes de 10 mg et de 30 mg, montrent que les deux doses ont permis de faire disparaître les symptômes de la maladie. La dose de 30 mg a été associée à une réponse plus rapide et à un taux de réponse plus élevé. La dose de 10 mg a été associée à une diminution de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Durée du traitement

Une cure de TOCTINO peut être administrée pendant 12 à 24 semaines, en fonction de la réponse. L'arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains sont saines ou quasiment saines avant 24 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'arrêt du traitement doit également être envisagé pour les patients présentant toujours une atteinte sévère après 12 semaines de traitement continu.

Retraitement :

En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier de cures supplémentaires de TOCTINO (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration :

Les capsules doivent être prises au moment du repas principal, une fois par jour, et de préférence au même moment chaque jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

TOCTINO ne doit pas être prescrit si l'eczéma du patient peut être contrôlé par des pratiques habituelles incluant la protection de la peau, l'évitement des allergènes et irritants et l'utilisation de dermocorticoïdes puissants.

Chez l'enfant

L'utilisation de TOCTINO n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

TOCTINO est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal (voir rubrique Contre-indications).

TOCTINO n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée en raison du manque de données (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune modification de la dose ou de la fréquence d'administration n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

TOCTINO est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir rubrique Contre-indications).

Patients âgés

Aucune modification de la dose ou de la fréquence d'administration n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Capsule molle ovale brun-rouge mesurant approximativement 13 mm de longueur et 8 mm de largeur, marquée « A3 ».

Mises en garde et précautions d'emploi

Programme de Prévention de la Grossesse

Ce médicament est TERATOGENE.

TOCTINO est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse présentées ci-dessous ne soient réunies :

· La patiente comprend le risque tératogène.

· Elle comprend la nécessité d'un suivi mensuel rigoureux.

· Elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception efficace, ininterrompue, débutant 1 mois avant l'initiation du traitement, se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se prolongeant 1 mois après l'arrêt du traitement. Au moins une, et de préférence deux méthodes complémentaires de contraception, dont une méthode mécanique, doivent être utilisées.

· Même en cas d'aménorrhée, la patiente doit suivre toutes les mesures relatives à une contraception efficace.

· Elle doit être capable d'appliquer les mesures de contraception efficaces qui lui sont prescrites.

· Elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une éventuelle grossesse et la nécessité de consulter rapidement s'il existe un risque de grossesse.

· Elle comprend la nécessité et accepte de réaliser un test de grossesse avant l'initiation du traitement, pendant, et 5 semaines après l'arrêt du traitement.

· Elle reconnaît avoir compris les risques et les précautions nécessaires liés à l'utilisation de TOCTINO.

Ces conditions concernent également les femmes qui déclarent n'avoir aucune activité sexuelle, sauf lorsque le prescripteur estime qu'il existe des raisons convaincantes indiquant l'absence de tout risque de grossesse.

Le prescripteur doit s'assurer que :

· La patiente répond aux conditions du « Programme de Prévention de la Grossesse » énumérées ci-dessus, incluant la confirmation qu'elle possède un niveau de compréhension adéquat.

· La patiente reconnait avoir pris connaissance des conditions indiquées ci-dessus.

· La patiente a utilisé au moins une et de préférence deux méthodes de contraception efficaces incluant une méthode mécanique, au minimum 1 mois avant l'initiation du traitement, et qu'elle poursuit cette contraception pendant toute la durée du traitement et au moins 1 mois après l'arrêt du traitement.

· Les tests de grossesse doivent être négatifs avant, pendant et 5 semaines après l'arrêt du traitement. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être consignés.

Contraception

Les patientes doivent recevoir une information exhaustive sur la prévention de la grossesse et être éduquées aux méthodes contraceptives si elles n'utilisent pas une contraception efficace.

Au minimum, les patientes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace. De préférence, la patiente doit utiliser deux méthodes complémentaires de contraception, incluant une méthode mécanique. La contraception doit être poursuivie au moins 1 mois après l'arrêt du traitement par TOCTINO, même en cas d'aménorrhée.

Tests de grossesse

Le choix du test de grossesse doit se porter sur des tests validés par les autorités sanitaires locales et effectués sous la responsabilité d'un médecin, avec une sensibilité minimale de 25 mUI/ml. Il est recommandé d'effectuer les tests dans les 3 premiers jours du cycle menstruel,selon le schéma suivant :

Un mois avant l'initiation du traitement

Afin d'exclure toute grossesse éventuelle avant de débuter une contraception, il est recommandé de réaliser un premier test de grossesse sous la responsabilité d'un médecin et de consigner sa date et son résultat. En l'absence de cycles menstruels réguliers, la chronologie de ce test de grossesse doit refléter l'activité sexuelle de la patiente, c'est-à-dire qu'il doit être effectué environ 3 semaines après son dernier rapport sexuel non protégé. Le prescripteur doit fournir à sa patiente une information complète sur la contraception.

Au début du traitement

Un test de grossesse sous la responsabilité d'un médecin doit également être effectué lors de la visite de prescription initiale de TOCTINO, ou dans les 3 jours qui précèdent cette visite. La date de ce test doit avoir été différée jusqu'à ce que la patiente ait utilisé une contraception efficace pendant au moins 1 mois. L'objectif de ce test est de confirmer que la patiente n'est pas enceinte quand elle débute le traitement par TOCTINO.

Consultations de suivi

Des visites de suivi doivent être régulièrement programmées tous les 28 jours. La nécessité de pratiquer chaque mois un test de grossesse sous la responsabilité d'un médecin devra être déterminée en tenant compte notamment de l'activité sexuelle de la patiente et du déroulement de ses cycles menstruels (troubles des règles, spanioménorrhée ou aménorrhée). Lorsqu'ils sont indiqués, les tests de grossesse des visites de suivi devront être effectués le jour de la visite ou dans les 3 jours qui précèdent.

Fin du traitement

Cinq semaines après l'arrêt du traitement, la patiente devra réaliser un dernier test de grossesse pour exclure toute grossesse.

Conditions de prescription et de délivrance

La prescription de TOCTINO chez les femmes en âge de procréer doit être limitée à 30 jours. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, le test de grossesse, la prescription de TOCTINO et sa délivrance devraient se produire le même jour. La dispensation de TOCTINO doit s'effectuer dans un délai de 7 jours maximum suivant la prescription.

Patients de sexe masculin

De faibles quantités d'alitrétinoïne (au-dessus des niveaux endogènes) ont été détectées dans le liquide séminal de certains volontaires sains recevant 40 mg d'alitrétinoïne et aucune accumulation n'est attendue dans le liquide séminal. Même en supposant une absorption vaginale totale de ces quantités, l'effet serait négligeable sur les taux plasmatiques endogènes de la partenaire ou du foetus et par conséquent n'apparait pas comme pouvant poser un risque pour le foetus si la partenaire est enceinte.

Sur la base de résultats non-cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement avec TOCTINO (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il faut rappeler aux patients de sexe masculin qu'ils ne doivent pas donner ce médicament à d'autres personnes, en particulier de sexe féminin.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés qu'ils ne devront jamais donner ce médicament à une autre personne, et qu'ils doivent rapporter toutes les capsules non utilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas effectuer de don de sang durant le traitement par TOCTINO ni au cours du mois suivant son arrêt, en raison du risque potentiel pour le foetus de la femme enceinte transfusée.

Documents d'aide à la prescription

Afin d'aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patientes à éviter l'exposition du foetus à l'alitrétinoïne, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché leur fournira des documents éducatifs destinés à renforcer les mises en garde liées à la tératogénicité de TOCTINO, à informer sur les méthodes de contraception avant l'initiation du traitement et à insister sur la nécessité des tests de grossesse. Le médecin doit fournir une information complète à tous les patients, aussi bien les hommes que les femmes, concernant le risque tératogène et les mesures strictes de prévention de la grossesse énoncées dans le « Programme de Prévention de la Grossesse ».

Troubles psychiatriques

Des cas de dépressions, dépression aggravée, anxiété, tendances agressives, troubles de l'humeur, des symptômes psychotiques, et très rarement des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicides ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, avant de commencer le traitement par TOCTINO et à chaque visite pendant le traitement, les patients devront être interrogés sur tout trouble psychiatrique, dépression ou troubles de l'humeur. Les patients devront arrêter de prendre TOCTINO en cas de dépression, de troubles de l'humeur, de psychose ou d'agressivité. Les patients devront être suivis jusqu'à la disparition des nouveaux symptômes. La sensibilisation de la famille ou des amis peut être utile pour détecter une détérioration de la santé mentale du patient. Cependant, l'arrêt de TOCTINO peut s'avérer insuffisant pour maitriser les symptômes et par conséquent une évaluation psychiatrique peut alors être nécessaire.

Rayons UV

Les effets des rayons UV sont accentués avec le traitement par rétinoïdes. Les patients doivent donc éviter l'exposition intense au soleil et l'utilisation non contrôlée de lampes à rayons UV. Au besoin, il convient d'utiliser une protection solaire à haut coefficient de protection (SPF supérieur ou égal à 15).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Il est nécessaire de conseiller aux patients sujets à la sécheresse de la peau et des lèvres d'utiliser une crème hydratante et un baume à lèvres.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des épiphyses, hyperostoses et calcifications tendineuses et ligamentaires sont survenues après administration d'autres rétinoïdes systémiques.

Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de la créatine phosphokinase sérique ont été observées chez des patients traités par l'alitrétinoïne.

Troubles oculaires

Le traitement par l'alitrétinoïne a été associé à une sécheresse oculaire. Les symptômes disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. La sécheresse oculaire peut être prévenue par l'application d'une pommade ophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance au port des lentilles de contact peut survenir et peut nécessiter le recours du port de lunettes par le patient pendant la durée du traitement.

Le traitement par rétinoïdes systémiques a été associé à des opacités cornéennes et des kératites. Une diminution de la vision nocturne a été observée chez des patients traités avec l'alitrétinoïne. Ces effets disparaissent généralement à l'arrêt du traitement.

Les patients présentant des troubles visuels doivent être adressés à un ophtalmologue. L'arrêt de l'alitretinoïne peut se révéler nécessaire.

Hypertension intracrânienne bénigne

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chez des patients traités par rétinoïdes systémiques, y compris par l'alitrétinoïne, dont certains sont survenus lors de l'utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les signes et symptômes de l'hypertension intracrânienne bénigne incluent des céphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et un oedème papillaire. Les patients qui présentent des signes d'une dhypertension intracrânienne bénigne doivent arrêter immédiatement le traitement par alitrétinoïne.

Troubles du métabolisme lipidique

L'alitrétinoïne a été associée à une élévation des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés (à jeun).

Le traitement par l'alitrétinoïne doit être interrompu lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable.

Pancréatite

Le traitement par TOCTINO doit être interrompu en cas de survenue de symptômes de pancréatite (voir rubrique Effets indésirables). Des taux de triglycérides supérieurs à 800 mg/dl (ou 9 mmol/l) sont parfois associés à des pancréatites aiguës, qui peuvent être fatales.

Troubles de la fonction thyroïdienne

Des modifications des résultats évaluant la fonction thyroïdienne ont été observées chez les patients traités par l'alitrétinoïne, le plus souvent sous forme de réduction réversible des taux de thyréostimuline (TSH) et de T4 [thyroxine libre].

Troubles hépatobiliaires

Des élévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ont été observées avec le traitement par d'autres rétinoïdes systémiques. En cas d'élévation significative et persistante des transaminases, une réduction posologique, voire une interruption de l'alitrétinoïne, doivent être envisagées.

Troubles gastro-intestinaux

Les rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne ont été associés à des maladies intestinales inflammatoires (notamment des iléites régionales) chez des patients sans antécédents digestifs. En cas de diarrhée sévère, le diagnostic de pathologie intestinale inflammatoire doit être envisagé le traitement par alitrétinoïne doit être immédiatement arrêté.

Réactions allergiques

De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés sous rétinoïdes systémiques, dans certains cas après exposition antérieure aux rétinoïdes topiques. Des réactions allergiques cutanées sont peu fréquentes. Des cas de vascularites allergiques sévères, souvent associées à un purpura (contusion et taches rouges) des extrémités et manifestations extracutanées ont été rapportés. Les cas de réactions allergiques sévères nécessitent l'arrêt du traitement et une surveillance étroite.

Patients à haut risque

Chez les patients diabétiques, obèses, présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou un désordre du métabolisme lipidique et traités par alitrétinoïne, une surveillance plus fréquente des taux sériques de lipides et/ou de la glycémie peut être nécessaire.

Sorbitol

TOCTINO contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Grossesse et allaitement

Grossesse

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par TOCTINO (voir rubrique Contre-indications). La survenue, en dépit des mesures contraceptives, d'une grossesse au cours d'un traitement par TOCTINO ou dans le mois qui suit son arrêt, comporte un risque très élevé de malformations très sévères et graves chez le foetus.

L'alitrétinoïne est un rétinoïde et donc un puissant tératogène. Les malformations foetales associées au traitement par rétinoïdes incluent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations ou anomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphies faciales, des fentes palatines, des anomalies de l'oreille externe (absence d'oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomalies oculaires (microphtalmie), des anomalies cardiovasculaires (anomalies conotruncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, malformations septales), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes. Il existe également une augmentation du risque d'avortement spontané.

En cas de survenue de grossesse chez une femme traitée par TOCTINO, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou compétent en tératologie pour évaluation et conseil.

Allaitement

Étant une molécule hautement lipophile, l'alitrétinoïne passe très probablement dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel chez l'enfant exposé, l'alitrétinoïne est contre-indiquée au cours de l'allaitement.

Fertilité

Selon des données non cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement avec TOCTINO (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

L'alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 et subit une isomérisation.

Traitements concomitants susceptibles d'interagir sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne

L'administration concomitante de l'alitrétinoïne avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, augmente les concentrations plasmatiques d'alitrétinoïne et c'est la raison pour laquelle une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.

Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lors de l'administration concomitante de l'alitrétinoïne avec des puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole, miconazole, oxandrolone) ou avec des puissants inhibiteurs du CYP2C8 (par ex. gemfibrozil).

La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne n'a pas été modifiée par la simvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lorsque l'alitrétinoïne était administrée en association avec la ciclosporine.

Effet de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique des traitements concomitants

L'alitrétinoïne peut augmenter l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, l'administration concomitante avec l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. L'administration concomitante de l'alitrétinoïne avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 (par ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) doit être réalisée avec prudence.

Des diminutions inférieures à 25 % des taux plasmatiques de simvastatine et de simvastatine sous forme acide ont été observées lors de l'administration concomitante avec l'alitrétinoïne. Les effets sur d'autres produits similaires n'ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine n'a pas été modifiée par l'alitrétinoïne.

Interactions pharmacodynamiques

Les patients ne doivent pas prendre de vitamine A ou d'autres rétinoïdes en raison du risque d'hypervitaminose A.

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines. Par conséquent, le traitement concomitant avec des tétracyclines est contre indiqué (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets indésirables

La tolérance et l'efficacité de TOCTINO chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas au traitement par des corticostéroïdes topiques puissants ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par l'alitrétinoïne sont : des céphalées (30 mg : 23,9 % ; 10 mg : 10,8 %), des érythèmes (30 mg : 5,5 % ; 10 mg : 1,7 %), des nausées (30 mg : 5,1 % ; 10 mg : 2,4 %), des bouffées vasomotrices (30 mg : 5,9% ; 10 mg : 1,6% ), et des variations biologiques consistant en une augmentation des triglycérides (30 mg : 35,4% ; 10mg : 17,0% ), une augmentation du cholestérol (30 mg : 27,8% ; 10 mg : 16,7%), une diminution des taux de thyréostimuline (TSH, 30 mg : 8,4% ; 10 mg : 6,0%) et une diminution des taux de T4 libre (30 mg : 10,5% ; 10 mg : 2,9%). Ces effets indésirables réversibles dépendent de la dose et peuvent donc être soulagés par une réduction posologique.

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables

	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000)	Fréquence indéterminée
Affections de la circulation sanguine et lymphatique		Anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer, diminution des monocytes, thrombocytémie
Affections du système immunitaire					Réactions anaphylactiques, hypersensibilité
Affections endocriniennes		Diminution de la TSH et de la T4 libre
Affections psychiatriques		Dépression			Changements d'humeur, idées suicidaires
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensations vertigineuses		Hypertension intracrânienne bénigne
Affections oculaires		Conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire	Troubles visuels, cataracte		Diminution de la vision nocturne
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Acouphènes
Affections vasculaires		Bouffées vasomotrices, hypertension		Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Épistaxis
Affections gastro-intestinales		Nausées, bouche sèche, vomissements	Dyspepsie		Maladies intestinales inflammatoires
Affections hépatobiliaires		Élévation des transaminases^*
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés		Sécheresse de la peau, des lèvres, chéilite, eczéma^, dermatite^, érythème, alopécie	Prurit, éruption cutanée, desquamation cutanée, eczéma astéatotique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Arthralgie^, myalgie^	exostose, (hyperostose), spondylarthrite ankylosante
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue			Œdème périphérique
Examens sanguins	Hypertriglycéridémie, diminution des HDL circulantes, hypercholestérolémie	Augmentation du taux sanguin de la créatinine phosphokinase

*L'incidence globale des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle observée dans le groupe correspondant traité par placebo.

Des manifestations psychotiques, notamment des dépressions, des changements d'humeur et des pensées suicidaires ont été associées à l'utilisation de rétinoïdes, dont l'alitrétinoïne. Dans des études cliniques, où des patients ayant des antécédents ou présentant des désordres psychiatriques ont été exclus, les patients ont été contrôlés pour déceler une éventuelle dépression, à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Le traitement par l'alitrétinoïne n'a pas été associé à des variations du score CES-D.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans des essais cliniques utilisant l'alitrétinoïne, mais ils ont été constatés avec d'autres rétinoïdes : diabète de type 2, daltonisme (altération de la vision des couleurs), et intolérance au port de lentilles de contact (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des altérations de la minéralisation osseuse et des calcifications extra osseuses ont été associées au traitement par rétinoïdes systémiques. Dans des études cliniques utilisant l'alitrétinoïne, des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires ont souvent été rapportées chez des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant traitement (à l'initiation), avec une légère progression en cours de traitement pour un nombre limité de patients. Ces observations concordaient avec les changements dégénératifs liés à l'âge. Les évaluations de la densité osseuse (DEXA) n'ont pas indiqué d'effet dose-dépendant sur la minéralisation osseuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Surdosage

L'alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. L'alitrétinoïne a été administrée dans des études cliniques oncologiques à des doses 10 fois supérieures à la posologie thérapeutique recommandée pour l'eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés étaient compatibles avec la toxicité des rétinoïdes, et incluaient des céphalées sévères, des diarrhées, des rougeurs du visage et des hypertriglycéridémies. Ces effets étaient réversibles.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une baisse de la vision nocturne a été observée chez des patients traités par l'alitrétinoïne et par d'autres rétinoïdes. Les patients doivent être informés de ce risque potentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : {autres médicaments dermatologiques}, code ATC : D11AH04

Mécanisme d'action

L'action pharmacologique des rétinoïdes peut s'expliquer par leurs effets sur la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et l'immunomodulation. Contrairement à d'autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques aux récepteurs soit RAR ou RXR, l'alitrétinoïne se lie aux membres des deux familles de récepteurs. Le mécanisme d'action de l'alitrétinoïne dans l'eczéma chronique des mains est inconnu. L'alitrétinoïne a démontré des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires applicables aux inflammations cutanées. L'alitrétinoïne empêche la production des chimiokines impliquées dans le recrutement des leucocytes sur des sites d'inflammation cutanée, diminue le développement des lymphocytes T et des cellules présentatrices des antigènes, et inhibe l'effet sur la différentiation des cellules. Les ligands CXCR3 et les chimiokines CCL20, exprimés dans les lésions cutanées eczémateuses, sont soumis à une rétrorégulation par l'alitrétinoïne dans les kératinocytes stimulés par les cytokines et dans les cellules dermiques endothéliales. En outre, l'alitrétinoïne neutralise l'expansion des sous-ensembles leucocytaires activés par les cytokines et des cellules présentant des antigènes.

Chez l'homme, on a observé que l'alitrétinoïne n'avait qu'un effet minime sur la sécrétion de sébum.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de TOCTINO chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas au traitement par des dermocorticoïdes puissants ont été évaluées dans deux études de phase 3 randomisées en double aveugle contre placebo.

Le critère principal d'évaluation de ces études était la proportion de patients satisfaisant aux critères de l'échelle d'évaluation globale du médecin (PGA - Physician's Global Assessment), à savoir la disparition ou la quasi-disparition des symptômes en fin de traitement (voir tableau 1). Le traitement a duré entre 12 et 24 semaines.

L'étude BAP00089 (BACH) a été menée en Europe et au Canada et a inclus 1 032 patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains, n'ayant présenté aucune réponse ou une réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) aux corticostéroïdes topiques puissants administrés, ou ayant présenté une intolérance à ces corticostéroïdes. Tous les phénotypes de la maladie ont été inclus : environ 30 % des patients présentaient un ECM uniquement hyperkératosique, cependant, la majorité des patients présentaient plusieurs phénotypes. Tous les patients ont essentiellement présenté des signes d'inflammation cutanée, y compris d'érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a entraîné une disparition/quasi-disparition des symptômes chez une proportion nettement supérieure de patients comparés au groupe traité par placebo. La réponse au traitement était dose dépendante (voir tableau 1).

Les critères secondaires d'évaluation incluaient la proportion de répondeurs partiels (patients ayant au moins une atteinte légère de la maladie), le délai de réponse (disparition ou quasi disparition des symptômes), la réduction du score modifié total de lésions symptomatiques (mTLSS), l'évaluation globale du patient (PaGA) sur la gravité de la maladie, et la réduction de l'étendue de la maladie (voir tableau 1).

La seconde étude, BAP001346 (HANDEL), a été menée aux États-Unis et a inclus 596 patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains, n'ayant présenté aucune réponse ou une réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) aux dermocorticostéroïdes puissants, ou ayant présenté une intolérance à ces dermocorticostéroïdes. Les sujets ont été considérés comme non-répondeurs s'ils présentaient un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un dermocorticostéroïde très puissant sur une période de pré-inclusion de 16 semaines. Tous les phénotypes de la maladie ont été inclus.

Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'estimation du délai de réponse médian (délai entre le début du traitement de l'étude après la randomisation à la première évaluation PGA mains saines /quasiment saines), la diminution du score modifié total de lésions symptomatiques (mTLSS), l'évaluation globale du patient (PaGA) sur la sévérité de la maladie, et la réduction de l'étendue de la maladie à la fin du traitement (voir tableau 1).

Tableau 1 Résultats : Critères d'évaluation principal et secondaires clés

	BAP00089 (BACH)					BAP01346 (HANDEL)
Critère principal d'évaluation	10 mg		30 mg		Placebo	30 mg		Placebo
Population en intention de traiter	N = 418		N = 409		N = 205	N = 298		N = 298
PGA à la fin du traitement n (%)
Taux de réponse global	115 (27,5 %)		195 (47,7 %)		34 (16,6 %)	118 (39,6 %)		44 (14,8 %)
Mains saines	39 (9,3 %)		90 (22,0 %)		6 (2,9 %)	58 (19,5 %)		14 (4,7 %)
Mains quasiment saines	76 (18,2 %)		105 (25,7 %)		28 (13,7 %)	60 (20,1 %)		30 (10,1 %)
Comparaison avec le placebo^a	P = 0,004		P <0,001		NA	P <0,001		NA
Critères d'évaluation secondaires
PaGA à la fin du traitement n (%)
Mains saines/quasiment saines	101 (24,2 %)		163 (39,9 %)		31 (15,1 %)	117 (39,3 %)		41 (13,8 %)
Comparaison avec le placebo^a	P = 0,013		P <0,001		NA	P <0,001		NA
Variation en pourcentage entre le mTLSS initial et de fin du traitement
Moyenne (STD)	-50,79 (36,13)		-60,80 (38,58)		-37,30 (37,65)	-53,99 (40,16)		-29,86 (37,83)
Médiane	-56,25		-75,0		-38,68	-67,70		-24,40
Min - Max	-100 - 66,7		-100 - 175		-100 - 72,7	-100 - 60		-100 - 63,6
Comparaison avec le placebo^b	P <0,001		P <0,001		NA	P <0,001		NA
Variation en pourcentage de l'étendue de la maladie entre l'inclusion et la fin du traitement
Moyenne (STD)	-40,01 (49,57)		-54,15 (46,89)		-31,93 (45,56)	-46,56 (53,75)		-24,20 (48,21)
Médiane	-50,0		-75,0		-33,33	-62,50		-18,20
Min - Max	-100 - 200		-100 - 140		-100 - 130	-100 - 166,7		-100 - 140
Comparaison avec le placebo^b	P = 0,016		P <0,001		NA	P <0,001		NA
Délai de réponse médian des répondeurs à la fin du traitement
Médiane (Jours)	115,0		85,0		141	65,0		117,0
Comparaison avec le placebo^c	P = 0,01		P <0,001		NA	P <0,001		NA
Taux de réponse partiel (Mains saines/quasiment saines/atteintes légères)
N (%)	207 (49,5 %)	254 (62,1 %)		74 (36,1 %)			NA		NA

^a: D'après les tests de Chi carré corrigés en continuité par paire versus placebo basé sur la proportion des répondeurs.

^b: D'après le test non paramétrique de Kruskal Wallis versus placebo basé sur le changement moyen depuis l'inclusion.

^c: D'après le test Log Rank versus placebo basé sur le délai médian de réponse.

Durée du traitement

Une analyse dose-réponse longitudinale des études de phase 3 (BAP00089, BAP001346 et BAP00091 - Cohorte A) a montré qu'une fois que les patients avaient des mains saines ou quasiment saines, il n'y avait aucune relation entre la durée du traitement et la probabilité de rechute. Par conséquent, l'arrêt du traitement est recommandé pour les patients dont les mains sont saines/quasiment saines avant 24 semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Dans les études cliniques pivot, 67 % des sujets ayant répondu au traitement par l'alitrétinoïne n'avaient pas rechuté au stade sévère de la maladie 24 semaines après l'arrêt du traitement, et par conséquent, n'étaient pas candidats pour une deuxième cure dans cette même période.

Retraitement

Une étude de retraitement (BAP00091 - Cohorte A) a examiné l'efficacité et la sécurité d'une deuxième cure de traitement pour les patients ayant précédemment répondu au traitement dans l'étude BAP00089, mais qui ont rechuté.. Les patients ont été randomisés pour recevoir la même dose que celle attribuée pour le traitement initial (10 mg ou 30 mg) ou pour recevoir le placebo suivant un ratio 2 :1 (N=70 alitrétinoïne, N=47 placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant précédemment répondu au traitement par l'alitrétinoïne peuvent bénéficier d'un retraitement.

Absorption

L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité et de faible perméabilité avec une biodisponibilité faible et variable. L'alitrétinoïne n'est pas absorbée de façon homogène dans le tube digestif à jeun. L'exposition systémique est nettement améliorée (>2 fois) lorsque la prise se fait au cours d'un repas à teneur élevée en graisses.

Les données in vitro obtenues sur un système gastro-intestinal suggèrent que la quantité d'alitrétinoïne absorbée diffère avec l'ingestion de graisses (en cas de prise au cours d'un repas comprenant environ 25 % de graisses, la quantité disponible pour l'absorption est moindre que lorsque la prise se fait au cours d'un repas comprenant environ 40 ou 60 % de graisses). Par conséquent, l'alitrétinoïne doit être prise une fois par jour au cours d'un repas principal et de préférence toujours au même moment de la journée pour optimiser l'exposition.

Après la prise d'une dose de 30 mg d'alitrétinoïne une fois par jour au cours d'un repas comprenant environ 40 % de graisses, le Tmax médian est de 4 heures, la Cmax moyenne est de 177 ng/mL, et l'ASC(0-) moyenne est de 405 ng*h/mL.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'exposition (ASC) à l'alitrétinoïne augmentent lorsque les doses en prise unique sont augmentées de 5 à 150 mg. Les valeurs d'ASC de l'alitrétinoïne augmentent proportionnellement à la dose pour les doses de 10 à 30 mg une fois par jour. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter moins que proportionnellement lorsque la dose augmente.

Distribution

L'alitrétinoïne se lie à 99,1 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de l'alitrétinoïne est estimé être supérieur au volume extracellulaire (>14L), mais inférieur à l'eau totale corporelle.

Métabolisme

L'alitrétinoïne est métabolisée en 4-oxoalitrétinoïne par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4. Les deux composés subissent une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et leurs métabolites 4-oxo-. Après administration orale d'alitrétinoïne, la 4-oxoalitrétinoïne est le principal métabolite circulant actif observé avec une ASC représentant plus de 70 % de l'ASC du médicament parent. Les isomères d'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxoalitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont en quantité mineure et représentent ≤ 12 % de l'exposition du médicament parent. La 4-oxoalitrétinoïne est ensuite glucuronidée et éliminée dans l'urine.

Aucun changement significatif n'a été observé dans le temps (ni induction ni accumulation) en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.

Élimination

L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent à des niveaux endogènes dans les 2 à 3 jours suivant l'arrêt du traitement.

L'excrétion d'une dose d'alitrétinoïne radio-marquée a été complète, avec environ 94% de la dose récupérée dans les 14 jours. La substance radio-marquée a été éliminée essentiellement dans l'urine sous forme de métabolites (63 %, avec <1 % sous forme de médicament parent inchangé), une plus petite fraction (environ 30% avec 1 % sous forme de médicament parent inchangé) dans les selles. Le produit d'excrétion le plus abondant est le glucuronide de la 4-oxoalitrétinoïne, qui correspond à 6,5% de la dose dans l'urine.

La demi-vie d'élimination atteint en moyenne 9 heures pour l'alitrétinoïne et 10 heures pour la 4-oxoalitrétinoïne.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne et de ses métabolites mesurés dans des populations particulières (obésité, sexe, âge et insuffisance rénale) ont été évaluées dans une étude portant sur 32 sujets atteints d'eczéma chronique sévère à modéré des mains recevant de l'alitrétinoïne pendant 12 à 24 semaines. Ces analyses ont montré les résultats suivants :

Obésité

L'augmentation du poids corporel ou de l'indice de masse corporelle (IMC) n'entraîne pas de changements cliniquement significatifs de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxoalitrétinoïne.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative liée au sexe n'a été observée pour les valeurs d'ASC et Cmax de l'alitrétinoïne et de la 4-oxoalitrétinoïne.

Patients âgés

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez les sujets âgés sont limitées (n=6 au-delà de 60 ans et n=3 au-delà de 65 ans), il ne semble pas exister de relation entre l'augmentation de l'âge et les valeurs d'ASC ou Cmax d'alitrétinoïne ou de 4 oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.

Une modélisation longitudinale dose-réponse issue des études cliniques d'efficacité a montré que les patients âgés (n=126) ont une réponse plus rapide et plus prononcée au traitement et qu'ils sont moins susceptibles de rechuter, mais ils sont plus susceptibles de présenter des taux de triglycérides élevés après 12 à 16 semaines de traitement.

Insuffisance rénale

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée ne sont pas disponibles, les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne ne sont pas modifiées en cas d'insuffisance rénale légère, avec une ASC moyenne de 342 (intervalle : 237-450) et de 312 (195-576) ng*h/mL chez les patients ayant respectivement une clairance de la créatinine estimée à 60-90 mL/min (n=8) ou ≥ 90 mL/min (n=23), pour des doses normalisées à 30 mg d'alitrétinoïne. Les valeurs de Cmax et d'ASC (0-tau) de la 4‑oxoalitrétinoïne peuvent être légèrement supérieures chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, bien que l'effet soit faible (< 20 %).

Aucune donnée n'est disponible chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale sévère (CrCl <30 mL/min) ou au stade terminal.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique portant sur 8 sujets atteints de cirrhose du foie et avec un score de Child-Pugh de classe A (léger, n=6) ou B (modéré, n=2) et sur 8 sujets sains de sexe, âge, taille et poids correspondants , a montré qu'il n'y avait pas de différence cliniquement significative entre les patients souffrant d'une insuffisance hépatique et les patients sains pour les valeurs de Cmax (moyenne± écart-type [ET] : 101 ± 40 ng/mL vs 144±40 ng/mL, respectivement) ou d'ASC (moyenne±ET : 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL, respectivement) de l'alitrétinoïne. Les valeurs de Cmax (moyenne±ET : 30± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL, respectivement) et d'ASC (moyenne±ET : 162± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL, respectivement) pour la 4-oxoalitrétinoïne sont inférieures chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Aucune donnée n'est disponible chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère et les données sont limitées chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée.

La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.