Soolantra 10 mg/g, crème, tube de 15 g

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Soolantra est un médicament sous forme de crème à base de Ivermectine (10 mg/g).
Autorisation de mise sur le marché le 23/07/2015 par GALDERMA INTERNAT. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

À propos

Principes actifs

Ivermectine

Excipients

Glycérol (E422)
Isopropyle palmitate
Carbomère
Diméticone
Edétate disodique (E385)
Citrique acide (E330)
Cétylique alcool
Stéarylique alcool
Macrogol cétostéarylique éther
Sorbitan stéarate
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
Parahydroxybenzoate de propyle (E216)
Phénoxyéthanol
Propylèneglycol (E1520)
Oléique alcool
Sodium hydroxyde (E524)
Eau purifiée

Classification ATC

médicaments dermatologiques
- autres préparations dermatologiques
  - autres préparations dermatologiques
    - autres médicaments dermatologiques
      - ivermectine

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Rosacée

Indications thérapeutiques

Soolantra est indiqué dans le traitement topique des lésions inflammatoires (papulopustuleuses) de la rosacée chez l'adulte.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité â la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Une application par jour, jusqu'à 4 mois. Soolantra doit être appliqué quotidiennement tout au long du traitement. Le traitement peut être répété.

En cas d'absence d'amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu

Populations particulières

Insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisant hépatique

La prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir également Rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents âgés moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Uniquement voie cutanée.

Application cutanée d'une quantité de médicament équivalente à un pois pour l'ensemble du visage (à répartir sur le front, le menton, le nez et les deux joues). Le médicament doit être étalé en couche mince sur l'ensemble du visage, en évitant les yeux, les lèvres et les muqueuses.

Soolantra doit être appliqué uniquement sur le visage.

Les mains doivent être lavées après l'application du médicament.

Des cosmétiques peuvent être appliqués après que Soolantra ait séché.

Crème hydrophile blanche à jaune pâle.

Mises en garde et précautions d'emploi

Soolantra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Le médicament contient :

• de l'alcool cètylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact),

• du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées),

• du propylèneglycol qui peut provoquer une irritation cutanée.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation topique de l'ivermectine chez la femme enceinte

Des études de toxicité par voie orale sur la reproduction ont montré que l'ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques), Cependant en raison de la faible exposition systémique après administration topique du produit à la posologie proposée, il y a un faible risque pour un foetus humain Soolantra n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Après administration orale, l'ivermectine est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations L'excrétion dans le lait maternel après l'administration topique n'a pas été évaluée Les données pharmacocinétiques / toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'ivermectine dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu La décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre / de s'abstenir du traitement par Soolantra en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée humaine n'est disponible concernant l'effet de l'ivermectine sur la fertilité. Chez le rat, le traitement par ivermectine n'a aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée (voir rubrique pharmacocinétiques- Biotransformation).

L'utilisation concomitante de Soolantra avec d'autres médicaments topiques ou systémiques dans le traitement de la rosacée n'a pas été étudiée.

Des études in vitro ont montré que l'ivermectine est principalement métabolisée par le CYP3A4. Par conséquent, la prudence est recommandée quand l'ivermectine est administrée de manière concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 car l'exposition plasmatique peut être significativement augmentée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : sensation de brûlure cutanée, irritation cutanée, prurit et sécheresse cutanée, survenant chacun chez 1 % ou moins des patients traités avec Soolantra dans les études cliniques.

Ils sont généralement d'intensité légère à modérée, et normalement diminuent lorsque le traitement est poursuivi.

Aucune différence significative des profils de sécurité n'a été observée entre les sujets de 18 à 65 ans et les sujets de 65 ans et plus.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), et ont été rapportés avec l'utilisation de Soolantra dans les études cliniques (voir Tableau 1)

Tableau 1 - Effets indésirables

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Sensation de brûlure cutanée
Peu fréquent	irritation cutanée, prurit, sécheresse cutanée

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet www ansm sante.fr.

Surdosage

Il n'y a aucun surdosage rapporté avec Soolantra.

Chez l'Homme, lors d'exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d'iverrnectine, par ingestion, inhalation, injection, ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment éruption cutanée, oedème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D'autres effets indésirables ont été rapportés dont : convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact.

En cas d'ingestion accidentelle, un traitement symptomatique, pourrait inclure ; équilibration hydro-élêctrolytique parentéraie, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs en cas d'hypotension cliniquement significative. Des vomissements provoqués et / ou un lavage gastrique dés que possible, suivis par des laxatifs et d'autres mesures habituelles anti-poison peuvent être indiqués pour empêcher l'absorption de la substance ingérée, si nécessaire.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Soolantra n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres préparations dermatologiques, autres médicaments dermatologiques, Code ATC : D11AX22.

Mécanisme d'action

L'ivermectine appartient à la classe des avermectines. Les avermectines ont des effets antiinflammatoires par inhibition de la production de cytokines inflammatoires induites par le lipopolysaccharide (LPS). Les propriétés anti-inflammatoires de l'ivermectine par voie cutanée ont été observées dans des modèles animaux de l'inflammation de la peau. L'ivermectine provoque aussi la mort des parasites, principalement par liaison sélective aux canaux chlorure glutamate-dépendants avec une affinité importante, qui se produit dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Le mécanisme d'action de Soolantra dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée n'est pas connu mais peut être lié à l'activité anti-inflammatoire de l'ivermectine, ainsi qu'en provoquant la mort des acariens Demodex, discuté comme étant un facteur important dans l'inflammation de la peau au cours de la rosacée.

Efficacité et sécurité clinique

Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Ces études ont été menées chez 1371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.

Parmi les sujets, 96 % étaient de type caucasien et 67 % étaient des femmes. D'après l'échelle, â 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale par l'Investigateur), 79 % des sujets ont présenté un score modéré (IGA = 3} et 21 % un score sévère (IGA = 4) à l'inclusion.

Les 2 critères principaux d'efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le score IGA (% de sujets « guéri » et « presque guéri » à la semaine 12 de l'étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l'inclusion. L'échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :

Tableau 2: Echelle Investigator Global Assessment (IGA)

Grade	Score	Description clinique
Guéri	0	Pas de lésions inflammatoires, pas d'érythème.
Presque guéri	1	Très peu de petites papules/pustules, érythème très léger.
Léger	2	Quelques petites papules/pustules, érythème léger
Modéré	3	Plusieurs petites ou grandes papules/pustules, érythème modéré
Sévère	4	Nombreuses petites et/ou grandes papules/pustules, érythème sévère.

Les résultats des deux études cliniques ont montré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était significativement supérieur â son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,001)

Le tableau suivant et les figures du Résumé des Caractéristiques du Produit présentent l'efficacité des résultats des deux études.

Tableau 3: Résultats d'efficacité

		Etude 1		Etude 2
		Soolantra	Véhicule	Soolantra	Véhicule
		(N=451)	(N=232)	<N=459)	(N=229)
Investigator Global Assessment
Nombre (%) de sujets guéris ou Presque guéris selon l'IGAâ la semaine 12		173 (38,4)	27 (11.6)	184 (40,1)	43 (18,8)
Lésions inflammatoires
Nombre moyen de lésions inflammatoires à l'inclusion		31,0	30,5	33,3	32,2
Nombre moyen de lésions inflammatoires à la semaine 12	10,6		18,5	11,0	18,8
Différence absolue moyenne (% de différence) du nombre de lésions inflammatoires entre l'inclusion et la semaine 12	-20.5 (-64,9)		-12.0 (-41,6)	-22.2 (-65,7)	-13,4 (-43,4)

Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d'efficacité avec un début d'efficacité dès 4 semaines de traitement (p <0,05),

L'IGA a été évaluée lors de l'extension de 40 semaines des deux études cliniques et les pourcentages de sujets traités par Soolantra atteignant un score IGA de 0 ou 1, a continué à augmenter jusqu'à la semaine 52 Le taux de succès (IGA = 0 ou 1) à la semaine 52 était de 71 % et 76 % dans les études 1 et 2, respectivement.

L'efficacité et la tolérance du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L'étude a été menée chez 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou une crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g. deux fois par jour Dans cette étude, 99,7 % des sujets étaient de type caucasien et 65,2 % étaient des femmes ; sur l'échelle IGA â l'inclusion 83,3 % des sujets avait un score modéré (IGA = 3) et 16,7 % un score sévère (IGA = 4) (voir figure 5).

Les résultats de cette étude ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée â 7,5 mg/g sur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) avec une réduction de 83,0 % et de 73,7 % pour les groupes Ivermectine et Métronidazole respectivement (p < 0,001), entre l'inclusion et après 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée par le taux de réussite défini par l'IGA et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères secondaires (p <0,001).

Environ 300 sujets âgés de 65 ans et plus ont été traités avec le médicament au cours des études cliniques. Aucune différence significative du profil d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets de 18 à 65 ans

Le profil de tolérance, comme décrit dans la rubrique Effets indésirables, est resté stable dans les conditions d'utilisation à long terme comme observé dans les traitements jusqu'à un an.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments (EMEA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Soolantra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

L'absorption de l'ivermectine de Soolantra a été évaluée dans une étude clinique chez des sujets adultes atteints de rosacée papulopustuleuse sévère dans des conditions d'utilisation maximales. À l'état d'équilibre (après 2 semaines de traitement), la concentration plasmatique maximale (± écart-type) de l'ivermectine a été atteinte dans les 10 + 8 heures après l'application (C_max 2,1 ± 1,0 ng / mL : de 0,7 à 4,0 ng / mL), et l'aire sous la courbe moyenne (± écart-type) ASC_0-24h était de 36 ± 16 ng.hr/mL (intervalle : 14-75ng. hr/mL). Les taux d'exposition systémique de l'ivermectine ont atteint un plateau après deux semaines de traitement (conditions de l'état d'équilibre). Lors de traitement de plus longues durées (études cliniques de phase III), les taux d'exposition systémique de l'ivermectine étaient similaires à ceux observés après 2 semaines de traitement. À l'état d'équilibre, les niveaux d'exposition systémique de l'ivermectine (ASC_0-24h: 36 ± 16 ng.hr/mL) étaient inférieurs à ceux obtenus après une dose orale unique de 6 mg d'ivermectine chez des volontaires sains (ASC_0-24h : 134 ± 66 ng.hr/mL).

Distribution

Une étude in vitro a montré que l'ivermectine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99 % et est liée essentiellement à l'albumine sérique humaine. Aucune liaison significative de l'ivermectine aux érythrocytes n'a été observée.

Biotransformation

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP450 recombinantes ont montré que l'ivermectine est principalement métabolisêe par le CYP3A4.

Les études in vitro montrent que l'ivermectine n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1. L'ivermectine n'induit pas l'expression des enzymes du CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4) dans les hépatocytes humains en culture.

Deux principaux métabolites de l'ivermectine ont été identifiés dans une étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués au cours des études cliniques de phase II (3 " -O -déméthyl ivermectine et 4a -hydroxy ivermectine). Comme pour le composé parent, les métabolites ont atteint l'état d'équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signe d'accumulation jusqu'à 12 semaines. De plus, les expositions systémiques des métabolites (estimées avec C_max et ASC obtenues à l'état d'équilibre étaient beaucoup plus faibles que celles observées après l'administration orale de l'ivermectine.

Élimination

La demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne: 145 heures, intervalle de 92 à 238 heures) chez les patients recevant une application cutanée quotidienne du médicament pendant 28 jours, dans l'étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale. L'élimination après traitement topique par Soolantra est dépendante de l'absorption La pharmacocinétique de l'ivermectine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique.