Prohippur 750 mg/g granulés, flacon 250 g, boîte de 1 flacon (+ cuillère-mesure) de 250 g de granulés

Prohippur est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de granulé (750 mg/g).
Mis en vente le 03/03/2017 par LUCANE PHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Sodium benzoate (E211)

Excipients

• Glycérides hémisynthétiques
• Silice colloïdale
• copolymère basique de :
• Butyle méthacrylate
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

    • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

      • divers médicaments des voies digestives et du métabolisme

        • benzoate de sodium

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 03/03/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hyperglycinémie non cétosique
• Trouble du cycle de l'urée

Indications thérapeutiques

PROHIPPUR est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours de

-   de l'hyperglycinémie sans cétose,

-   des désordres du cycle de l'urée, incluant un déficit en carbamylphosphate synthétase, ornithine transcarbamylase, argininosuccinate synthétase, arginosuccinate lyase, arginase, ou n-acetylglutamate synthase et intolérance aux protéines lysinuriques ou syndrome d'hyperornithinémie- hyperammoniémie-homocitrullinurie, en cas d'échec, d'insuffisance thérapeutique, d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements épurateurs d'azote.

Il est indiqué dans les troubles du cycle de l'urée de toute forme : à révélation néonatale (déficit enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours de vie), ou à révélation tardive (déficit enzymatique partiel s'exprimant après le premier mois de vie) avec antécédents d'encéphalopathie hyperammoniémique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

•     Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

•     Grossesse.

•     Allaitement.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par PROHIPPUR doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement de l'hyperglycinémie sans cétose et/ou des désordres du cycle de l'urée.

 

Posologie

 

Hyperglycinémie sans cétose :

 

La dose de départ recommandée est de 200 mg/kg/jour pour les patients présentant des symptomes légers et de 500 mg/kg/jour dans le cas de symptomes sévères. Pour des raisons de tolérance, la dose de benzoate doit être augmentée progressivement, par incrément de 50 mg/kg/jour par exemple, les taux plasmatiques de glycine et de benzoate devant être contrôlés avant toute modification de la posologie. La dose quotidienne maximale doit être inférieure à 750 mg/kg/jour.

 

Troubles du cycle de l'urée,

 

La dose quotidienne doit être ajustée individuellement en fonction de la tolérance du patient aux protéines, de la prise concomitante d'autres chélateurs d'azote, et des apports quotidiens en protéines d'origine alimentaire nécessaires à sa croissance et son développement. Les doses quotidiennes couramment utilisées en clinique vont de 250 à 500 mg/kg/jour, et le plus souvent sont de 250 mg/kg/jour. Une dose orale de 250 à 500 mg/kg/jour devrait éliminer 1,7 à 3,5 mmol/kg/jour d'azote sous forme d'hippurate, pour un excès d'azote de 6,5 mmol/kg/jour, et par conséquent une élimination de l'excès d'azote restant nécessiterait l'addition d'un autre épurateur.

 

Surveillance thérapeutique

Selon l'indication, les taux plasmatiques de sérine et de glycine, ou d'ammoniaque, d'arginine, des acides aminés essentiels, de carnitine et des protéines sériques doivent être maintenus dans les limites de la normale et celui de glutamine à des taux inférieurs à 1000 µmol/L.

 

Surveillance nutritionnelle

Dans les cas sévères d'hyperglycinémie sans cétose associée à un indice glycinique élevé, un régime limité en glycine doit être mis en place. Ce régime n'est pas nécessaire chez les patients présentant un faible indice glycinique.

 

Dans les désordres du cycle de l'urée, PROHIPPUR doit être associé à un régime hypoprotidique et dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.

 

Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour.

 

Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour.

 

Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.

 

Population particulière

 

Insuffisance hépatique ou rénale

 

Le benzoate de sodium étant métabolisé et excrété par le foie et les reins, PROHIPPUR doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

 

Mode d'administration

 

PROHIPPUR est administré par voie orale.

 

En l'absence d'informations, PROHIPPUR ne doit pas être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

 

La dose quotidienne totale doit être répartie en prises égales et être administrée lors de chaque repas ou prise alimentaire (par exemple 4 à 6 fois par jour chez le jeune enfant). Les granulés peuvent être directement avalés à l'aide d'une boisson (eau, de jus de fruit, ou de préparations infantiles sans protéines) ou saupoudrés sur une cuillère à soupe d'aliments solides (purée ou compote de pomme) sans être dissous. Dans ce cas, il est important que la prise soit immédiate afin de préserver le masquage du goût.

 

Une cuillère-mesure graduée, permettant de mesurer jusqu'à 5 g de benzoate de sodium par incrément de 250 mg, est fournie.

Granulés de couleur blanche à blanchâtre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

 

Teneur en électrolytes cliniquement importants

 

•     PROHIPPUR contient 160 mg (6,9 mmol) de sodium par gramme de benzoate de sodium. PROHIPPUR doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques impliquant une rétention sodée et des oedèmes.

 

Considérations générales

 

•     Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.

 

•     PROHIPPUR n'est pas recommandé dans la prise en charge de l'hyperammoniémie aiguë, qui est une urgence médicale.

 

Excipients à effet notoire

 

Ce médicament contient du sodium dont il faut tenir compte pour les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

 

La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement de l'embryon et du foetus. Des effets foetotoxiques et tératogénes sont apparus chez le rat après une exposition prénatale au benzoate de sodium par injection intrapéritonéale à 100 mg/kg/jour. De telles lésions ne sont pas apparues par voie orale.

 

La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation de PROHIPPUR est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

 

Allaitement

 

L'excrétion de benzoate de sodium ou de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'homme et par conséquent, l'utilisation de PROHIPPUR au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Fertilité

 

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets du benzoate de sodium sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration d'acide salicylique avant le benzoate n'a aucun effet sur l'élimination de l'hippurate. Le salicylate n'a aucun effet sur la proportion d'acide hippurique et de glucuro-benzoyle excrétée dans l'urine après administration de benzoate, de même que sur la constante de vitesse d'excrétion de l'acide hippurique. Inversement, l'excrétion de l'acide salicylurique est diminuée après l'administration de benzoate qui a un effet inhibiteur important, rapide, bref, et dose-dépendant sur la formation de salicylurate.

 

Le benzoate ne s'accumule pas chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.

 

Chez les patients atteints de cirrhose, la conversion du benzoate en hippurate est légèrement prolongée, ce qui suggère que la capacité de la voie métabolique du benzoate est sensiblement réduite dans cette population de patients.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études publiées avec le benzoate de sodium, très peu de patients ont présenté un événement indésirable et le lien entre ces événements indésirables et le benzoate de sodium n'a pas été évalué.

 

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections psychiatriques	Peu fréquent	anorexie
Affections du système nerveux	Peu fréquent	vertiges, convulsions, somnolence, coma
Affections gastro-intestinales	Fréquent	vomissements, nausées, dysgueusie, gastrite, saignements gastriques, diarrhée
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	dysfonction tubulaire rénale
Investigations	Peu fréquent	Baisse de la concentration sanguine de carnitine,   Augmentation des concentrations sanguines de bilirubine libre et des transaminases.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

 

Surdosage

Une patiente a reçu par erreur un volume d'une solution à 25 % de benzoate au lieu de 10 %. Dans les 18 heures qui ont suivi ces quatre administrations, la patiente a présenté un coma métabolique acidosique, avec des vomissements, et nécessitant intubation/ventilation. Elle présentait une hypernatrémie sévère, une hypokaliémie, un important déficit anionique, une hypocalcémie, et une légère hyperammoniémie. Ses transaminases étaient normales et sa glycinémie faible. Le taux de benzoate était de 15,4 mmol/L. Elle fut stabilisée par l'arrêt du benzoate, l'apport de glycine, de potassium et calcium, et par hémodialyse. Tout de suite après la dialyse, le niveau de benzoate avait une valeur inférieure à 0,1 mmol/L. Le matin suivant, la patiente était rétablie et le traitement repris.

 

Dans les cas de surdosage par inadvertance ou d'augmentation des doses intraveineuses de l'association du benzoate et du phénylacétate, des cas d'hyperammoniémie associés à une toxicité clinique symptomatique (anorexie, crises d'épilepsie augmentées, irritabilité, somnolence, et coma) ont été rapportés. Sur vingt cas de surdosage, treize ont entrainé la mort, incluant deux cas de surdosage massif (9 et 17 fois la dose recommandée) résumés dans le tableau suivant.

 

Description des surdosages de benzoate de sodium

Reference (cases)	Benzoate			Symptômes
	Médicament	Dose (mg/kg/j)	Concentration sanguine (mmol/L)
Batshaw 1982 (2)	PA + BA iv	800	8.54	Vomissements, irritabilité
Brusilow 1984 (1)		-	-	Vomissements, irritabilité
Praphanphoj 2000 (3)		2500	-	Mort
		915 sur 12 h	10.6	Confusion-coma, respiration de Kussmaul, acidose métabolique, oedème cérébral (2), mort (2)
		1750 sur 18 h	-
		750 sur 10h	5.58
Van Hove 2005 (1)	BA po ou iv	2.5 fois plus haute	15.4	respiration de Kussmaul, acidose métabolique avec coma
Enns 2007 (20)	PA + BA iv	500-4380	-	13 morts

BA benzoate ; PA phénylacétate

 

Dans l'éventualité d'un surdosage, le traitement doit être interrompu et des mesures de soutien introduites. Une hémodialyse peut être nécessaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Divers produits à visée digestive et métabolique, code ATC : A16AX11.

 

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

 

Le benzoate de sodium se lie avec la glycine par une réaction d'acétylation pour former de l'hippurate qui est ensuite excrété par les reins. Sur une base molaire, l'hippurate est deux fois moins puissant que l'urée (contenant 1 mole d'azote au lieu de 2) et par conséquent est une voie alternative seulement partielle d'élimination de l'azote.

 

Efficacité et sécurité clinique

 

Les symptômes de l'hyperglycinémie sans cétose se rapportent à l'activité de neurotransmetteur de la glycine. La glycine agit comme un neurotransmetteur inhibiteur dans la moelle épinière et le tronc cérébral, conduisant à une somnolence, une hypotonie, une apnée et un hoquet. La glycine agit comme un neurotransmetteur excitateur dans le cortex au niveau du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) du glutamate, entrainant des secousses myocloniques, des crises d'épilepsie réfractaires et des lésions cérébrales.

 

D'après des études basées sur l'excrétion de l'hippurate chez les patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que pour chaque gramme de benzoate de sodium administré, entre 0,06 et 0,75 g d'azote sont transformés sous forme d'hippurate. En conséquence, le benzoate de sodium contribue à réduire le niveau élevé d'ammoniaque dans le sang chez les patients souffrant de désordres du cycle de l'urée et celui de la glycine chez les patients atteints d'hyperglycinémie sans cétose. Il est important que le diagnostic soit fait rapidement et que le traitement démarre tôt pour améliorer la survie et les résultats cliniques.

 

Pour les désordres du cycle de l'urée, PROHIPPUR peut s'avérer nécessaire à vie à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.

 

Population pédiatrique

 

L'évolution des formes néonatales des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en leurs analogues dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (benzoate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à atteindre près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique. L'incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales.

 

Dans les cas où le diagnostic a été posé pendant la période de gestation et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais de nombreux patients développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques.

Le benzoate se conjugue à la glycine pour former l'hippurate dans le foie et les reins. Aucune étude formelle d'ADME n'a été conduite. Les concentrations plasmatiques et urinaires de benzoate et de son métabolite (hippurate) ont été déterminées chez des adultes sains à jeun et chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hyperglycinémie sans cétose recevant des doses orales uniques ou répétées.

 

Les concentrations plasmatiques et urinaires de benzoate et de ses métabolites ont été déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 40 à 160 mg/kg de benzoate de sodium et chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hyperglycinémie sans cétose après des doses orales uniques ou répétées allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (études non contrôlées). Le taux d'élimination de l'hippurate est corrélé de façon linéaire à la concentration plasmatique. La concentration plasmatique du benzoate non métabolisé après une administration orale est faible du fait d'un important effet de premier passage.

 

Absorption

Après une administration orale à jeun, le benzoate de sodium est protoné et l'absorption de l'acide formé (pKa=4,2) s'effectue rapidement. Après une dose orale de 40 à160 mg/kg de benzoate de sodium, le niveau de benzoate plasmatique a été détecté dès15 à 30 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de la concentration maximale est de de 0,5 à 1,8 heures et augmente avec la dose, et la concentration moyenne maximale de 0,8 à 2,7 mmol/L. La demi-vie d'élimination a été estimée à 2 heures.

 

L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption est inconnu.

 

Distribution

 

Les estimations du volume apparent de distribution du benzoate vont jusqu'à 80 L (contre 30 à 40 L pour hippurate), en conformité avec le caractère plus lipophile du benzoate.

 

Biotransformation

 

La constante de clairance du benzoate est presque équivalente au flux sanguin hépatique, soit environ 750 ml/min (contre 300 ml/min pour l'hippurate, lui-même exclusivement éliminé par excrétion rénale). Comme le métabolisme a lieu principalement dans le foie, il y a un effet de premier passage important après administration orale. En revanche, la contribution de l'excrétion rénale est négligeable; aucune trace de benzoate libre n'a pu être détectée dans l'urine.

 

Le taux maximal moyen du métabolisme exprimé en quantité/heure et divisé par la fraction de la dose administrée par voie systémique est de 23 mg/kg.h^-1, soit 4,5 mmol/kg/jour. Cette valeur est 1,3 fois plus grande que celle mesurée après la dose maximale recommandée dans le traitement des désordres du cycle de l'urée (500 mg/kg/j ou 3,4 mmol/kg/j), ce qui représente ~ 1,4 fois la valeur de l'excrétion urinaire de l'acide hippurique 1,5 à 3 heures après la dose.

 

Excrétion

 

Environ 70 à 90 % du produit est excrété par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, l'hippurate. Les quantités moyennes cumulées d'acide hippurique excrété dans l'urine sont de 83 %, 90 % et 73 % des doses administrées de 40, 80 et 160 mg/kg de benzoate de sodium, respectivement (p<0,05). L'élimination rénale moyenne a tendance à être moindre après 160 mg/kg qu'après des doses plus faibles.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

18 mois.

Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé dans les 60 jours.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Lorsque PROHIPPUR est mélangé à la nourriture, il est important qu'il ne soit pas dissout et pris immédiatement après la préparation du mélange.

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en PEHD, équipé de bouchon de sécurité enfant (polypropylène) avec un dessiccant contenant 250 g de granulés. Une cuillère-mesure graduée est fournie.

 

Boîte de un flacon.

 

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