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Galafold 123 mg, gélule, boîte de 14

Galafold est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (14) (123 mg).
Mis en vente le 16/03/2016 par PHARMA BLUE et retiré du marché le 01/08/2016.

 

À propos

    Principes actifs

  • Migalastat

    Excipients

  • Contenu de la gélule :
  • Amidon de maïs
  • Magnésium stéarate (E572)
  • Enveloppe de la gélule :
  • Gélatine
  • Titane dioxyde (E171)
  • Indigotine (E132)
  • Encre d'impression :
  • Gommes laques (E904)
  • Fer oxyde (E172)
  • Potassium hydroxyde (E525)

    Classification ATC

    • voies digestives et métabolisme

      • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

        • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

          • divers médicaments des voies digestives et du métabolisme

    Statut

    Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 16/03/2016 et le 01/08/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation
  • Maladie de Fabry

Indications thérapeutiques

Galafold est indiqué chez les patients présentant un diagnostic de maladie de Fabry et porteurs de mutations sensibles au migalastat (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance au traitement enzymatique substitutif actuellement disponible.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Galafold doit être débuté et supervisé par des médecins spécialistes, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.

 

Galafold ne doit pas être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.

 

Posologie

 

La posologie recommandée chez l'adulte et l'adolescent âgé de 16 ans et plus est de 1 gélule ‘de 123 mg de migalastat) un jour sur deux à heure fixe.

 

Omission d'une dose

Galafold ne doit pas être pris pendant 2 jours consécutifs.

En cas d'omission d'une prise, la prise suivante de Galafold doit être faite au jour et à l'heure initialement prévus

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Galafold chez les enfants âgés de 0 à 15 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Populations spéciales

Population âgée

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Galafold n'est pas recommandé chez les patients atteints de la maladie de Fabry chez qui le DFG estimé (DFGe) est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie de Galafold n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Mode d'administration

 

Administration par voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées.

Pour un bénéfice optimal, Galafold doit être pris un jour sur deux au même moment de la journée. L'exposition au Galafold diminuant d'environ 40% en cas de prise concomitante avec des aliments, le médicament ne doit pas être pris dans les deux heures qui précèdent ou suivent un repas.

Gélule avec une tête de couleur bleue opaque et un corps de couleur blanc opaque, portant la mention « A1001 » imprimée en noir sur le corps de la gélule. Gélule de taille 2 (6,4x18,0 mm).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale, les paramètres échocardiographiques et les marqueurs biochimiques (tous les 6 mois) chez les patients ayant débutés un traitement par enzymes de substitution et qui passent au Galafold.

 

Aucune baisse de la protéinurie n'a été observée chez les patients traités par Galafold.

 

Galafold n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère définie par un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73m2 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Galafold n'est pas indiqué chez les patients porteurs de mutations non sensibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'une dose unique de Galafold et d'un traitement enzymatique substitutif standard par perfusion multiplie l'exposition à l'agalsidase par un facteur d'environ 1 à 5. Cette étude indique aussi que l'agalsidase n'a pas d'effet sur la pharm acocinétique du migalastat. Galafold ne doit pas être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

 

Les données sur l'utilisation de Galafold chez la femme enceinte sont limitées. Chez le lapin, une toxicité sur le développement a été observée uniquement avec des doses toxiques pour la mère (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Galafold n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'ayant pas recours à un moyen de contraception.

 

Allaitement

 

On ne sait pas si Galafold est excrété dans le lait humain. Cependant, l'excrétion du migalastat dans le lait de rattes allaitantes a été démontrée. Par conséquent, on ne peut exclure un risque d'exposition au migalastat chez les nourrissons nourris au lait maternel. Une décision doit être prise d'arrêter soit l'allaitement soit le Galafold, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant comparé au bénéfice du traitement pour la mère.

 

Fertilité

 

Les effets de Galafold sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Une infertilité transitoire mais entièrement réversible chez le rat mâle a été associée au traitement par migalastat à toutes les doses évaluées. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l'arrêt du traitement. Des observations similaires ont été rapportées en pré-clinique après traitement par d'autres iminosucres (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Galafold n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rattes.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

D'après les données in vitro, le migalastat n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou 3A4. Par ailleurs, le migalastat n'est pas un inhibiteur ou un substrat du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4/5. Le migalastat n'est pas un substrat pour MDR1 ou BCRP, et il n'est pas un inhibiteur des transporteurs d'efflux humains BCRP, MDR1, ou BSEP. Le migalastat n'est pas non plus un substrat pour MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, ou OCT2, ni un inhibiteur des transporteurs d'influx humains OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, ou MATE2-K.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquent était les céphalées, rapportées chez environ 10% des patients traités par Galafold.

 

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont définis comme étant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100), rare (≥1/10.000 à <1/1.000), très rare (<1/10.000) ou de fréquence indéterminée (qui ne peuvent être estimé avec les données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante pour chaque système organique.

 

Tableau 1 : Effets indésirables de Galafold dans les études pivot

Système organique

Très fréquent

Fréquent

Troubles psychiatriques

 

Dépression

Troubles du système nerveux

Céphalées

Paresthésies

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

 

Vertiges

Troubles cardiaques

 

Palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

 

Dyspnée

Épistaxis

Troubles digestifs

 

Diarrhées

Nausées

Douleurs abdominales Constipation

Bouche sèche

Défécation impérieuse

Dyspepsie

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

 

Rash

Prurit

Anomalies musculo-

squelettiques et du tissu

conjonctif

 

Spasmes musculaires

Myalgie

Torticolis

Troubles rénaux et urinaires

 

Protéinurie

Troubles généraux et anomalies au niveau du site d'administration

 

 

Fatigue

Examens

 

Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

 

Prise de poids

*Beaucoup de ces effets indésirables sont des symptômes fréquemment associés à la maladie de Fabry et peuvent par conséquent être dus à la maladie.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe du PUT)..

 

Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge médicale globale est recommandée. Céphalées et étourdissements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec des doses de Galafold pouvant atteindre 1250 mg et 2000 mg, respectivement.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Galafold n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, l'attention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptibles d'altérer la capacité de conduite.

 

Propriétés pharmacologiques

Maladie de Fabry

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive, de transmission génétique liée au chromosome X, qui touche les sujets masculins et féminins. Les mutations du gène GLA à l'origine de la maladie de Fabry entraînent un déficit de l'enzyme lysosomale α-galactosidase A (α-Gal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques (par ex. GL-3, lyso-Gb3). Ainsi, la réduction de l'activité de l'α-Gal A est associée à une accumulation progressive de substrats dans des organes et des tissus vulnérables, entraînant une morbidité et une mortalité associées à la maladie de Fabry.

Mécanisme d'action

Certaines mutations du gène GLA sont associées à la production de formes mutantes instables de l'α- Gal A, caractérisées par un repliement anormal de la molécule. Le migalastat est un chaperon pharmacologique conçu pour se fixer de manière sélective et réversible avec une forte affinité sur les sites actifs de certaines formes mutantes de l'α-Gal A, dont les génotypes mutants sont définis comme étant sensibles. La fixation du migalastat stabilise ces formes mutantes de l'α-Gal A dans le réticulum endoplasmique, et facilite leur transfert vers les lysosomes où la dissociation du migalastat permet à l'α- Gal A de retrouver son activité normale, ce qui se traduit par le catabolisme du GL-3 et des substrats associés.

Les mutations du gène GLA sensibles au traitement par Galafold sont présentées dans le Tableau 2 ci- dessous :

Tableau 2 : Mutations sensibles au Galafold (migalastat)

Modification d'un nucléotide

Modification d'un

nucléotide

Modification de la

séquence d'une protéine

c.8 T>C

c.T8C

L3P

c.37 G>A

c.G37A

A13T

c.37 G>C

c.G37C

A13P

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c.G43A

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c.C44G

A15G

c.58 G>C

c.G58C

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W24R

c.70 T>G

c.T70G

W24G

c.72 G>C

c.G72C

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c.95 T>C

c.T95C

L32P

c.97 G>T

c.G97T

D33Y

c.98 A>G

c.A98G

D33G

c.101 A>G

c.A101G

N34S

c.102 T>G

c.T102G

N34K

c.103 G>C

c.G103C

G35R

c.107 T>C

c.T107C

L36S

c.107 T>G

c.T107G

L36W

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c.G108C

L36F

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c.G109A

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c.110 C>T

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c.C122T

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c.T125G

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c.157 A>G

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c. A157C/A158T

N53L

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c.A164T

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c.A164T/A170T

D55V/Q57L

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c.G167T

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c.C178T

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c.214 A>G

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c.C218T

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c.227 T>C

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c.247 G>A

c.G247A

D83N

c.253 G>A

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G85S

c.254 G>A

c.G254A

G85D

c.[253 G>A ; 254 G>T ; 255 T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.265 C>T

c.C265T

L89F

c.272 T>C

c.T272C

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c.288 G>A

c.G288A

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c.289 G>C

c.G289C

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c.290 C>T

c.C290T

A97V

c.305 C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.322 G>A

c.G322A

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c.326 A>G

c.A326G

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c.C334G

R112G

c.335 G>A

c.G335A

R112H

c.337 T>C

c.T337C

F113L

c.352 C>T

c.C352T

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c.G361A

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c.368 A>G

c.A368G

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c. 374 A>T

c.A374T

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c.A376G

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D136E

c.416 A>G

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N139S

c.419 A>C

c.A419C

K140T

c.427 G>A

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c.431 G>A

c.G431A

G144D

c.431 G>T

c.G431T

G144V

c.436 C>T

c.C436T

P146S

c.455 A>G

c.A455G

Y152C

c.466 G>A

c.G466A

A156T

c.467 C>T

c.C467T

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c.484 T>G

c.T484G

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c.493 G>C

c.G493C

D165H

c.494 A>G

c.A494G

D165G

c.[496 C>G ; 497 T>G]

c. C496G/T497G

L166G

c.496 C>G

c.C496G

L166V

c.506 T>C

c.T506C

F169S

c.520 T>C

c.T520C

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c.520 T>G

c.T520G

C174G

c.525 C>G

c.C525G

D175E

c.548 G>C

c.G548C

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c.548 G>A

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c.550 T>A

c.T550A

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c.551A>G

c.A551G

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c.553 A>G

c.A553G

K185E

c.559 A>G

c.A559G

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c.560 T>C

c.T560C

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c.561 G>T

c.G561T

M187I

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p. M187_S188 dup

c.572 T>A

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c.G584T

G195V

c.593 T>C

c.T593C

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c.595 G>A

c.G595A

V199M

c.596 T>G

c.T596G

V199G

c.599 A>G

c.A599G

Y200C

c.602 C>T

c.C602T

S201F

c.602 C>A

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S201Y

c.608 A>T

c.A608T

E203V

c.609 G>C

c.G609C

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c.613 C>A

c.C613A

P205T

c.613 C>T

c.C613T

P205S

c.614 C>T

c.C614T

P205L

c.619 T>C

c.T619C

Y207H

c.620 A>C

c.A620C

Y207S

c.628 C>T

c.C628T

P210S

c.629 C>T

c.C629T

P210L

c.638 A>T

c.A638T

K213M

c.640 C>T

c.C640T

P214S

c.641 C>T

c.641T

P214L

c.643 A>G

c.A643G

N215D

c.644 A>G

c.A644G

N215S

c.[644 A>G ; 937 G>T]

c. A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646 T>G

c.T646G

Y216D

c.647 A>G

c.A647G

Y216C

c.656 T>A

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c.656 T>C

c.T656C

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c.659 G>A

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c.659 G>C

c.G659C

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c.671 A>G

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N224S

c.673 C>G

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H225D

c.683 A>G

c.A683G

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c.T687A

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c.695 T>C

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I232T

c.713 G>A

c.G713A

S238N

c.716 T>C

c.T716C

I239T

c.724 A>T

c.A724T

I242F

c.725 T>A

c.T725A

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c.729 G>C

c.G729C

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c.728 T>G

c.T728G

L243W

c.730 G>A

c.G730A

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c.730 G>C

c.G730C

D244H

c.735 T>G

c.T735G

W245G

c.740 C>G

c.C740G

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c.747 C>G

c.C747G

N249K

c.749 A>C

c.A749C

Q250P

c.758 T>C

c.T758C

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c.758 T>G

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I253S

c.760-762del GTT

c.760_ 762delGTT

p.V254del

c.769 G>C

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c.C770G

A257G

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c.779 G>A

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c.788 A>G

c.A788G

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c.C794T

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c.800 T>C

c.T800C

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I270T

c.811 G>A

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G271S

c.[811 G>A ; 937 G>T]

c. G811A/G937T

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c.812 G>A

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F295C

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M296V

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M296L

c.887 T>C

c.T887C

M296T

c.888 G>A

c.G888A

M296I

c.893 A>G

c.A893G

N298S

c.897 C>G

c.C897G

D299E

c.898 C>T

c.C898T

L300F

c.899 T>C

c.T899C

L300P

c.901 C>G

c.C901G

R301G

c.902 G>C

c.G902C

R301P

c.902 G>A

c.G902A

R301Q

c.902 G>T

c.G902T

R301L

c.908 T>A

c.T908A

I303N

c.911 G>A

c.G911A

S304N

c.911 G>C

c.G911C

S304T

c.919 G>A

c.G919A

A307T

c.924 A>T

c.A924T

K308N

c.925 G>C

c.G925C

A309P

c.928 C>T

c.C928T

L310F

c.931 C>G

c.C931G

L311V

c.935 A>G

c.A935G

Q312R

c.936 G>T

c.G936T

Q312H

c.937 G>T

c.G937T

D313Y

c.938 A>G

c.A938G

D313G

c.946 G>A

c.G946A

V316I

c.947 T>G

c.T947G

V316G

c.950 T>C

c.T950C

I317T

c.955 A>T

c.A955T

I319F

c.956 T>C

c.T956C

I319T

c.959 A>T

c.A959T

N320I

c.962 A>G

c.A962G

Q321R

c.962 A>T

c.A962T

Q321L

c.963 G>C

c.G963C

Q321H

c.964 G>C

c. G964C

D322N

c.966 C>A

c.C966A

D322E

c.973 G>A

c.G973A

G325S

c.973 G>C

c.G973C

G325R

c.979 C>G

c.C979G

Q327E

c.983 G>C

c.G983C

G328A

c.1001 G>A

c.G1001A

G334E

c.1012 G>A

c.G1012A

E338K

c.1016 T>A

c.T1016A

V339E

c.1028 C>T

c.C1028T

P343L

c.1033 T>C

c.T1033C

S345P

c.1046 G>C

c.G1046C

W349S

c.1055 C>T

c.C1055T

A352V

c.1061 T>A

c.T1061A

I354K

c.1066 C>G

c.C1066G

R356G

c.1066 C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1073 A>C

c.A1073C

E358A

c.1073 A>G

c.A1073G

E358G

c.1074 G>T

c.G1074T

E358D

c.1076 T>C

c.T1076C

I359T

c.1078 G>A

c.G1078A

G360S

c.1078 G>T

c.G1078T

G360C

c.1079 G>A

c.G1079A

G360D

c.1082 G>A

c.G1082A

G361E

c.1082 G>C

c.G1082C

G361A

c.1084 C>A

c.C1084A

P362T

c.1085 C>T

c.C1085T

P362L

c.1087 C>T

c.C1087T

R363C

c.1088 G>A

c.G1088A

R363H

c.1102 G>A

c.G1102A

A368T

c.1117 G>A

c.G1117A

G373S

c.1153 A>G

c.A1153G

T385A

c.1172 A>C

c.A1172C

K391T

c.1184 G>A

c.G1184A

G395E

c.1184 G>C

c.G1184C

G395A

c.1192 G>A

c.G1192A

E398K

c.1202 Ins GACTTC

c.1202Ins GACTTC

p. T400_S401dup

c.1208 T>C

c.T1208C

L403S

c.1225 C>G

c.C1225G

P409A

c.1225 C>T

c.C1225T

P409S

c.1225 C>A

c.C1225A

P409T

c.1228 A>G

c.A1228G

T410A

c.1229 C>T

c.C1229T

T410I

c.1232 G>A

c.G1232A

G411D

c.1235 C>A

c.C1235A

T412N

c.1253 A>G

c.A1253G

E418G

c.1261 A>G

c.A1261G

M421V

Si une double mutation est présente sur le même chromosome (tous les hommes et certaines femmes) ce patient est défini comme sensible si la double mutation est listée dans le tableau 2 (par exemple D55V/Q57L). Si une double mutation est présente sur différents chromosomes (certaines femmes), le patient est défini comme sensible si l'une des deux mutations est listée dans le tableau 2.

Les mutations non sensibles au traitement par Galafold sont présentées dans le Tableau 3 ci-dessous :

Tableau 3 : Mutations non sensibles au Galafold (migalastat)

Modification d'un nucléotide

Modification d'un nucléotide

Modification de la séquence d'une

protéine

c.1 A>C

c.A1C

M1L

c.1 A>G

c.A1G

M1V

c.2 T>G

c.T2G

M1R

c.2 T>C

c.T2C

M1T

c.2 T>A

c.T2A

M1K

c.3 G>A

c.G3A

M1I

c.19 G>T

c.G19T

E7X

c.41 T>C

c.T41C

L14P

c.43 G>C

c.G43C

A15P

c.47 T>A

c.T47A

L16H

c.47 T>C

c.T47C

L16P

c.53 T>C

c.T53C

F18S

c.56 T>A

c.T56A

L19Q

c.56 T>C

c.T56C

L19P

c.59 C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62 T>C

c.T62C

L21P

c.62 T>G

c.T62G

L21R

c.71 G>A

c.G71A

W24X

c.92 C>T

c.C92T

A31V

c.118 C>G

c.C118G

P40A

c.118 C>T

c.C118T

P40S

c.119 C>A

c.C119A

P40H

c.119 C>G

c.C119G

P40R

c.119 C>T

c.C119T

P40L

c.127 G>C

c.G127C

G43R

c.127 G>A

c.G127A

G43S

c.128 G>A

c.G128A

G43D

c.128 G>T

c.G128T

G43V

c.131 G>A

c.G131A

W44X

c.132 G>T

c.G132T

W44C

c.134 T>C

c.T134C

L45P

c.134 T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCTCG

L45R/H46S

c.136 C>T

c.C136T

H46Y

c.137 A>T

c.A137T

H46L

c.137 A>G

c.A137G

H46R

c.139 T>G

c.T139G

W47G

c.140 G>A ou 141 G>A

c.G140A ou G141A

W47X

c.140 G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C

c.G141C

W47C

c.139T>C

c.T139C

W47R

c.142 G>A

c.G142A

E48K

c.144 G>T

c.G144T

E48D

c.145 C>T

c.C145T

R49C

c.145 C>A

c.C145A

R49S

c.146 G>T

c.G146T

R49G

c.146 G>C

c.G146C

R49P

c.146 G>T

c.G146T

R49L

c.149 T>G

c.T149G

F50C

c.154 T>G

c.T154G

C52G

c.154 T>C

c.T154C

C52R

c.155 G>C

c.G155C

C52S

c.155 G>A

c.G155A

C52Y

c.156 C>A

c.C156A

C52X

c.156 C>G

c.C156G

C52W

c.166 T>G

c.T166G

C56G

c.167 G>C

c.G167C

C56S

c.168 C>A

c.C168A

C56X

c.187 T>C

c.T187C

C63R

c.188 G>A

c.G188A

C63Y

c.188 G>C

c.G188C

C63S

c.194 G>C (site d'épissage putatif)

c.G194C (site d'épissage putatif)

INCONNU (S65T)

c.194 G>T (site d'épissage putatif)

c.G194T(site d'épissage putatif)

INCONNU (S65I)

c.196 G>C

c.G196C

E66Q

c.202 C>T

c.C202T

L68F

c.215 T>G

c.T215G

M72R

c.218 C>A

c.C218A

A73E

c.227 T>G

c.T227G

M76R

c.233 C>G

c.C233G

S78X

c.235 G>T

c.G235T

E79X

c.241 T>C

c.T241C

W81R

c.242 G>A

c.G242A

W81X

c.242 G>C

c.G242C

W81S

c.243 G>T

c.G243T

W81C

c.244 A>T

c.A244T

K82X

c.256 T>G

c.T256G

Y86D

c.256 T>C

c.T256C

Y86H

c.257 A>G

c.A257G

Y86C

c.258 T>G

c.T258G

Y86X

c.262 T>G

c.T262G

Y88D

c.266 T>C

c.T266C

L89P

c.266 T>G

c.T266G

L89R

c.268 T>C

c.T268C

C90R

c.269 G>A

c.G269A

C90Y

c.270 C>A

c.C270A

C90X

c.274 G>C

c.G274C

D92H

c.274 G>A

c.G274A

D92N

c.274 G>T

c.G274T

D92Y

c.275 A>G

c.A275G

D92G

c.275 A>T

c.A275T

D92V

c.277 G>A

c.G277A

D93N

c.277 G>T

c.G277T

D93Y

c.278 A>G

c.A278G

D93G

c.278 A>T

c.A278T

D93V

c.279 C>G

c.C279G

D93E

c.281 G>C

c.G281C

C94S

c.281 G>A

c.G281A

C94Y

c.284 G>A

c.G284A

W95X

c.284 G>T

c.G284T

W95L

c.284 G>C

c.G284C

W95S

c.295 C>T

c.C295T

Q99X

c.299 G>A

c.G299A

R100K

c.299 G>C

c.G299C

R100T

c.305 C>G

c.C305G

S102X

c.307 G>C

c.G307C

E103Q

c.307 G>T

c.G307T

E103X

c.317 T>G

c.T317G

L106R

c.319 C>T

c.C319T

Q107X

c.320 A>T

c.A320T

Q107L

c.334 C>T

c.C334T

R112C

c.334 C>A

c.C334A

R112S

c.338 T>C

c.T338C

F113S

c.350 T>G

c.T350G

I117S

c.355 C>T

c.C355T

Q119X

c.358 C>G

c.C358G

L120V

c.[358 C>T ; 359 T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359 T>C

c.T359C

L120P

c.361 G>C

c.G361C

A121P

c.371 T>A

c.T371A

V124D

c.374 A>C

c.A374C

H125P

c.379 A>T

c.A379T

K127X

c.386 T>C

c.T386C

L129P

c.389 A>G

c.A389G

K130R

c.392 T>C

c.T392C

L131P

c.394 G>A

c.G394A

G132R

c.395 G>A

c.G395A

G132E

c.395 G>C

c.G395C

G132A

c.400 T>C

c.T400C

Y134H

c.400 T>G

c.T400G

Y134D

c.401 A>C

c.A401C

Y134S

c.402 T>G

c.T402G

Y134X

c.406 G>C

c.G406C

D136H

c.406 G>T

c.G406T

D136Y

c.412 G>A

c.G412A

G138R

c.413 G>A

c.G413A

G138E

c.416 A>C

c.A416C

N139T

c.422 C>A

c.C422A

T141N

c.422 C>T

c.C422T

T141I

c.424 T>C

c.T424C

C142R

c.425 G>A

c.G425A

C142Y

c.426 C>A

c.C426A

C142X

c.426 C>G

c.C426G

C142W

c.427 G>C

c.G427C

A143P

c.439 G>A

c.G439A

G147R

c.440 G>A

c.G440A

G147E

c.443 G>A

c.G443A

S148N

c.444 T>G

c.T444G

S148R

c.453 C>G

c.C453G

Y151X

c.456 C>A

c.C456A

Y152X

c.463 G>C

c.G463C

D155H

c.467 C>A

c.C467A

A156D

c.469 C>T

c.C469T

Q157X

c.484 T>C

c.T484C

W162R

c.485 G>A

c.G485A

W162X

c.485 G>T

c.G485T

W162L

c.486 G>C

c.G486C

W162C

c.488 G>T

c.G488T

G163V

c.491 T>G

c.T491G

V164G

c.493 G>T

c.G493T

D165Y

c.494 A>T

c.A494T

D165V

c.500 T>A

c.T500A

L167Q

c.500 T>C

c.T500C

L167P

c.503 A>G

c.A503G

K168R

c.504 A>C

c.A504C

K168N

c.508 G>A

c.G508A

D170N

c.508 G>C

c.G508C

D170H

c.509 A>G

c.A509G

D170G

c.509 A>T

c.A509T

D170V

c.511 G>C

c.G511C

G171R

c.511 G>T

c.G511T

G171C

c.512 G>A

c.G512A

G171D

c.514 T>G

c.T514G

C172G

c.514 T>C

c.T514C

C172R

c.515 G>C

c.G515C

C172S

c.515 G>T

c.G515T

C172F

c.515 G>A

c.G515A

C172Y

c.516 T>G

c.T516G

C172W

c.519 C>A

c.C519A

Y173X

c.530 T>A

c.T530A

L177X

c.547 G>A (site d'épissage putatif)

c.G547A (site d'épissage putatif)

INCONNU (G183S)

c.548 G>T

c.G548T

G183V

c.557 A>C

c.A557C

H186P

c.560 T>G

c.T560G

M187R

c.572 T>C

c.T572C

L191P

c.605 G>A

c.G605A

C202Y

c.604 T>C

c.T604C

C202R

c.606 T>G

c.T606G

C202W

c.607 G>A

c.G607A

E203K

c.611 G>A ou 612G>A

c.G611A ou G612A

W204X

c.612 G>T

c.G612T

W204C

c.614 C>G

c.C614G

P205R

c.617 T>C

c.T617C

L206P

c.620 A>G

c.A620G

Y207C

c.634 C>T

c.C634T

Q212X

c.658 C>T

c.C658T

R220X

c.661 C>T

c.C661T

Q221X

c.666 C>A

c.C666A

Y222X

c.667 T>G

c.T667G

C223G

c.667 T>C

c.T667C

C223R

c.668 G>A

c.G668A

C223Y

c.670 A>G

c.A670G

N224D

c.674 A>G

c.A674G

H225R

c.676 T>C

c.T676C

W226R

c.677 G>A

c.G677A

W226X

c.678 G>T

c.G678T

W226C

c.679 C>T

c.C679T

R227X

c.680 G>A

c.G680A

R227Q

c.680 G>C

c.G680C

R227P

c.688 G>A

c.G688A

A230T

c.691 G>A

c.G691A

D231N

c.692 A>G

c.A692G

D231G

c.692 A>T

c.A692T

D231V

c.700 G>T

c.G700T

D234Y

c.702 T>G

c.T702G

D234E

c.704 C>A

c.C704A

S235Y

c.704 C>G

c.C704G

S235C

c.704 C>T

c.C704T

S235F

c.706 T>C

c.T706C

W236R

c.707 G>A

c.G707A

W236X

c.707 G>T

c.G707T

W236L

c.708 G>C

c.G708C

W236C

c.712 A>C

c.A712C

S238R

c.718 A>T

c.A718T

K240X

c.734 G>A ou 735G>A

c.G734A ou G735A

W245X

c.739 T>C

c.T739C

S247P

c.748 C>T

c.C748T

Q250X

c.751 G>T

c.G751T

E251X

c.755 G>C

c.G755C

R252T

c.770 C>A

c.C770A

A257D

c.782 G>A

c.G782A

G261D

c.782 G>T

c.G782T

G261V

c.785 G>A

c.G785A

W262X

c.785 G>T

c.G785T

W262L

c.786 G>C

c.G786C

W262C

c.791 A>C

c.A791C

D264A

c.791 A>T

c.A791T

D264V

c.793 C>T

c.C793T

P265S

c.794 C>G

c.C794G

P265R

c.796 G>C

c.G796C

D266H

c.796 G>T

c.G796T

D266Y

c.796 G>A

c.G796A

D266N

c.797 A>C

c.A797C

D266A

c.797 A>T

c.A797T

D266V

c.798 T>A

c.T798A

D266E

c.800 T>G

c.T800G

M267R

c.801 G>A (site d'épissage putatif)

c. G801A (site d'épissage putatif)

INCONNU (M267I)

c.803 T>C

c.T803C

L268S

c.806 T>A

c.T806A

V269E

c.811 G>T

c.G811T

G271C

c.812 G>T

c.G812T

G271V

c.815 A>G

c.A815G

N272S

c.816 C>A

c.C816A

N272K

c.819 T>G

c.T819G

F273L

c.820 G>A

c.G820A

G274S

c.821 G>T

c.G821T

G274V

c.823 C>T

c.C823T

L275F

c.826 A>G

c.A826G

S276G

c.830 G>A

c.G830A

W277X

c.835 C>A

c.C835A

Q279K

c.836 A>G

c.A836G

Q279R

c.837 G>C

c.G837C

Q279H

c.845 C>A

c.C845A

T282N

c.847 C>T

c.C847T

Q283X

c.848 A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853 G>C

c.G853C

A285P

c.854 C>A

c.C854A

A285D

c.859 T>G

c.T859G

W287G

c.860 G>A ou 861G>A

c.G860A ou G861A

W287X

c.861 G>C

c.G861C

W287C

c.863 C>A

c.C863A

A288D

c.865 A>T

c.A865T

I289F

c.874 G>A

c.G874A

A292T

c.874 G>C

c.G874C

A292P

c.875 C>T

c.C875T

A292V

c.877 C>G

c.C877G

P293A

c.877 C>T

c.C877T

P293S

c.878 C>A

c. C878A

P293H

c.878 C>T

c. C878T

P293L

c.881 T>G

c.T881G

L294X

c.890 C>G

c. C890G

S297C

c.890 C>T

c.C890T

S297F

c.892 A>C

c.A892C

N298H

c.894 T>G

c.T894G

N298K

c.896 A>G

c.A896G

D299G

c.899 T>A

c.T899A

L300H

c.901 C>T

c.C901T

R301X

c.916 C>T

c.C916T

Q306X

c.929 T>G

c.T929G

L310R

c.931 C>T

c.C931T

L311F

c.932 T>C

c.T932C

L311P

c.932 T>G

c.T932G

L311R

c.947 T>A

c.T947A

V316E

c.950 T>A

c.T950A

I317N

c.950 T>G

c.T950G

I317S

c.958 A>T

c.A958T

N320Y

c.960 T>G

c.T960G

N320K

c.961 C>G

c.C961G

Q321E

c.961 C>T

c.C961T

Q321X

c.974 G>A

c.G974A

G325D

c.979 C>A

c.C979A

Q327K

c.982 G>A

c.G982A

G328R

c.982 G>T

c.G982T

G328W

c.983 G>A

c.G983A

G328E

c.983 G>T

c.G983T

G328V

c.988 C>T

c.C988T

Q330X

c.997 C>T

c.C997T

Q333X

c.998 A>G

c.A998G

Q333R

c.1012 G>T

c.G1012T

E338X

c.1016 T>G

c.T1016G

V339G

c.1018 T>C

c.T1018C

W340R

c.1020 G>A

c.G1020A

W340X

c.1021 G>A

c.G1021A

E341K

c.1023 A >C

c.A1023C

E341D

c.1024 C>T

c.C1024T

R342X

c.1025 G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025 G>C

c.G1025C

R342P

c.1025 G>T

c.G1025T

R342L

c.1031 T>C

c.T1031C

L344P

c.1034 C>G

c.C1034G

S345X

c.1042 G>C

c.G1042C

A348P

c.1045 T>C

c.T1045C

W349R

c.1046 G>A

c.G1046A

W349X

c.1048 G>C

c.G1048C

A350P

c.1054 G>C

c.G1054C

A352P

c.1055 C>A

c.C1055A

A352D

c.1065 C>A

c.C1065A

N355K

c.1069 C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072 G>A

c.G1072A

E358K

c.1081 G>A

c.G1081A

G361R

c.1088 G>C

c.G1088C

R363P

c.1095 T>A

c.T1095A

Y365X

c.1115 T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115 T>C

c.T1115C

L372P

c.1115 T>G

c.T1115G

L372R

c.1117 G>C

c.G1117C

G373R

c.1118 G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130 C>A

c.C1130A

A377D

c.1132 T>C

c.T1132C

C378R

c.1133 G>A

c.G1133A

C378Y

c.1145 G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146 C>G

c.C1146G

C382W

c.1151 T>A

c.T1151A

I384N

c.1153 A>C

c.A1153C

T385P

c.1156 C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157 A>C

c.A1157C

Q386P

c.1165 C>G

c.C1165G

P389A

c.1166 C>G

c.C1166G

P389R

c.1166 C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395InsV

c.1187 T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192 G>T

c.G1192T

E398X

c.1196 G>A or1197 G>A

c.G1196A ou G1197A

W399X

c.1202 C>G

c.C1202G

S401X

c.1215 T>A

c.T1215A

S405R

c.1217 A>G

c.A1217G

H406R

c.1219 A>G

c.A1219G

I407V

c.1220 T>A

c.T1220A

I407K

c.1220 T>G

c.T1220G

I407R

c.1228 A>C

c.A1228C

T410P

c.1229 C>A

c.C1229A

T410K

c.1241 T>C

c.T1241C

L414S

c.1243 C>T

c.C1243T

L415F

c.1244 T>C

c.T1244C

L415P

c.1246 C>T

c.C1246T

Q416X

c.1250 T>G

c.T1250G

L417R

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?dél

c.?_?

INCONNU (dél

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs 114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs 111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs 109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs 109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs 104

c.147_148 Ins CCC

c.147_148 Ins CCC

p.49Ins P

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs 2

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs 1

c.123delC

c.123delC

p.T41fs 79

c.123_126dupCATG

c.123_ 126dupCA TG

p.G43Hfs 13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs 12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs 74

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs 68

c.162delT

c.162delT

p.L54fs 66

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs 5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs 58

g.2594_ 10904dup

c.195-2500_999+197dup

INCONNU

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620insCG

INCONNU

g?_?dél

c.195-?_547+?dél

INCONNU (dél

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

INCONNU

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

INCONNU

(E66 Y123del ; dél

Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

INCONNU

(E66 Y123del ; dél

Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

INCONNU

(E66 Y123del ; dél

Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

INCONNU

(E66_Y123del ; dél

Exon2)

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs 42

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

INCONNU (dél Exon2?)

c.259_276Del

c.259_276 Dél

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs 31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs 26

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs 22

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs 16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs 14

c.336 Del18

c.336 Del18

p.113del6aa

c.358 Del6

c.358 Del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs 8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_ 639+954del3129insT

INCONNU (dél Exon3

and 4?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

INCONNU (dél

Exon3?)

g.6736_ 11545del

c.370-533_c.1290+277del

INCONNU (dél

Exon3_7?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

INCONNU (dél Exon3

and 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

INCONNU (dél Exon3

and 4?)

g.>5.5kb dél to 3UTR

c.?_?dél

INCONNU (dél

Exon3_3'UTR?)

c.[374 A>T ;383 G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs 27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs 2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs 23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs 13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs 13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs 5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs 1

c.516 InsGAC

c.516 InsGAC

p. 152 Ins D

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs 17

c.[604 T>C ;644 A>G]

c.T604C/A644G

p. C202R/N215S

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs 1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs 42

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs 37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs 34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs 24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs 24

g.?_?dél

c.?_?dél

INCONNU (dél Exon5_7?)

g.[10237 11932del ;

11933 12083inv ;

12084_12097del]

g.[10237 11932del ;

11933 12083inv ;

12084_12097del]

INCONNU

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs 15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs 23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs 23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs 18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs 5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs 9

c.715_717 dél

c.715_717 dél

p.dél I239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs 10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs 8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs 9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs 27

c.723dupT

c.723dupT

p.S238fs 8

c.732delC

c.732delC

p.D244fs 24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs 20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs 6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs 5

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs 15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs 1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs 9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx 5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs 9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs 3

c.807delG

c.807delG

p.V269fs 12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs 20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs 3

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs 22

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298I 1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs 1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs 13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx 10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs 11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs 5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs 31

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs 7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs 18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs 17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs 15

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs 14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs 5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs 4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs 7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs 5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs 6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs 5

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c.359 T>C/361 G>A

L120P/A121T

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c.A644G ; c.G811A

N215S/G271S

c.[644 A>G ; 811 G>A ; 937 G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

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c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.963_964 GG>CC

c.G963C/G964C

Q321H/D322N

c.1288 T>C

c. T1288C

X430Q

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c.194+2 T>C

INCONNU

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INCONNU

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c.195-1 G>T

INCONNU

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c.195-2 A>G

INCONNU

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c.[195-2 A>G ;195-49 T>C]

INCONNU

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INCONNU

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c.369+2 T>G

INCONNU

IVS2-2 A>G

c.370-2A>G

INCONNU

IVS3+1 G>A

c.547+1 G>A

INCONNU

IVS3+1 G>C

c.547+1 G>C

INCONNU

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INCONNU

IVS3-1 G>A

c.548-1 G>A

INCONNU

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c.548-1 G>C

INCONNU

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c.548-1 G>T

INCONNU

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INCONNU

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c.639+1 G>C

INCONNU

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c.639+4 A>T

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INCONNU

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c.999+2 T>C

INCONNU

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INCONNU

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c.1000-2 A>T

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IVS6-1 G>A

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INCONNU

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INCONNU

La mention INCONNU dans la colonne 'Modification de la séquence d'une protéine' indique que les modifications de la séquence d'une protéine dues aux mutations ne peuvent pas être clairement attribuées aux modifications de nucléotides, et qu'elles doivent être confirmées expérimentalement. Dans ces cas, les points d'interrogation qui accompagnent les modifications entre parenthèses indiquent que ces modifications n'ont pas été confirmées expérimentalement et qu'elles pourraient être fausses.

Toutes les mutations n'ont pas été testées.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par Galafold dans les études pharmacodynamiques de Phase 2 s'est généralement traduit par une augmentation de l'activité de l'α-Gal A endogène dans les leucocytes, ainsi que dans la peau et le rein chez la majorité des patients. Chez les patients porteurs de mutations sensibles, les taux de GL-3 avaient tendance à baisser dans l'urine et les capillaires interstitiels rénaux.

Efficacité et tolérance

L'efficacité clinique et la sécurité de Galafold ont été évaluées dans deux études de Phase 3. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours. Au total, 97 patients porteurs de mutations sensibles ont été inclus dans l'évaluation de l'efficacité clinique.

La première étude de Phase 3 (ATTRACT) était une étude randomisée, en ouvert de 18 mois contre comparateur actif, évaluant l'efficacité et la sécurité de Galafold comparées au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients étaient déjà sous TES avant leur entrée dans l'étude, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (étude avec antécédents de TES).

Fonction rénale

Dans l'étude menée chez des sujets déjà traités par enzymes de substitution, la fonction rénale est restée stable au cours des 18 mois de traitement par Galafold. Le DFGeCKD-EPI initial était de 88,7 mL/min/1,73 m2 ± 20,2 (ET) dans le groupe Galafold, contre 94,7 mL/min/1,73 m2 ± 20,2 (ET) dans le groupe TES. La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPi était égale à -0,40 mL/min/1,73 m2 ± 0,93 (ETM) dans le groupe Galafold, contre -1,03 mL/min/1,73 m2 ± 1,29 (ETM) dans le groupe TES.

Index de Masse Ventriculaire Gauche (IMVG)

Après 18 mois de traitement par Galafold dans l'étude avec TES préalable, on observe une diminution statistiquement significative de l'IMVG (p< 0,05) ; les valeurs initiales de l'IMVG étaient de 95,3 g/m2 dans le bras migalastat et 92,9 g/m2 dans le bras TES. La variation de l'IMVG entre la baseline et le Mois 18 (g/m2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (9 patientes avec un IMVG initial > 95 g/m2 et 4 patients avec un IMVG initial > 115 g/m2) était égale à -8,4 (IC à 95%: -15,7, 2,6) pour le migalastat, et 4,4 (IC à 95%: -10,7, 18,4) pour le TES.

Critère clinique composite

Le pourcentage de patient ayant présenté l'un des événements constituant le critère clinique composite (regroupant les événements rénaux, cardiaques, cérébrovasculaires et les décès) était égale à 29% dans le groupe Galafold et 44% dans le groupe TES (Tableau 4).

Tableau 4 : Nombre (%) de patients ayant présenté l'un des événements du critère clinique composite

Événement

Galafold (n=34)

TES (n=18)

Rénal

24% (8)

33% (6)

Cardiaque

6% (2)

17% (3)

Cérébrovasculaire

0% (0)

6% (1)

Décès

0% (0)

0% (0)

L'un de ces événements

29% (10)

44% (8*)

* 2 patients sous TES ont présenté chacun 1 événement cardiaque et 1 événement rénal.

Les événements rénaux regroupaient l'augmentation de la protéinurie et la diminution du DFG (groupes de traitement Galafold et TES) ; les événements cardiaques regroupaient l'arythmie (groupes de traitement Galafold et TES) et l'insuffisance cardiaque (groupe de traitement TES uniquement) ; l'événement cérébrovasculaire était l'accès ischémique transitoire. Un même sujet pouvait apparaître dans plusieurs catégories d'événements, mais il n'était alors compté qu'une seule fois dans le résultat du critère clinique composite.

Les événements rénaux étaient définis par une diminution du DFGeCKD-EPI ≥ 15 mL/min/1,73m2, avec une diminution du DFGeCKD-EPI  <90 mL/min/1,73m2 par rapport à la valeur initiale, ou une augmentation de la protéinurie des 24h ≥ 33%, avec une augmentation de la protéinurie ≥ 300 mg/24 h par rapport à la valeur initiale.

Les événements cardiaques regroupaient un infarctus du myocarde; un angor instable, selon la définition des recommandations nationales de l'ACC/AHA ; une nouvelle arythmie symptomatique nécessitant un médicament anti-arythmique, une cardioversion, ou la pose d'un pacemaker ou d'un défibrillateur; ou une insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV.

Les événements cérébrovasculaires regroupaient un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accès ischémique transitoire (AIT).

Résultats rapportés par les patients

Les scores des patients sur l'échelle de qualité de vie SF-36v2 et sur l'échelle de la douleur BPI sont restés stables lors du passage du TES au Galafold.

Substrats liés à la maladie

Les taux plasmatiques de lyso-Gb3 sont restés faibles et stables pendant 18 mois chez les patients porteurs de mutations sensibles et passés du TES au Galafold (médiane de 6,3 µM à l'inclusion ; variation de 0,55 µM sur 18 mois), ainsi que chez les patients maintenus sous TES (médiane de 9,7 µM à l'inclusion ; variation de -0,04 µM sur 18 mois).

La deuxième étude de Phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, de 6 mois, suivi d'une phase d'extension en ouvert de 18 mois pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Galafold chez 67 patients des deux sexes, atteints de la maladie de Fabry. Ces patients étaient naïfs de TES (50 patients) ou avaient déjà reçu un TES mais le traitement était arrêté depuis au moins 6 mois (17 patients) et ils étaient porteurs de mutations sensibles (étude sans antécédents de TES). Le critère d'évaluation principal de la 1ère phase de cette étude était la différence de pourcentage de patients ayant présenté une réduction ≥ 50% du nombre moyen d'inclusions de GL-3 par capillaire de l'interstitium par rapport aux valeurs à l'entrée dans l'étude. Au total, 24 sujets masculins (âge moyen 36,7 ans) et 43 sujets féminins (âge moyen 43,6 ans) ont été randomisés et l'efficacité a été évaluée chez 50 patients porteurs de mutations sensibles (28 dans le bras migalastat, 22 dans le bras placebo). Dix- sept patients avaient été recrutés sur la base d'un test initial de sensibilité des mutations au migalastat, mais le test définitif de sensibilité des mutations, conforme aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) a montré par la suite que ces mutations étaient non sensibles au migalastat.

Fonction rénale

Dans l'étude menée chez ces patients naïfs de TES et dans l'étude d'extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable pendant 3 ans de traitement par Galafold. Le DFGeCKD-EPI initial chez les patients porteurs de mutations sensibles était de 92,9 mL/min/1,73 m2 ± 24,3 (ET). La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était égale à -0,81 mL/min/1,73 m2 ± ET (3,69 mL/min/1,73 m2). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.

Indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)

Dans l'étude menée chez ces patients naïfs de TES, Galafold était associé à une réduction statistiquement significative de l'IMVG (p< 0,05) ; la variation moyenne de l'IMVG entre l'inclusion et la période 18/24 Mois était de -7,7 g/m2 (IC à 95% : -15,4, -0,01 ; n=27) ; l'IMVG initial était égal à 96,5 g/m2 ± 32,9 (ET). Après le suivi dans l'étude d'extension en ouvert, la variation moyenne de l'IMVG entre l'inclusion et la période 30/36 Mois de -17,0 g/m2 (IC à 95% : -26,2, -7,9). La variation moyenne de l'IMVG entre l'inclusion et la période 18/24 Mois chez les patients atteints d'une hypertrophie du ventricule gauche en début d'étude (sujet féminin avec un IMVG initial > 95 g/m2 ou sujet masculin avec un IMVG initial > 115 g/m2) était égale à -18,6 g/m2 (IC à 95% : -38,2, 1,0 ; n=8). Après le suivi dans l'étude d'extension en ouvert, la variation moyenne de l'IMVG entre l'inclusion et la période 30/36 Mois chez les patients atteints d'une hypertrophie du ventricule gauche en début d'étude était égale à -30,0 g/m2 (IC à 95% : -57,9, -2,2). Aucune différence cliniquement significative de l'IMVG n'a été observée pendant la période initiale de 6 mois contrôlée versus placebo.

Résultats rapportés par les patients - Échelle GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale)

Dans l'étude menée chez des patients naïfs de TES, des analyses de l'échelle GSRS évaluant les symptômes digestifs ont mis en évidence une amélioration statistiquement significative (p<0,05) des diarrhées dans le groupe traité par Galafold par rapport au placebo, entre l'inclusion et le Mois 6 (diminution de 0,3 unité dans le groupe Galafold contre augmentation de 0,2 unité dans le groupe placebo), ainsi que du reflux chez les patients présentant des symptômes en début d'étude (diminution de 0,6 unité dans le groupe Galafold contre augmentation de 0,6 unité dans le groupe placebo). Les valeurs en début d'étude étaient égales à 2,3 ± 1,6 dans le groupe Galafold contre 2,1 ± 1,5 dans le groupe placebo pour la diarrhée, et 2,1 ± 1,1 dans le groupe Galafold contre 2,6 ± 1,3 dans le groupe placebo pour le reflux. Pendant l'étude d'extension en ouvert, des améliorations statistiquement significatives (p<0,05) ont été observées pour la diarrhée (-0,5 unité, IC à 95% : -0,9, -0,1) et l'indigestion (-0,4 unité, IC à 95% : -0,9, -0,1) par rapport à l'inclusion, de même qu'une tendance à l'amélioration pour la constipation (-0,4, IC à 95% : -0,7, 0,0). Les valeurs en début d'étude étaient égales à 2,2 ± 1,5 pour la diarrhée, 2,5 ± 1,4 pour l'indigestion, et 2,0 ± 1,2 pour la constipation.

Réduction de l'accumulation de substrat

Dans l'étude menée chez des patients naïf de TES, des réductions statistiquement significatives sur les critères secondaires : nombre d'inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux, ainsi que du taux plasmatique de lyso-Gb3, ont été observées chez les patients sous Galafold et porteurs de mutations sensibles. Au Mois 6, chez les patients randomisés pour recevoir le Galafold dans la phase I, la réduction moyenne des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels était statistiquement plus importante (±ETM) (-0,25±0,10 ; -38%) comparée au placebo (+0,07 ± 0,13 ; +14%) (p=0,008). Au Mois 12, chez les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et passés au Galafold au Mois 6 (Phase II), des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels ont aussi été observées (-0,33±0,15 ; -58%) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 de 22%, 26%, et 48% ont été observées dans diverses cellules rénales, respectivement les podocytes, les cellules mésangiales, et les cellules endothéliales glomérulaires, sur 12 mois de traitement par Galafold. Aucun cas d'augmentation de GL-3 dans ces types de cellules n'a été constaté chez ces patients.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments (EMA) a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études sur le Galafold dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la maladie de Fabry (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation chez l'enfant).

Absorption

La biodisponibilité absolue (ASC) d'une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale, ou d'une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures était égale à environ 75%. Après la prise d'une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale était égal à environ 3 heures. L'exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞) et la Cmax augmentaient proportionnellement à la dose orale de migalastat, comprise entre 50 mg et 1250 mg.

L'administration de chlorhydrate de migalastat en même temps qu'un repas riche en graisses, 1 heure avant un repas riche en graisses ou léger, ou 1 heure après un repas léger était associée à une réduction significative de 37% à 42% de l'exposition totale moyenne au migalastat (ASC0-∞) et à des réductions de 15% à 40% de l'exposition maximale moyenne au migalastat (Cmax) comparé à une administration à jeun (Voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (25-675 mg de migalastat HCl) était compris entre 77 et 133 L, ce qui correspond à une bonne distribution dans les tissus, supérieure au volume total d'eau dans l'organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a été détectée après l'administration de 14C- chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 µM.

Biotransformation

Les données in vivo indiquent que le migalastat est un substrat pour les enzymes UGT, qui constituent une voie d'élimination mineure. Le migalastat n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P (P-gP) in vitro, et il est peu probable qu'il soit impliqué dans des interactions médicamenteuses avec la famille des cytochromes P450. Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré que 99% de la dose radiomarquée récupérée dans le plasma était composée de migalastat sous forme inchangée (77%) et de trois métabolites O- glucuronoconjugués déshydrogénés, M1 à M3 (13%). Approximativement 9% de la radioactivité totale était non attribuée.

Élimination

Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C- chlorhydrate de migalastat a montré qu'approximativement 77% de la dose radiomarquée était récupérée dans l'urine. 55% de la dose de migalastat était excrétée sous forme inchangée, 4% sous forme de métabolites M1 à M3, et 5% sous forme non attribuée. Les 5% restants étaient composés de métabolites présents à des concentrations non quantifiables. Approximativement 20% de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée de migalastat étant le seul composé mesuré.

Après l'administration de doses uniques croissantes par voie orale (25-675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n'a été mise en évidence pour la clairance, CL/F). A la dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 L/h. Après l'administration des mêmes doses, la demi-vie d'élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.

Populations spéciales

Patients atteints d'une insuffisance rénale

Galafold n'a pas été étudié chez les patients atteints de la m aladie de Fabry avec un DFG inférieur à 30 mL/min/1,73 m2. Dans une étude comportant une administration unique de Galafold chez des sujets ne souffrant pas de maladie de Fabry mais atteints d'une insuffisance rénale à des degrés divers, l'exposition au migalastat était multipliée par 4,3 chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2).

Patients atteints d'une insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été effectuée chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique. Étant donné les voies métaboliques et d'excrétion du migalastat, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du composé.

Patients âgés (> 65 ans)

Les études cliniques sur le Galafold ont inclu un petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus. L'effet de l'âge a été évalué par le biais d'une analyse pharmacocinétique de la clairance plasmatique du migalastat dans l'étude menée chez des patients atteints de la maladie de Fabry et naïfs de TES. Une différence de 20% a été constatée entre la clairance chez les patients âgés de 65 ans et plus et la clairance chez les patients de mois de 65 ans, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Sexe

Les caractéristiques pharmacocinétiques du migalastat n'étaient pas significativement différentes entre le sexe masculin ou féminin, qu'il s'agisse des volontaires sains ou des patients atteints de la maladie de Fabry.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

14 gélules sous plaquettes en PVC/PCTFE/PVC/Aluminium.

 

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