Aldara 5 %, crème, boîte de 12 sachets à usage unique

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Aldara est un médicament sous forme de crème (12) à base de Imiquimod (5 %).
Autorisation de mise sur le marché le 18/09/1998 par MEDA PHARMA au prix de 58,98€.

À propos

Principes actifs

Imiquimod

Excipients

Isostéarique acide (E570)
Benzylique alcool
Cétylique alcool
Stéarylique alcool
Paraffine
Polysorbate 60
Sorbitan stéarate
Glycérol (E422)
Méthyle hydroxybenzoate
Propyle hydroxybenzoate
Gomme xanthane (E415)
Eau purifiée

Classification ATC

médicaments dermatologiques
- antibiotiques et chimiothérapie à usage dermatologique
  - chimiothérapie à usage topique
    - antiviraux
      - imiquimod

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Condylome acuminé
Carcinome basocellulaire superficiel
Kératose actinique

Indications thérapeutiques

Imiquimod crème est indiqué pour le traitement topique des :

• Verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l'adulte

• Petits carcinomes baso-cellulaires superficiels (CBCs) de l'adulte

• Kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l'adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l'efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients de la crème mentionnés à la rubrique Composition.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La fréquence des applications et la durée du traitement par la crème imiquimod sont différentes pour chaque indication.

Verrues génitales externes de l'adulte :

La crème imiquimod doit être appliquée trois fois par semaine (par exemple: le lundi, le mercredi et le vendredi; ou bien le mardi, le jeudi et le samedi) avant l'heure normale du coucher et doit rester au contact de la peau pendant 6 à 10 heures. Le traitement par la crème imiquimod doit être poursuivi jusqu'à disparition des verrues génitales ou périanales visibles ou pendant une durée maximale de 16 semaines par épisode de verrues.

Pour la quantité à appliquer voir rubrique Posologie et mode d'administration Mode d'administration.

Carcinome baso-cellulaire superficiel de l'adulte :

Appliquer la crème imiquimod pendant 6 semaines, 5 fois par semaine (par exemple, du lundi au vendredi), avant l'heure normale du coucher, et la laisser au contact de la peau pendant une huitaine d'heures.

Pour la quantité à appliquer voir Posologie et mode d'administration Mode d'administration.

Kératose actinique de l'adulte

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin. La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : lundi, mercredi et vendredi) pendant 4 semaines avant l'heure du coucher et rester en contact pendant une huitaine d'heures Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. La disparition de la kératose doit être évaluée 4 semaines après la période de traitement La dose maximale recommandée est de un sachet.

Une interruption du traitement doit être envisagée si les réactions inflammatoires locales se développent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ou si une infection est observée au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées.

Même en cas d'oubli ou de périodes de repos le traitement ne doit pas être étendu au-delà de 4 semaines.

Si la zone traitée n'apparaît pas complètement guérie lors de l'examen de suivi à environ 8 semaines après le dernier traitement de 4 semaines, un traitement additionnel de 4 semaines par Aldara peut être envisagé.

Une autre thérapie est recommandée si la (les) lésion(s) traitée(s) montre(nt) une réponse insuffisante à Aldara.

Les lésions de kératose actinique guéries après une ou deux périodes de traitement et qui réapparaissent ultérieurement peuvent être retraitées avec la crème Aldara pendant une ou deux autres périodes de traitement après une période de repos d'au moins 12 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Informations applicables à toutes les indications :

En cas d'oubli d'une administration, le patient devra appliquer la crème dès que possible puis continuer le rythme habituel d'applications. Cependant, il convient de ne pas appliquer la crème plus d'une fois par jour.

Population pédiatrique

L'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Aucune donnée sur l'utilisation de l'imiquimod chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible dans les indications approuvées. Aldara ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un molluscum contagiosum en raison de l'absence d'efficacité dans cette indication (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

Verrues génitales externes :

La crème imiquimod doit être appliquée en couche mince sur la zone atteinte, en massant jusqu'à pénétration de la crème. Limiter l'application aux régions atteintes en évitant toute application sur les surfaces internes. La crème imiquimod doit être appliquée avant l'heure normale du coucher. Durant les 6 à 10 heures de traitement, les bains et douches doivent être évités. Après cette période, il est indispensable d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. L'application d'une quantité excessive de crème ou un contact prolongé avec la peau peut provoquer une réaction locale sévère au site d'application (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage). Un sachet à usage unique suffit à recouvrir une zone de verrues de 20 cm². Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de se laver soigneusement les mains avant et après l'application de la crème.

Les hommes non circoncis traités pour des verrues sous préputiales doivent décalotter le gland et laver la région concernée quotidiennement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi).

Carcinome baso-cellulaire superficiel :

Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter plus une marge de peau de 1 cm tout autour de la tumeur. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux.

Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.

La réponse de la tumeur traitée à la crème imiquimod doit être évaluée 12 semaines après la fin du traitement. Si la réponse de la tumeur traitée est incomplète, un autre traitement doit être essayé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une période de repos de plusieurs jours peut être décidée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) si la réaction cutanée locale à la crème imiquimod cause une gêne excessive au patient ou en cas d'une infection au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées.

Kératose actinique:

Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.

Crème blanche à légèrement jaune.

Mises en garde et précautions d'emploi

Verrues génitales externes, carcinome baso-cellulaire superficiel et kératose actinique:

Eviter tout contact avec les yeux, les lèvres et les narines.

La crème imiquimod est susceptible d'exacerber les affections cutanées inflammatoires.

La crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une maladie autoimmune (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le rapport bénéfice risque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard du risque d'aggravation de leur condition autoimmunitaire.

La crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une transplantation d'organe (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le rapport bénéfice risque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard de la possibilité de risque de rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.

L'emploi de la crème imiquimod est déconseillé tant que la peau n'a pas cicatrisé après un traitement médicamenteux ou chirurgical antérieur. L'application sur peau lésée pourrait entraîner une augmentation de l'absorption systémique avec un risque accru d'effets indésirables (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage)

L'utilisation d'un pansement occlusif est déconseillée avec le traitement par la crème imiquimod.

Les excipients suivants méthylhydroxybenzoate (E 218) et propylhydroxybenzoate (E216) peuvent entraîner des réactions allergiques (éventuellement retardées). L'alcool cétylique et l'alcool stéarylique peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact).

Rarement, des réactions locales inflammatoires intenses, tel qu'un exsudat ou une érosion, peuvent apparaître après quelques applications seulement de la crème imiquimod. Ces réactions inflammatoires locales peuvent être accompagnées ou précédées de signes pseudo grippaux et de symptômes tels que malaise, fièvre, nausée, myalgie et frissons. L'interruption du traitement doit être envisagée.

L'imiquimod doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une réserve hématologique réduite (voir rubrique Effets indésirablesd)

Verrues génitales externes :

L'expérience de l'utilisation de la crème imiquimod est limitée dans le traitement des verrues situées au niveau du prépuce chez l'homme. Les données de sécurité chez les hommes non circoncis recevant la crème imiquimod trois fois par semaine et procédant quotidiennement à des soins d'hygiène du prépuce, portent sur moins de 100 patients. Dans d'autres études, réalisées en l'absence de soins d'hygiène quotidiens du prépuce, sont survenus deux cas de phimosis serrés et un cas de sténose de l'anneau préputial ayant nécessité une circoncision. Dans cette population de patients, le traitement n'est recommandé que pour les hommes capables ou volontaires pour procéder à des soins d'hygiène quotidiens du prépuce. Des signes précoces de sténose peuvent inclure des réactions cutanées locales (par exemple érosion, ulcération, oedème, induration) ou une difficulté croissante de rétractation du prépuce. En cas de survenue de ces symptômes, le traitement devra être immédiatement interrompu.

En l'état des connaissances actuelles, il n'est pas recommandé de traiter les condylomes urétraux, intra- vaginaux, cervicaux, rectaux ou intra-anaux. Le traitement par la crème imiquimod ne doit pas être entrepris sur des tissus présentant des plaies ou des lésions ouvertes avant leur cicatrisation.

Les réactions cutanées locales telles qu'érythème, érosion, excoriation, desquamation et oedème sont fréquentes. D'autres réactions locales telles qu'induration, ulcération, apparition de croûtes ou de vésicules ont également été rapportées. En cas de survenue d'une réaction cutanée intolérable, la crème doit être enlevée par lavage avec de l'eau et un savon doux. Le traitement par la crème imiquimod pourra être repris après atténuation de la réaction cutanée.

Le risque de réaction cutanée locale sévère peut être augmenté lors de l'utilisation d'imiquimod à des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Dans de rares cas cependant, des réactions locales sévères qui ont nécessité un traitement et/ou entraîné une incapacité temporaire ont été observées chez des patients ayant utilisé l'imiquimod conformément aux instructions. En cas de réaction siégeant au niveau du méat uréthral, certaines femmes ont présenté des difficultés pour uriner, nécessitant parfois un sondage en urgence et le traitement de la région atteinte.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation de la crème imiquimod immédiatement après traitement des verrues génitales et péri-anales externes par d'autres médicaments topiques. La crème imiquimod doit être éliminée par lavage de la peau avant toute activité sexuelle.-La crème imiquimod peut fragiliser les préservatifs et diaphragmes, par conséquent leur utilisation concomitante avec la crème imiquimod est déconseillée. D'autres méthodes de contraception doivent être envisagées.

Chez les patients immunodéprimés, la répétition du traitement par la crème imiquimod n'est pas recommandée.

La crème imiquimod n'est pas aussi efficace en terme d'élimination des verrues chez les patients VIH- positifs, bien que des données limitées aient montré un taux accru de réduction des verrues dans cette population.

Carcinome baso-cellulaire superficiel :

L'imiquimod n'a pas été évalué pour le traitement des carcinomes baso-cellulaires superficiels situés à moins de 1 cm des paupières, du nez, des lèvres ou de la lisière des cheveux.

Pendant le traitement et jusqu'à la cicatrisation, la peau peut avoir un aspect très différent de celui de la peau saine. Les réactions cutanées locales sont fréquentes, mais leur intensité diminue généralement en cours de traitement ou elles cessent après l'arrêt de l'application de la crème imiquimod. Une relation a été établie entre le taux d'élimination complète et l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple). Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de la réponse immunitaire locale. Si la gêne occasionnée ou l'intensité de la réaction cutanée locale le requièrent, une période de repos de plusieurs jours peut être prescrite. Le traitement par la crème imiquimod peut être repris après atténuation de la réaction cutanée.

Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, une douzaine de semaines après la fin du traitement.

Nous n'avons aucune expérience clinique de l'utilisation de la crème imiquimod chez les patients immunodéprimés.

Nous n'avons aucune expérience clinique de l'emploi de la crème imiquimod chez les patients présentant des carcinomes baso-cellulaires superficiels récidivants et déjà traités; par conséquent son utilisation sur les tumeurs déjà traitées n'est donc pas recommandée.

Les données d'un essai clinique réalisé en ouvert suggèrent que les tumeurs de grande taille (>7,25 cm^²) ont moins de chances de répondre au traitement par imiquimod.

La zone traitée doit être protégée de l'exposition solaire.

Kératose actinique

Les lésions cliniquement atypiques de KA ou évoquant un cancer doivent être biopsiées pour établir le traitement le plus approprié.

L'imiquimod n'a pas été évalué pour le traitement des kératoses actiniques des paupières, de l'intérieur des narines ou des oreilles, ou de la zone des lèvres à l'intérieur du vermillon.

Il existe très peu de données disponibles sur l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement des kératoses actiniques situées ailleurs que sur le visage et le cuir chevelu. Les résultats obtenus dans le traitement des avant-bras et des mains ne confirmant pas son efficacité dans cette indication, son utilisation dans ce cadre n'est pas recommandée.

L'imiquimod n'est pas recommandé pour le traitement des lésions de KA avec hyperkératose ou hypertrophie marquée comme dans le cas des cornes cutanées.

Chaque période de traitement ne doit pas être prolongée au delà de 4 semaines, même en cas d'oublis de doses et de périodes de repos.

Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, environ 4 à 8 semaines après la fin du traitement.

Nous n'avons aucune expérience clinique de l'utilisation de la crème imiquimod chez les patients immunodéprimés.

Les informations sur le re-traitement des lésions de kératose actinique qui ont guéri après une ou deux cures de traitement et qui réapparaissent ultérieurement sont présentées dans les rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques.

Les données d'un essai clinique réalisé en ouvert suggèrent que la présence de plus de 8 lésions de KA a moins de chance de répondre au traitement par imiquimod.

La zone traitée doit être protégée de l'exposition solaire.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'imiquimod chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation / et - ou / le développement embryonnaire ou foetal / et - ou / accouchement / et - ou / le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aldara 5 % crème ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d'imiquimod (> 5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration locale unique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donnée pour une utilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec les immunosuppresseurs. De telles interactions avec des médicaments administrés par voie générale seraient limitées du fait de l'absorption percutanée minime de la crème imiquimod.

Du fait de ses propriétés immunostimulantes, la crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets indésirables

a) Description générale :

Verrues génitales externes :

Dans les études pivot utilisant une application trois fois par semaine, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site de traitement des verrues (33,7 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de céphalées (3,7 %), de syndrome pseudo-grippal (1,1 %) et de myalgies (1,5 %), ont également été rapportées.

Les réactions indésirables rapportées chez les 2292 patients traités par la crème imiquimod dans des études cliniques contrôlées contre placebo ou ouvertes sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Carcinome baso-cellulaire superficiel :

Dans des essais utilisant une application cinq fois par semaine, 58 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et jugés possiblement ou probablement imputables à la crème imiquimod sont des anomalies au site d'application, avec une fréquence de 28,1 %. Quelques réactions systémiques, incluant des lombalgies (1,1 %) et des symptômes pseudo-grippaux (0,5 %) par exemple, ont été rapportés par des patients utilisant la crème imiquimod.

Les réactions indésirables rapportées par 185 patients traités avec la crème imiquimod pour un carcinome baso-cellulaire superficiel dans des études cliniques en phase III, contrôlées contre placebo, sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Kératose actinique

Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site d'application (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de myalgies (2 %) ont également été rapportées.

Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

b) Tableaux des événements indésirables :

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.

	Verrues génitales externes (x 3/semaine, 16 semaines) N = 2292	Carcinome baso- cellulaire superficiel (x 5/semaine 6 semaines) N = 185	Kératose actinique (x 3/semaine,4 ou 8 semaines) N = 252
Infections et infestations:
Infection	Fréquente	Fréquente	Peu fréquente
Pustules		Fréquentes	Peu fréquentes
Herpès simplex	Peu fréquent
Candidose génitale	Peu fréquente
Vaginite	Peu fréquente
Infection bactérienne	Peu fréquente
Mycose	Peu fréquente
Infection des voies respiratoires supérieures	Peu fréquente
Vulvite	Peu fréquente
Rhinite			Peu fréquente
Grippe			Peu fréquente
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Lymphadénopathie	Peu fréquente	Fréquente	Peu fréquente
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Anorexie	Peu fréquente		Fréquente
Affections psychiatriques :
Insomnie	Peu fréquente
Dépression	Peu fréquente		Peu fréquente
Irritabilité		Peu fréquente
Affections du système nerveux :
Céphalées	Fréquentes		Fréquentes
Paresthésies	Peu fréquentes
Vertiges	Peu fréquents
Migraine	Peu fréquente
Somnolence	Peu fréquente
Affections oculaires
Irritation conjonctivale			Peu fréquente
Œdème des paupières			Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Acouphènes	Peu fréquents
Affections vasculaires :
Bouffées vaso-motrices	Peu fréquentes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Pharyngite	Peu fréquente
Rhinite	Peu fréquente
Congestion nasale			Peu fréquente
Douleur pharyngo-laryngée			Peu fréquente
Affections gastro-intestinales :
Nausées	Fréquentes	Peu fréquentes	Fréquentes
Douleur abdominale	Peu fréquente
Diarrhée	Peu fréquente		Peu fréquente
Vomissements	Peu fréquents
Troubles rectaux	Peu fréquents
Ténesme rectal	Peu fréquent
Sécheresse buccale		Peu fréquente
Affections de la peau et du tissu sous- cutané :
Prurit	Peu fréquent
Dermatite	Peu fréquente	Peu fréquente
Folliculite	Peu fréquente
Eruption érythémateuse	Peu fréquente
Eczéma	Peu fréquent
Eruption cutanée	Peu fréquente
Hypersudation	Peu fréquente
Urticaire	Peu fréquente
Kératose actinique			Peu fréquente
Erythème			Peu fréquent
Œdème du visage			Peu fréquent
Ulcère cutané			Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Myalgies	Fréquentes		Fréquentes
Arthralgies	Peu fréquentes		Fréquentes
Lombalgie	Peu fréquente	Fréquente
Douleur des extrémités			Peu fréquente
Affections du rein et des voies urinaires :
Dysurie	Peu fréquente
Affections des organes de reproduction et du sein :
Douleurs génitales chez l'homme	Peu fréquentes
Troubles péniens	Peu fréquents
Dyspareunie	Peu fréquente
Troubles de l'érection	Peu fréquents
Prolapsus utéro-vaginal	Peu fréquent
Douleurs vaginales	Peu fréquentes
Vaginite atrophique	Peu fréquente
Troubles vulvaires	Peu fréquents
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Prurit au site d'application	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Douleurs au site d'application	Très fréquentes	Fréquentes	Fréquentes
Brûlure au site d'application	Fréquente	Fréquente	Fréquente
Irritation au site d'application	Fréquente	Fréquente	Fréquente
Erythème au site d'application		Fréquente	Fréquente
Réaction au site d'application			Fréquente
Saignement au site d'application		Fréquent	Peu fréquent
Papules au site d'application		Fréquentes	Peu fréquentes
Paresthésies au site d'application		Fréquentes	Peu fréquentes
Eruption au site d'application		Fréquente
Fatigue	Fréquente		Fréquente
Fièvre	Peu fréquente		Peu fréquente
Syndrome pseudo-grippal	Peu fréquent	Peu fréquent
Douleur	Peu fréquente
Asthénie	Peu fréquente		Peu fréquente
Malaise	Peu fréquent
Frissons	Peu fréquents		Peu fréquents
Dermatite au site d'application			Peu fréquente
Ecoulement au site d'application		Peu fréquent	Peu fréquent
Hyperesthésie au site d'application			Peu fréquente
Inflammation au site d'application		Peu fréquente
Œdème au site d'application		Peu fréquent	Peu fréquent
Desquamation au site d'application		Peu fréquente	Peu fréquente
Cicatrice au site d'application			Peu fréquente
Effraction cutanée au site d'application		Peu fréquente
Tuméfaction au site d'application		Peu fréquente	Peu fréquente
Ulcération au site d'application			Peu fréquente
Vésicules au site d'application		Peu fréquentes	Peu fréquentes
Chaleur au site d'application			Peu fréquente
Léthargie		Peu fréquente
Gêne			Peu fréquente
Inflammation			Peu fréquente

c)Evénements indésirables fréquents :

Verrues génitales externes :

Il était demandé aux investigateurs des essais contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent que les réactions cutanées locales incluant les érythèmes (61%), les érosions (30%), l'excoriation/ la desquamation (23%) et les oedèmes (14%) ont été fréquentes dans ces essais cliniques contrôlés versus placebo de la crème imiquimod appliqué trois fois par semaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod.

Des réactions cutanées à distance, essentiellement un érythème (44%), ont également été rapportées dans les essais contrôlés contre placebo. Ces réactions ont affecté des zones dépourvues de verrues qui pourraient avoir été en contact avec la crème imiquimod. La plupart des réactions cutanées ont été d'intensité légère à modérée et ont disparu dans les 2 semaines qui ont suivi l'arrêt du traitement. Dans certains cas cependant, ces réactions ont été sévères et ont nécessité un traitement et/ou ont entraîné une incapacité. Dans de très rares cas, des réactions sévères au niveau du méat urétral ont provoqué une dysurie chez des femmes (voir rubrique. Mises en garde et précautions d'emploi).

Carcinome baso-cellulaire superficiel :

Il était demandé aux investigateurs des essais cliniques contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent un érythème sévère (31%), des érosions sévères (13%) et une desquamation/formation de croûtes sévère (19%) ont été très fréquents dans ces essais la crème imiquimod appliqué 5 fois par semaine. Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod.

Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'en ait résulté, le risque d'une infection au niveau d'une effraction cutanée doit toujours être envisagé.

Kératose actinique

Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plus fréquentes au site d'application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/ la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi pour plus de détails sur les périodes de repos.

Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelles graves n'aient été observées la possibilité d'infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.

d) Evénements indésirables applicables à toutes les indications :

Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients. Lors d'un suivi de 162 patients traités pour CBCs sur cinq ans une hypopigmentation légère a été observée chez 37 % des patients et une hypopigmentation modérée chez 6 %. 56 % des patients n'avaient pas d'hypopigmentation, aucune hyperpigmentation n'a été rapportée.

Les études cliniques examinant l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d'application ou la zone environnante. Il existe en outre des rapports de pharmacovigilance concernant des suspicions d'alopécie pendant le traitement des carcinomes baso-cellulaires superficiels et les verrues génitales externes.

Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.

De rare cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.

De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d'application, incluant l'érythème multiforme ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a fait l'objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.

e) Population pédiatrique :

L'imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Il n'a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d'application sont apparues plus fréquemment avec l'imiquimod qu'avec l'excipent, néanmoins la fréquence et l'intensité de ces réactions n'ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l'adulte dans les indications approuvées. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables graves causés par l'imiquimod chez l'enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

L'absorption percutanée étant minime, un surdosage systémique est peu probable après application locale de la crème imiquimod. Les études réalisées chez le lapin ont mis en évidence une dose létale par voie cutanée supérieure à 5 g/kg. Un surdosage cutané persistant de la crème imiquimod pourrait conduire à des réactions cutanées locales sévères.
Après ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, des céphalées, des myalgies et de la fièvre pourraient survenir après une prise unique de 200 mg d'imiquimod, ce qui correspond au contenu d'environ 16 sachets. Les événements indésirables cliniques les plus graves, rapportés après prise orale réitérée de doses supérieures ou égales à 200 mg, ont été représentés par des hypotensions corrigées par administration orale ou intraveineuse de solutés.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aldara crème n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique: Chimiothérapie à usage topique, antiviraux : Code ATC : D06BB10.

L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les études d'affinité évoquent l'existence d'un récepteur membranaire de l'imiquimod à la surface des cellules immunitaires répondeuses. L'imiquimod n'a pas d'activité antivirale directe. Dans des modèles animaux, l'imiquimod est efficace contre les infections virales et se comporte comme un agent antitumoral, principalement par induction de l'interféron alpha et d'autres cytokines. L'induction d'interféron alpha et d'autres cytokines après application de la crème imiquimod sur les verrues génitales a également été démontrée dans des études cliniques.

Des augmentations de la concentration systémique de l'interféron alpha et d'autres cytokines après application topique d'imiquimod ont été observées dans une étude pharmacocinétique.

Verrues génitales externes

Efficacité clinique

Les résultats de trois études cliniques pivot d'efficacité de phase III ont montré qu'un traitement par imiquimod jusqu'à 16 semaines était significativement plus efficace qu'un traitement par placebo sur la disparition totale des verrues.

Chez 119 patients de sexe féminin, traitées par imiquimod, le taux de disparition totale des verrues était de 60% en comparaison avec un taux de 20% chez 105 patientes ayant reçu le placebo (IC 95% de la différence: [20%-61%]; p< 0,001). Chez les patientes traitées par imiquimod et dont les verrues ont totalement disparu, la durée médiane de disparition des verrues était de 8 semaines.

Chez 157 patients de sexe masculin, traités par imiquimod, le taux de disparition totale des verrues était de 23% en comparaison avec un taux de 5% chez 161 patients ayant reçu le placebo (IC 95% de la différence: [3%-36%]; p< 0,001). Chez les patients traités par imiquimod et dont les verrues ont totalement disparu, la durée médiane de disparition des verrues était de 12 semaines.

Carcinome baso-cellulaire superficiel :

Efficacité clinique :

L'efficacité de l'imiquimod administré 5 fois par semaine pendant 6 semaines a été étudiée dans deux essais cliniques en double insu, contrôlés versus placebo. Les tumeurs cibles étaient des carcinomes baso-cellulaires superficiels primitifs uniques, confirmés par l'examen histologique, ayant une taille minimale de 0,5 cm² et un diamètre maximal de 2 cm. Les tumeurs situées à moins de 1 cm des yeux, du nez, de la bouche, des oreilles ou de la lisière des cheveux étaient exclues. Dans une méta-analyse de ces deux études, une disparition histologique a été constatée chez 82% (152/185) des patients. En prenant en compte l'évaluation clinique, une disparition des lésions, jugée par ce critère de jugement composite, a été notée chez 75% (139/185) des patients. Ces résultats sont statistiquement significatifs (p< 0,001) par rapport au groupe placebo (3% [6/179] et 2% [3/179] respectivement). On a établi une relation significative entre l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple) au cours de la période de traitement et la disparition complète des carcinomes baso-cellulaires superficiels.

Les données à cinq ans d'une étude à long terme, ouverte et non contrôlée, estiment à 77,9 % [IC à 95 % (71,9 %, 83,8 %)] le taux de disparition clinique se prolongeant jusqu'à 60 mois chez les sujets initialement traités.

Kératose actinique :

Efficacité clinique :

L'efficacité d'imiquimod appliqué 3 fois par semaine pendant une ou 2 cures, séparé par une période de repos de 4 semaines, a été étudiée dans deux études cliniques menées en double aveugle contre excipient. Les patients avaient des kératoses actiniques visibles, cliniquement typiques, non confluentes, non hypertrophiques, non hyperkératosiques, sur la calvitie ou sur la face sur une surface traitée contiguë de 25 cm². Quatre à huit lésions ont été traitées. La disparition complète (effet imiquimod moins effet excipient) dans les essais cumulés est de 46.1% (IC 39.0%,53.1%).

Les données à un an issues de deux études observationnelles indiquent un taux de récidive de 27 % (35/128) chez les patients ne présentant plus de lésions après une ou deux cures de traitement. Le taux de récidive des lésions individuelles était de 5,6 % (41/737). Le taux correspondant de récidive pour l'excipient était de 47% (8/17 patients) et de 7.5% (6/80 lésions).

Deux études cliniques en ouvert, randomisées, contrôlées, ont comparé les effets à long terme de l'imiquimod avec ceux du diclofénac topique chez des patients ayant une kératose actinique à l'égard du risque de progression vers un carcinome à cellules squameuses in situ ou invasif (CCS). Les traitements ont été administrés selon les recommandations officielles. Si la zone de kératose actinique traitée n'était pas complètement guérie des lésions, des cures de traitement additionnelles pouvaient être initiées. Tous les patients étaient suivis jusqu'à la sortie de l'essai ou jusqu'à 3 ans après la randomisation. Les résultats sont issus d'une méta-analyse des deux études.

Un total de 482 patients ont été inclus dans les études, parmi lesquels 481 patients ont reçu les traitements de l'étude, et dont 243 patients étaient traités avec de l'imiquimod et 238 patients avec du diclofénac topique. La zone de kératose actinique traitée était localisée sur le cuir chevelu avec une calvitie ou sur le visage avec une surface contiguë d'environ 40 cm² pour les deux groupes de traitement présentant un nombre médian de 7 lésions de kératose actinique cliniquement typiques à l'inclusion. 90 patients ont eu au moins 3 cures de traitement avec l'imiquimod, 80 patients ont reçu au moins 5 cures de traitement avec l'imiquimod durant les 3 ans d'étude.

En ce qui concerne le critère primaire, la progression histologique, au global 13 des 242 patients (5,4 %) du groupe imiquimod et 26 des 237 patients (11,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS in situ ou invasif dans les 3 ans, une différence de 5,6 % (95 % IC : -10,7 % à - 0,7%). De ceux-ci, 4 des 242 patients (1,7 %) du groupe imiquimod et 7 des 237 patients (3,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS invasif dans les 3 ans.

Un total de 126 des 242 patients traités avec imiquimod (52,1 %) et 84 des 237 patients traités par du diclofénac topique (35,4 %) ont montré une guérison clinique complète de la zone de kératose actinique traitée à la semaine 20 (à savoir environ 8 semaines après la fin de la cure de traitement initiale) ; une différence de 16,6 % (95 % IC : 7,7 % à 25,1 %). La récurrence des lésions de kératose actinique a été évaluée chez les patients dont la zone traitée a été cliniquement complètement guérie. Un patient était considéré comme récurrent dans ces études si au moins une lésion de kératose actinique était observée dans la zone complètement guérie et une lésion récurrente pouvait être une lésion qui apparaissait au même endroit que la lésion précédemment guérie ou une nouvelle lésion identifiée n'importe où dans la zone traitée. Le risque de récurrence des lésions de kératose actinique dans la zone traitée (comme définie ci-dessus) était de 39,7 % (50 des 126 patients) jusqu'à 12 mois pour les patients traités avec de l'imiquimod comparé à 50,0 % (42 des 84 patients) pour les patients traités avec du diclofénac topique, une différence de -10,3 % (95 % IC : -23,6 % à 3,3 %) ; et 66,7 % (84 des 126 patients) pour un traitement avec de l'imiquimod et 73,8 % (62 des 84 patients) pour le diclofénac topique jusqu'à 36 mois, une différence de -7,1 % (95 % IC : -19,0 % à 5,7 %).

Un patient avec des lésions de kératose actinique récurrentes (comme définies ci-dessus) dans la zone qui a été complètement guérie avait une probabilité d'environ 80 % d'obtenir à nouveau une guérison complète après une cure de traitement additionnelle par imiquimod comparé à environ 50 % pour un retraitement avec du diclofénac topique.

Population pédiatrique

Les indications approuvées : verrues génitales, kératose actinique et carcinome basocellulaire superficiel ne sont généralement pas observées chez l'enfant et n'ont pas été étudiées.

Aldara crème a été évalué dans quatre essais randomisés, contrôlés, en double aveugle chez des enfants de 2 à 15 ans atteints de molluscum contagiosum (imiquimod n = 576, excipient n = 313). Ces études n'ont pas permis de démontrer l'efficacité de l'imiquimod quelque soit la posologie utilisée (3 x/semaine pendant ≤ 16 semaines ou 7 x/semaine pendant ≤ 8 semaines).

Verrues génitales externes, carcinome baso-cellulaire superficiel et kératose actinique:

Moins de 0,9% d'une dose unique d'imiquimod radiomarqué appliquée localement a été absorbée à travers la peau des volontaires sains. La faible quantité de principe actif retrouvé dans la circulation générale a été rapidement excrétée par voie rénale et digestive dans un rapport moyen d'environ 3 à 1. Aucune concentration quantifiable (> 5 ng/ml) de principe actif n'a été détectée dans le sérum après application locale unique ou réitérée.

L'exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de l'élimination dans les urines et les fèces de l'imiquimod marqué au carbone 14.

Une faible absorption systémique de la crème imiquimod à 5% à travers la peau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avec l'administration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le taux d'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première et la dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin de la 16^e semaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et 1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'était pas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et les mains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Une demi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environ à la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6% de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiées après application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint de molluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrent que l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MC chez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui est observée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique ou de carcinome basocellulaire superficiel. Chez des patients plus jeunes de 2-5ans, l'absorption, évaluée par les valeurs de C_max, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas réutiliser les sachets déjà ouverts.

Non applicable.

Pas d'exigences particulières.

Boîte de 12 sachets à usage unique en complexe polyester/aluminium, contenant 250 mg de crème.