Picato 500 microgrammes/gramme, gel, étui de 2 tubes de 0,47 g

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Picato est un médicament sous forme de gel (2) à base de Ingénol mébutate (500 µg/g).
Autorisation de mise sur le marché le 15/11/2012 par LEO PHARMA au prix de 76,78€.

À propos

Principes actifs

Mébutate d'ingénol

Excipients

Isopropylique alcool
Hydroxyéthylcellulose
Citrique acide (E330)
Sodium citrate (E331)
Benzylique alcool
Eau purifiée

Classification ATC

médicaments dermatologiques
- antibiotiques et chimiothérapie à usage dermatologique
  - chimiothérapie à usage topique
    - autres chimiothérapies
      - ingénol mébutate

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Kératose actinique non-hyperkératosique et non-hypertrophique

Indications thérapeutiques

Picato est indiqué dans le traitement cutané des kératoses actiniques non-hyperkératosiques, non-hypertrophiques chez les adultes.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Kératoses actiniques tronc et des extrémités chez les adultes

Un tube de gel Picato 500 µg/g (contenant 235 µg de mébutate d'ingénol) doit être appliqué une fois par jour sur la zone atteinte pendant 2 jours consécutifs.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Picato dans la population pédiatrique.

Population âgée

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

Le contenu d'un tube couvre une zone à traiter de 25 cm² (par exemple 5 cm x 5 cm). Le contenu du tube doit être appliqué sur une zone à traiter de 25 cm². Le tube est à usage unique et doit être jeté après l'utilisation (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Presser le gel hors du tube sur le bout du doigt et étaler de façon uniforme sur toute la zone à traiter, laisser sécher pendant 15 minutes. Le contenu d'un tube doit être utilisé pour une zone à traiter de 25 cm².

A usage unique.

Pour le traitement du cou : si plus de la moitié de la zone à traiter est localisée dans la partie supérieure du cou, le dosage destiné au visage et au cuir chevelu devra être utilisée. Si plus de la moitié de la zone de traitement est localisée dans la partie inférieure du cou, le dosage destiné au tronc et aux extrémités devra être utilisée.

Il sera expliqué au patient de se laver les mains avec du savon et de l'eau, immédiatement après avoir appliqué Picato. Si les mains sont à traiter, seul le bout du doigt qui est utilisé pour appliquer le gel doit être lavé.

Tout lavage et contact physique avec la zone traitée doivent être évités pendant une période de 6 heures après l'application de Picato. Après cette période, la zone de traitement pourra être lavée en utilisant un savon doux et de l'eau.

Picato ne doit pas être appliqué immédiatement après une douche ou moins de 2 heures avant de se coucher.

La zone traitée ne doit pas être recouverte par des pansements occlusifs après l'application de Picato.

L'effet thérapeutique optimal peut être évalué environ 8 semaines après le traitement. En cas de réponse incomplète de la zone traitée à la visite de suivi, le traitement doit être soigneusement réévalué et la prise en charge reconsidérée.

Des données cliniques sur la répétition d'un traitement de 2 ou 3 jours consécutifs ne sont pas disponibles.

Des données cliniques sur le traitement de plus d'une zone ne sont pas disponibles.

Des données cliniques sur le traitement des patients immunodéprimés ne sont pas disponibles, mais des risques systémiques ne sont pas attendus le mébutate d'ingénol n'étant pas absorbé de façon systémique.

Gel transparent et incolore.

Mises en garde et précautions d'emploi

Exposition des yeux

Tout contact avec les yeux doit être évité. En cas d'exposition accidentelle, les yeux doivent être immédiatement rincés à grande eau et le patient doit demander un avis médical dès que possible. Des affections oculaires comme une douleur oculaire, un oedème de la paupière et un oedème périorbital doivent être attendues après une exposition accidentelle de l'oeil avec Picato (voir la rubrique Effets indésirables).

Ingestion

Picato ne doit pas être avalé. En cas d'ingestion accidentelle, le patient doit boire une grande quantité d'eau et demander un avis médical.

Général

L'application de Picato n'est pas recommandée tant que la peau n'a pas cicatrisé après un traitement antérieur médicamenteux ou chirurgical. Picato ne doit pas être appliqué sur des blessures ouvertes ou sur une peau lésée où la barrière cutanée est endommagée.

Picato ne devra pas être utilisé près des yeux, à l'intérieur des narines, à l'intérieur des oreilles ou sur les lèvres.

Réactions cutanées locales

Des réactions cutanées locales comme l'érythème, l'écaillement/desquamation et la formation de croûtes sont attendues après l'application cutanée de Picato (voir rubrique Effets indésirables). Les réactions cutanées localisées sont transitoires et apparaissent généralement durant le 1er jour de traitement avec une intensité maximale jusqu'à 1 semaine après la fin du traitement. Les réactions cutanées localisées se résorbent généralement en 2 semaines après le début du traitement de zones situées au niveau du visage et du cuir chevelu et en 4 semaines après le début du traitement de zones sur le tronc et les extrémités. L'effet du traitement ne peut être correctement évalué qu'après la disparition des réactions cutanées locales.

Exposition solaire

Des études ont été menées pour évaluer l'efficacité des rayonnements UV sur la peau après une application unique ou répétée de mébutate d'ingénol, 100 µg/g. Le mébutate d'ingénol n'a montré aucun potentiel de photo-irritation ou photo-allergique. Cependant, en raison de la nature de cette pathologie, toute exposition excessive au soleil (y compris aux lampes solaires et cabines de bronzage) doit être évitée ou réduite.

Gestion des kératoses actiniques

Toute lésion cliniquement atypique pour une kératose actinique ou suspectée de malignité doit être biopsiée pour déterminer le traitement approprié.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du mébutate d'ingénol chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montrées une toxicité embryo-foetale mineure (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les risques chez l'Homme sous traitement cutané avec du mébutate d'ingénol sont considérés comme improbables car Picato n'est pas absorbé par voie systémique. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Picato durant la grossesse.

Allaitement

Aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu car Picato n'est pas absorbé par voie systémique. La mère qui allaite doit être informée que le nouveau-né/nourrisson doit éviter d'être en contact physique avec la zone traitée pendant les 6 heures qui suivent l'application de Picato.

Fécondité

Aucune étude de fécondité n'a été réalisée avec le mébutate d'ingénol.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions avec des médicaments absorbés par voie systémique sont considérées comme minimes car Picato n'est pas absorbé par voie systémique.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réponses cutanées locales incluant l'érythème, l'écaillement/desquamation, les croûtes, le gonflement, les vésicules/pustules et les érosions/ulcérations sur le site d'application du mébutate d'ingénol, voir tableau 1 pour les termes MedDRA.

A la suite de l'application du mébutate d'ingénol, la plupart des patients (> 95%) ont présenté une ou plusieurs réponse(s) cutanée(s) locale(s). Des infections au site d'application ont été rapportées lors du traitement du visage et du cuir chevelu.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 reflète l'exposition à Picato, 150 µg/g ou 500 µg/g, chez 499 patients atteints de kératoses actiniques traités dans quatre études de phase 3, contrôlées versus véhicule, ayant inclus un total de 1002 patients. Les patients avaient reçu un traitement de champ (zone de 25 cm²), soit avec Picato aux concentrations de 150 µg/g ou 500 µg/g, soit avec le véhicule une fois par jour pendant 3 ou 2 jours consécutifs respectivement.

Le tableau ci-dessous rapporte les effets indésirables selon la classification système-organe MedDRA et la localisation anatomique.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être évalué avec les données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables par Classe de Système Organe MedDRA
	Fréquence
Classe de Systèmes Organes	Visage et cuir chevelu	Tronc et extrémités
Infections et infestations
Pustules au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Infection au site d'application	Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées	Fréquent
Affections oculaires
Œdème des paupières	Fréquent
Douleur oculaire	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Œdème périorbitaire	Fréquent
Troubles généraux et anomalies du site d'administration
Erosion au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Vésicules au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Gonflement au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Exfoliation au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Croûtes au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Erythèmes au site d'application	Très fréquent	Très fréquent
Douleur au site d'application	Très fréquent	Fréquent
Prurit au site d'application	Fréquent	Fréquent
Irritation au site d'application	Fréquent	Fréquent
Décharge au site d'application	Peu fréquent
Paresthésies au site d'application	Peu fréquent	Peu fréquent
Ulcère au site d'application	Peu fréquent	Peu fréquent
Chaleur au site d'application		Peu fréquent

Description d'effets indésirables sélectionnés

L'incidence des réactions cutanées locales survenues à une incidence >1 % tant sur le «visage/cuir chevelu» que sur le(s) «tronc/extrémités», est respectivement : érythème au site d'application (94 % et 92 %), exfoliation au site d'application (85 % et 90 %), croûte au site d'application (80 % et 74 %), gonflement au site d'application (79 % et 64 %), vésicules au site d'application (13 % et 20 %), pustules au site d'application (43 % et 23 %) et érosion au site d'application (31 % et 25 %).

Des réactions cutanées locales sévères sont survenues avec une incidence de 29 % sur le visage et le cuir chevelu et avec une incidence de 17 % sur le tronc et les extrémités. L'incidence des réponses cutanées locales sévères qui sont survenues avec une incidence >1% à la fois sur le «visage/cuir chevelu» et le(s) «tronc/extrémités», sont respectivement : érythème au site d'application (24 % et 15 %), exfoliation au site d'application (9 % et 8 %), croûte au site d'application (6 % et 4 %), gonflement au site d'application (5 % et 3 %), pustules au site d'application (5 % et 1 %).

Suivi long terme

Un total de 198 patients en rémission complète à J 57 (184 patients traités avec Picato et 14 traités par le véhicule) a été suivi pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats n'ont pas modifiés le profil de tolérance de Picato (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Surdosage

Un surdosage en Picato pourrait aboutir à une incidence accrue de réponses cutanées locales. La gestion du surdosage devra consister en un traitement symptomatique.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Picato n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibiotiques et chimiothérapies pour usage dermatologique, autres chimiothérapies, code ATC : D06BX02

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action dans les kératoses actiniques n'est pas complètement élucidé. Les modèles in vivo et in vitro ont montré un double mécanisme du mébutate d'ingénol :1) induction d'une mort cellulaire localisée au niveau de la lésion et 2) stimulation d'une réponse inflammatoire caractérisée par une infiltration de cellules immunocompétentes.

Effets pharmacodynamiques

Les résultats de deux essais cliniques sur les effets biologiques du mébutate d'ingénol ont montré que l'administration topique a induit une nécrose épidermique et une réponse inflammatoire profonde tant dans l'épiderme que dans le derme supérieur de la peau traitée. Cette réponse inflammatoire était caractérisée par l'infiltration de cellules T, de neutrophiles et de macrophages. Une nécrose dans le derme a été rarement observée.

Les profils d'expression des gènes des biopsies de peau des zones traitées suggèrent des réponses inflammatoires et une réponse à une blessure, ce qui est compatible avec les évaluations histologiques. L'examen non invasif de la peau traitée par microscopie confocale par réflexion a montré que les modifications cutanées induites par le mébutate d'ingénol étaient réversibles, avec une normalisation presque complète de tous les paramètres mesurés le 57^ème jour après le traitement, ce qui est aussi conforté par les résultats cliniques et les études chez les animaux.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la tolérance de Picato 150 µg/g, appliqué sur le visage ou le cuir chevelu pendant 3 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule et qui ont inclus 547 patients adultes. De la même façon, l'efficacité et la tolérance de Picato 500 µg/g, appliqué sur le tronc ou les extrémités pendant 2 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule et qui ont inclus 458 patients adultes. Les patients ont continué dans les études pendant une période de suivi de 8 semaines durant laquelle ils sont revenus pour un examen clinique et un suivi de tolérance. L'efficacité mesurée par le taux de rémission complète et partielle, ainsi que par le pourcentage médian de réduction des lésions, a été évaluée au 57ème jour (voir tableau 2).

Les patients avaient entre 4 et 8 lésions de kératoses actiniques, typiques sur le plan clinique, visibles, discrètes, non-hyperkératosiques, non-hypertrophiques, situées sur une zone à traiter contiguë de 25 cm² au niveau du visage, du cuir chevelu, du tronc ou des extrémités. Pour chaque jour de traitement programmé, le gel à l'étude était appliqué sur la totalité de la zone à traiter.

Le taux d'observance a été élevé, avec 98 % des patients ayant terminé ces études.

Les patients de l'étude avaient entre 34 et 89 ans (âge moyen 64 ans et 66 respectivement pour les deux concentrations) et 94 % avaient une peau de type Fitzpatrick I, II ou III.

Au 57^ème jour, les patients traités par Picato avaient un taux de rémission complète ou partielle plus élevé que les patients traités par le véhicule (p< 0,001). Le pourcentage médian de réduction des lésions de kératose actinique était plus élevé dans le groupe traité par le mébutate d'ingénol que dans le groupe véhicule (voir tableau 2).

Tableau 2 Taux de patients avec une rémission complète et partielle et pourcentage (%) de réduction
	Visage et cuir chevelu		Tronc et extrémités
	Picato 150 µg/g (n=277)	Véhicule (n=270)	Picato 500 µg/g (n=226)	Véhicule (n=232)
Taux de Rémission Complète^a	42,2 %^d	3,7 %	34,1 %^d	4,7 %
Taux de Rémission Partielle^b(≥ 75%)	63,9 %^d	7,4 %	49,1 % ^d	6,9 %
% Médian de Réduction^c	83 %	0 %	75 %	0 %
^a Taux de rémission complète définie comme la proportion de patients sans aucune (zéro) lésion de kératose actinique visible cliniquement dans la zone traitée ^b Taux de rémission partielle défini comme le pourcentage de patients chez lesquels 75 % ou plus du nombre de lésions de kératose actinique présentes en début d'étude ont disparu ^c Pourcentage (%) médian de réduction des lésions de kératose actinique par rapport à l'état initial ^d p< 0,001 par comparaison au véhicule selon un modèle de régression logistique pour le traitement, l'étude et la localisation anatomique

Le niveau d'efficacité varie d'une localisation anatomique à une autre. Pour chacune des localisations les taux de rémissions complets et partiels étaient plus élevés dans le groupe traité par le mébutate d'ingénol que dans le groupe véhicule (voir tableau 3 et 4).

Tableau 3 Nombre et pourcentage (95% IC) de sujets présentant une rémission complète et partielle au jour 57 par localisation anatomique visage et cuir chevelu
	Rémission complète				Rémission partielle (≥ 75%)
	Picato 150 µg/g (n=277)			Véhicule (n=270)	Picato 150 µg/g (n=277)		Véhicule (n=270)
Visage	104/220 47% (41-54%)			9/220 4% (2-8%)	157/220 71% (65-77%)		18/220 8% (5-13%)
Cuir chevelu	13/57 23% (13-36%)			1/50 2% (0-11%)	20/57 35% (23-49%)		2/50 4% (1-14%)

Tableau 4 Nombre et pourcentage (95% IC) de sujets présentant une rémission complète et partielle au jour 57 par localisation anatomique tronc et extrémités
		Rémission complète				Rémission partielle (≥ 75%)
		Picato 500 µg/g (n=226)	Véhicule (n=232)			Picato 500 µg/g (n=226)		Véhicule (n=232)
Bras		49/142 35% (27-43%)	7/149 5% (2-9%)			75/142 53% (44-61%)		11/149 7% (4-13%)
Dos de la main		10/54 19% (9-31%)	0/56 0% (0-6%)			16/54 30% (18-44%)		1/56 2% (0-10%)
Torse		11/14 79% (49-95%)	2/11 18% (2-52%)			12/14 86% (57-98%)		2/11 18% (2-52%)
Autre^a		7/16 44% (20-70%)	2/16 13% (2-38%)			8/16 50% (25-75%)		2/16 13% (2-38%)
^aAutre inclut épaule, dos et jambe.

La tolérance d'un traitement de 3 jours par Picato 150 µg/g et de 2 jours par Picato 500 µg/g était évaluée jusqu'au 57^ème jour, la majorité des effets indésirables et les réponses cutanées locales rapportés étaient d'intensité légère à modérée et tous se sont résolus sans séquelles.

Des différences statistiquement significatives sur le devenir des patients ont été observées en faveur des patients recevant Picato par comparaison à ceux recevant le véhicule. Une moyenne supérieure des scores de satisfaction globale du patient, indiquant un taux supérieur de satisfaction générale, mesuré par le Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), a été observé dans les groupes mébutate d'ingénol par comparaison aux groupes véhicule (p<0,001).

Efficacité long terme

Trois études observationnelles prospectives de suivi long terme sur 1 an, ont été conduites pour évaluer le maintien de l'efficacité, en étudiant la récidive des lésions de kératoses actiniques au niveau du champ traité, et la tolérance chez les patients qui avaient reçu un traitement par Picato. Une étude a inclus des patients traités par Picato 150 µg/g sur le visage et le cuir chevelu durant 3 jours et deux études ont inclus des patients traités par Picato 500 µg/g sur le tronc et les extrémités durant 2 jours. Seuls les patients ayant eu une rémission complète au niveau de la zone traitée à la fin des études de phase 3 (jour 57) étaient éligibles pour le suivi long terme. Les patients ont été suivis tous les 3 mois pendant 12 mois (voir tableau 5).

Tableau 5 Taux de récidive des lésions de kératose actinique
	Picato 150 µg/g gel Visage et cuir chevelu (n=108)	Picato 500 µg/g gel Tronc et extrémités (n=76^c)
Taux de Récidive à 12 mois Estimation KM (95 % IC)^a	53,9 % (44,6-63,7)	56,0 % (45,1-67,6)
Taux de Récidive Basée sur la Lésion^b à 12 mois Moyenne (écart-type)	12,8 % (19,1)	13,2 % (23,0)
^a Le taux de récidive est l'estimation de Kaplan-Meier (KM) à la date programmée de la visite de l'étude exprimé en pourcentage (95 % IC). La récidive est définie comme toute lésion de kératose actinique identifiée dans la zone préalablement traitée chez les patients ayant été en rémission complète au jour 57 dans les précédentes études de phase 3. ^b Le taux de récidive basé sur la lésion pour chaque patient est défini comme le rapport du nombre de lésions de kératose actinique à 12 mois sur le nombre de lésions à l'état initial dans les précédentes études de phase 3. ^c Parmi eux, 38 sujets préalablement traités dans l'étude de phase 3 contrôlée versus véhicule et 38 sujets préalablement traités dans une étude de phase 3 non contrôlée.

Risque de progression en carcinome spinocellulaire

A la fin de l'étude (jour 57), le taux de carcinome spinocellulaire (CSC) rapporté dans la zone traitée, était comparable chez les patients traités par le gel de mébutate d'ingénol (0,3 %, 3 des 1165 patients) et les patients traités par le véhicule (0,3 %, 2 des 632 patients) dans les études cliniques sur les kératoses actiniques conduites avec le gel de mébutate d'ingénol.

Un CSC n'a été rapporté dans la zone traitée chez aucun patient (0 des 184 patients préalablement traités par le gel de mébutate d'ingénol) des trois études observationnelles prospectives de suivi long terme sur 1 an.

Expérience du traitement sur de plus larges zones

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus véhicule pour évaluer son exposition systémique, 4 tubes de Picato 500 µg/g, ont été appliqués sur une zone à traiter contiguë de 100 cm² une fois par jour pendant 2 jours consécutifs.

Les résultats n'ont pas montré d'absorption systémique.

Picato 500 µg/g a été bien toléré lorsqu'il a été appliqué sur une zone à traiter contiguë de 100 cm² sur le tronc et les extrémités.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Picato dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans les kératoses actiniques (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Population âgée

Parmi les 1165 patients traités avec Picato dans les études cliniques sur les kératoses actiniques conduites avec le gel de mébutate d'ingénol, 656 patients (56 %) avaient 65 ans ou plus, tandis que 241 patients (21 %) avaient 75 ans ou plus. Globalement aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les plus jeunes et les plus âgés.

Le profil pharmacocinétique systémique du mébutate d'ingénol et de ses métabolites n'a pas été défini chez l'homme en raison de l'absence de taux sanguins quantifiables après administration par voie cutanée.

Aucune absorption systémique n'a été détectée au niveau ou au-dessus de la limite de détection (0,1 ng/ml) lorsque 4 tubes de Picato 500 µg/g ont été appliqués sur une zone de 100 cm² sur la partie dorsale de l'avant-bras chez des patients atteints de kératoses actiniques une fois par jour pendant 2 jours consécutifs.

Les résultats d'une étude in vitro montrent que le mébutate d'ingénol n'inhibe pas et n'induit pas les isoformes du cytochrome P450 humain.