Elmiron 100 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 90

Elmiron est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (90) (100 mg).
Mis en vente le 30/03/2017 par CEVIDRA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Pentosane

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Magnésium stéarate (E572)
• Composition de l'enveloppe :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

• système génito-urinaire et hormones sexuelles

  • médicaments urologiques

    • autres médicaments urologiques, antispasmodiques inclus

      • autres médicaments urologiques

        • pentosane polysulfate de sodium

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 30/03/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Syndrome de la vessie douloureuse

Indications thérapeutiques

Elmiron® est indiqué pour le traitement du syndrome de la vessie douloureuse caractérisé par des glomérulations ou des lésions de Hunner au niveau de la paroi de la vessie chez l'adulte présentant une douleur modérée à sévère, une urgence et une fréquence mictionnelle (voir chapitre Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients énumérés à la section Liste des excipients.

En raison d'un faible effet anticoagulant du Pentosane polysulfate sodique, elmiron® ne doit pas être utilisé chez les patients qui souffrent de saignement. Les menstruations ne sont pas une contre- indication.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Chez l'adulte :

La dose recommandée de pentosane polysulfate sodique est de 300 mg/jour, administrée par voie orale en une gélule de 100 mg 3 fois par jour.

La réponse du patient à un traitement initial au pentosane polysulfate sodique doit être réévaluée tous les 6 mois. Dans le cas où il n'y a aucune amélioration 6 mois après le début du traitement, le traitement par pentosane polysulfate sodique devrait être arrêté. Chez les patients répondeurs, le traitement par pentosane polysulfate sodique devrait être prolongé tant que la réponse est maintenue.

Population particulière

Pentosane polysulfate sodique n'a pas été spécifiquement étudié chez les personnes âgées ou les personnes souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique (voir chapitre Mises en garde et précautions d'emploi) Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du pentosane polysulfate sodique chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

 

Mode d'administration

 

Les gélules doivent être prises avec de l'eau au moins 1 heure avant les repas ou 2 heures après les repas.

 

 

Gélules de taille 2 opaques blanches.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le syndrome de la vessie douloureuse est un diagnostic d'exclusion. Les autres troubles urologiques doivent être écartés par le prescripteur tels que les infections urinaires ou le cancer de la vessie.

Pentosane polysulfate sodique exerce un léger effet anticoagulant. Les patients qui subissent des interventions invasives, qui présentent des signes ou des symptômes de coagulopathie sous-jacente ou chez lesquels il existe un risque accru d'hémorragie en raison d'un traitement avec d'autres médicaments agissant sur la coagulation tels que les anticoagulants, les dérivés de l'héparine, les thrombolytiques ou les anti agrégant plaquettaires incluant l'acide acetylsalicylique et les anti inflammatoires non stéroïdiens (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) doivent être surveillés afin de déceler toute éventuelle hémorragie. Les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine ou par le pentosane polysulfate sodique doivent être surveillés attentivement au cours de leur traitement par le pentosane polysulfate sodique.

 

Insuffisance hépatique ou rénale

Elmiron® n'a pas fait l'objet d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Étant donné qu'il a été prouvé que le foie et les reins contribuent à l'élimination du Pentosane polysulfate sodique, une insuffisance hépatique ou rénale peut avoir un effet sur la pharmacocinétique d'Elmiron®. Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être surveillés attentivement au cours de leur traitement par le pentosane polysulfate sodique.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une étude réalisée sur des sujets en bonne santé n'a pas montré d'interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre des doses thérapeutiques de warfarine et de pentosane polysulfate sodique. Aucune autre étude relative aux interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

En raison d'un léger effet anticoagulant du pentosane polysulfate sodique, les patients qui sont traités simultanément avec d'autres médicaments agissant sur la coagulation tels que les anticoagulants, les dérivés de l'héparine, les thrombolytiques ou les antiagrégants plaquettaires incluant l'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, doivent être surveillés afin de déceler toute éventuelle hémorragie ; cette surveillance a pour objectif d'adapter la posologie si nécessaire (voir chapitre Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Cette section énumère les réactions indésirables signalées dans la littérature chez les patients traités au pentosane polysulfate sodique au cours des études cliniques. La causalité potentielle entre l'apparition de ces effets indésirables et la prise de pentosane polysulfate sodique n'a pas été discutée dans les différentes publications.

Les effets indésirables les plus fréquents signalés dans les études cliniques sont les céphalées, les étourdissements et les troubles gastro-intestinaux tels que la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales et les saignements rectaux.

Les effets indésirables signalés chez les patients traités au pentosane polysulfate sodique sont comparables à ceux communiqués lors du traitement par placebo tant au niveau qualitatif que quantitatif.

 

Tableau des effets indésirables

La liste des effets indésirables est présenté par système-organe selon la classification MedDRA et par fréquence : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 to <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); très rare (<1/10,000); indéterminés (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Infections et infestations	Fréquent		Infections, Grippe
Affections du système sanguin et lymphatique	Peu fréquent		Anémie, ecchymoses, hémorragie, leucopénie, thrombopénie,
	Indéterminé		Troubles de la coagulation
Affections du système immunitaire	Peu fréquent		Photosensibilité
	Indéterminé		Réactions allergiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent		Anorexie, prise ou perte de poids
Affections psychiatriques	Peu fréquent		Troubles sévère de l'humeur / Dépression
Affections du système nerveux	Fréquent		Céphalée, étourdissements
	Peu fréquent		Augmentation de la transpiration, insomnie, hyperkinésie, paresthésie
Affections oculaires	Peu fréquent		Larmoiement, amblyopie
Affection de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent		Acouphènes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent		Dyspnée
Affections gastro- intestinales	Fréquent		Nausée, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, abdomen dilatée, hémorragie rectale,
	Peu fréquent		Indigestion, vomissement, aphte, Flatulence, constipation

Affections de la peau et du tissue sous- cutané	Fréquent		Œdème périphérique, alopécie
	Peu fréquent		Eruption, augmentation de la taille des grains de beauté
Affections musculosquelettiques et systémiques	Fréquent		Lombalgie
	Peu fréquent		Myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent		Miction fréquente
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent		Asthénie, douleur pelvienne
Investigation	Indéterminé		Anomalie des fonctions hépatiques

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

Il est essentiel de notifier tout effet indésirable présumé après l'autorisation du médicament. Cela permet de surveiller de manière continue le rapport bénéfices/risques du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé en utilisant le formulaire prévu à cet effet disponible dans le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D4 du PUT).

 

Surdosage

En cas de surdosage accidentel, les patients devraient être évalués sur l'apparition potentielle d'effets indésirables tels que les symptômes gastro-intestinaux et les saignements. En cas d'effet indésirable, le traitement pourrait être suspendu jusqu'à disparition des symptômes et le traitement devrait être repris à la dose recommandée qu'après une évaluation du rapport bénéfice risque.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Elmiron® n'a pas d'effet ou n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologie, autres maladies urologiques, code ATC : G04BX15

 Mécanisme d'action

Le pentosane polysulfate sodique agirait localement dans la vessie après administration systémique et excrétion dans l'urine par fixation des glycosaminoglycanes sur la muqueuse altérée de la vessie. Cette liaison des glycosaminoglycanes à la muqueuse de la vessie réduit l'adhérence bactérienne à la surface interne de la vessie et en conséquence, l'incidence des infections est également réduite. L'hypothèse est que le pentosane polysulfate sodique aurait une fonction de barrière au niveau du mucus urothélial endommagé et pourrait également agir par une action anti-inflammatoire.

 

Efficacité et sécurité clinique

Au total, quatre études cliniques randomisées en double aveugle versus placebo, ayant inclus des patients atteints du syndrome de la vessie douloureuse diagnostiqué après examen cystoscopique avec ou sans hydrodistension de la vessie, évaluant l'efficacité du traitement oral du pentosane polysulfate sodique ont été publiées dans les revues scientifiques.

Dans toutes ces études, les patients traités par pentosane polysulfate sodique ont rapporté une meilleure amélioration du syndrome de la vessie douloureuse que ceux du groupe placebo.

Dans trois études, la différence observée était clairement statistiquement significative.

 

La première étude est une étude en double-aveugle, randomisée évaluant le pentosane polysulfate sodique versus placebo. Les patients ont été traités avec 3x100 mg ou 2x200 mg PPS par jour. 75 patients ont été inclus dans l'étude et 62 ont terminés l'étude. L'efficacité du traitement a été évaluée en fonction de l'amélioration constatée par le patient sur quatre symptômes importants du syndrome de la vessie douloureuse : douleur, urgence et fréquence mictionnelles et nycturie, aucun critère d'évaluation primaire n'a été défini. Un patient était compté comme un répondeur au traitement dans le cas d'une amélioration de 50% par rapport à la ligne de base, signalé pour un des quatre symptômes après 3

mois de traitement. Une évaluation de toutes les données générées dans l'étude a montré que pour les quatre symptômes évalués, davantage de patients ont répondu au traitement par pentosane polysulfate sodique que par placebo, cette différence était statistiquement significative :

	PPS	Placebo	P-value
Douleur
Non répondeurs / total (%)	19/42 (45)	7/38 (18)	0.02
% moyen d'amélioration *	33.0 ± 35	15.8 ± 26	0.01
Urgence mictionnelle
Non répondeurs / total (%)	21/42 (50)	9/48 (19)	0.03
% moyen d'amélioration *	27.6 ± 31	14.0 ± 24	0.01
Fréquence mictionnelle
Non répondeurs / total (%)	33/52 (63)	16/41 (39)	0.005
% moyen d'amélioration	-5.1	-0.4	0.002
Nycturie	-1.5 ± 2.9	-0.5 ± 0.5	0.04
% moyen d'amélioration *

 

Les deux études suivantes ont été menées selon des critères comparables à une étude multicentrique, randomisées en double-aveugle versus placebo. Les patients dans les deux études étaient traités pendant trois mois avec soit 3x100 mg de pentosane polysulfate sodique soit par placebo. Le critère d'efficacité principal de l'étude était l'amélioration globale reportée par le patient après trois mois de traitement. On a demandé aux patients s'ils se sentaient améliorés globalement depuis le début du traitement et, dans l'affirmative, si l'amélioration était « légère » 25%, «modérée» 50%, «grande» 75% ou «complète» 100%. Les patients qui ont déclaré une amélioration au moins modérée (50%) ont été comptés comme répondeurs. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient l'évaluation de l'amélioration par les médecins investigateurs. L'échelle utilisée pour l'évaluation des médecins comprenait les catégories «pire», «pas de changement», «Léger», «bon», «très bon» et «excellent». Un répondeur a été défini comme un patient étant au moins «bon» par rapport à la ligne de base.

 

Par ailleurs, les volumes mictionnels sur trois jours et l'impact du traitement sur la douleur et l'urgence mictionnelle ont été évalués comme critères d'évaluation secondaires. L'impact sur la douleur et l'urgence a été évalué par le même questionnaire que celui utilisé pour le critère d'évaluation primaire avec un répondeur défini comme un patient présentant une amélioration au moins modérée (50%) par rapport à la ligne de base. De plus, l'impact sur la douleur et l'urgence a été évalué par l'intermédiaire d'une échelle à 5 critères, où un répondeur a été défini comme un patient ayant au moins 1 point d'amélioration par rapport à la ligne de base.

 

110 patients ont été inclus et traités pendant trois mois dans la première des deux études, les deux études étant très comparables. Un bénéfice statistiquement significatif du pentosane polysulfate sodique par rapport au placebo a été mis en évidence sur le critère d'évaluation primaire (sur l'évaluation de l'amélioration globale par le patient) ainsi que sur l'évaluation de l'amélioration globale par le médecin investigateur.

De plus, le pentosane polysulfate sodique tend à améliorer la douleur et l'urgence mictionnelle suite à l'auto-évaluation des patients, malgré un effet incohérent observé sur l'évaluation de l'urgence selon l'échelle d'urgence mictionnelle. De plus, des effets positifs ont été observés sur les volumes urinaires, bien que les différences observées ne soient pas statistiquement significatives :

	PPS	Placebo	P-value
Répondeurs sur la base de l'auto-évaluation des patients concernant l'amélioration globale	28%	13%	0.04
Répondeurs sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs concernant l'amélioration globale	26%	11%	0.03
Répondeurs pour la douleur et l'urgence mictionnelle
Douleur (modérée/50% d'amélioration)	27%	14%	0.08
Echelle de la douleur (1-point d'amélioration)	46%	29%	0.07

Urgence à uriner (modérée/50% d'amélioration)	22%	11%	0.08
Echelle d'urgence mictionnelle (1-point d'amélioration)	39%	46%	ns
Réduction moyenne du score de la douleur par rapport à la ligne de base	0.5	0.2	ns
Modifications des caractéristiques du volume mictionnel par rapport à la ligne de base
Volume moyen par miction (cc)	9.8	7.6	ns
Augmentation de ≥ 20 cc (% pts)	30	20	ns
Volume urinaire total journalier (cc)	+60	-20	ns
Nombre de mictions par jour	-1	-1	ns
3 mictions en moins par jour (% pts)	32	24	ns
Nycturie	-0.8	-0.5	ns

 

La deuxième des deux études comparables a recruté 148 patients et a démontré un avantage statistiquement significatif du pentosane polysulfate sodique par rapport au placebo sur le critère d'évaluation primaire mesurant l'amélioration globale évaluée par le patient et l'amélioration globale évaluée par l'investigateur, et toutes les évaluations sur la douleur et l'urgence. Une tendance à une meilleure efficacité sous pentosane polysulfate sodique a été observée pour l'amélioration des rapports sexuels :

	PPS	Placebo	P-value
Répondeurs sur la base de l'auto-évaluation des patients concernant l'amélioration globale	32%	16%	0.01
Répondeurs sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs concernant l'amélioration globale	36%	15%	0.002
Répondeurs pour la douleur et l'urgence mictionnelle Douleur (modérée/50% d'amélioration) Echelle de la douleur (1-point d'amélioration) Urgence à uriner (modérée/50% d'amélioration) Répondeurs sur la douleur et l'urgence mictionnelle Amélioration des rapports sexuels	38% 66% 30% 61% 31%	18% 51% 18% 43% 18%	0.005 0.04 0.04 0.01 0.06
Modifications des caractéristiques du volume mictionnel par rapport à la ligne de base
Volume moyen par miction (cc)	+20.4	-2.1	ns
Augmentation de ≥ 20 cc (% pts)	40	24	0.02
Volume urinaire total journalier (cc)	+3	-42	ns

 

La quatrième étude, réalisée en double aveugle et multifactorielle, à deux bras, évaluait les effets du pentosane polysulfate sodique et de l'hydroxyzine. Les patients ont été randomisés dans quatre groupes de traitement et ont été traités pendant six mois avec soit 3x100 mg de pentosane polysulfate sodique, soit 1x50 mg d'hydroxyzine, soit les deux traitements actifs ou le placebo.

 

La réponse au traitement basée sur l'Evaluation de la Réponse Globale (ERG) déclarée par le patient après 24 semaines de traitement, a été définie comme critère d'évaluation principal. L'évaluation ERG a été évaluée au moyen d'une échelle centrée à sept points, dans laquelle les patients peuvent évaluer leur réponse globale par rapport à la ligne de base comme nettement pire, modérément pire, légèrement pire, sans changement, légèrement améliorée, modérément améliorée ou nettement améliorée. Les participants qui ont déclaré l'une ou l'autre de ces deux dernières catégories ont été définis comme répondants au traitement.

 

Les résultats secondaires évaluaient l'indice O'Leary-Sant IC Symptôme et Problème, le score de symptôme de l'Université du Wisconsin, les symptômes de douleur / inconfort et d'urgence signalés par le patient, et les résultats d'un relevé des volumes urinaires de 24 heures.

La comparaison des patients recevant du pentosane polysulfate sodique avec ceux ne recevant pas de pentosane polysulfate sodique (indépendamment du traitement par l'hydroxyzine par voie orale) n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes, mais une tendance à une meilleure efficacité a été observée chez les patients traités avec le pentosan polysulfate sodique (soit seul ou en combinaison avec l'hydroxyzine) (20 sur 59, 34%) par rapport aux patients ne recevant pas de pentosane polysulfate sodique, mais qui auraient pu recevoir de l'hydroxyzine (11 sur 62, 18%, p0.064):

	PPS	Placebo
Nombre de patients randomisés	59	62
Nombre de patients répondeurs (%)	20 (34)	11 (18)
Nombre de patients ayant complétés les résultats secondaires d'évaluation (%)	49 (83)	47 (76)
Le score de douleur moyen ± SD (0-9)	-1.2 ± 1.9	-0.7 ± 1.8
Le score d'urgence moyen ± SD (0-9)	-1.2±1.6	-0.9 ± 1.6
La fréquence sur 24 heures moyenne ± SD	-0.7 ± 4.8	-0.9 ± 6.3
L'index IC symptôme moyen ± SD (0-20)	-2.6 ± 3.4	-1.7 ± 3.5
L'index IC problème moyen ± SD (0-16)	-2.6 ± 3.6	-1.9 ± 2.8
Le score IC Wisconsin moyen ± SD (0-42)	-6.2 ± 8.9	-6.7 ± 8.2

 

Une analyse de l'ensemble des données décrites ci-dessus à partir d'études cliniques contre placebo a été menée pour évaluer si les patients prenant du pentosane polysulfate sodique par voie orale retiraient un véritable bénéfice du traitement. Cette analyse combinée a montré que le pourcentage de patients répondant au traitement par pentosane polysulfate sodique, ayant une amélioration cliniquement pertinente dans l'évaluation globale, dans la douleur et dans l'urgence, était environ 2 fois plus élevé que les taux de réponse respectifs sous placebo:

	PPS	Placebo
ERG (95% CI)	33,0% (27.1% - 39.4%)	15.8% (11.6% - 21.2%)
Douleur (95% CI)	32.7% (26.0% - 40.3%)	14.2% (9.6% - 20.6%)
Urgence (95% CI)	27.4% (21.1% - 34.8%)	14.2% (9.6% - 20.6%)

 

Absorption

Moins de 10% du pentosane polysulfate sodique pris par voie orale est absorbé lentement au niveau du tractus gastro-intestinal et se retrouve dans la circulation générale sous forme inchangée ou sous forme de métabolites. Toutes les études font état d'une très faible biodisponibilité du pentosane polysulfate sodique inchangé après une administration par voie orale. Au final, la biodisponibilité du pentosane polysulfate sodique observée après une administration orale était inférieure à 1 %.

 

Distribution

Sur des volontaires sains, une administration parentérale unique de pentosane polysulfate sodique marqué montre une assimilation progressive de la radioactivité totale par le foie, la rate et les reins (50 min après 1 mg/kg IV.: 60 % de la dose au niveaudu foie, 7.7 % dans la rate; 3 h après l'admministration: 60 % dans le foie et la rate, et 13 % dans la vessie).

 

Biotransformation

Le pentosane polysulfate sodique est fortement métabolisé par désulfatation dans le foie et la rate, et par dépolymérisation dans les reins.