Imipenem/cilastatine arrow 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 10 flacons de 500 mg

Imipenem/cilastatine arrow est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv (10) à base de Imipénème + cilastatine (500 mg/500 mg).
Mis en vente le 26/04/2010 par ARROW GENERIQUES. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Imipénème
• Cilastatine

Excipients

• Sodium bicarbonate (E550i)
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • autres bétalactamines

      • carbapénèmes

        • imipénème et inhibiteur d'enzyme

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 26/04/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection intra-abdominale compliquée
• Pneumonie sévère
• Infection intra et post-partum
• Infection urinaire compliquée
• Infection compliquée de la peau et des tissus mous
• Episode fébrile chez le patient neutropénique

Indications thérapeutiques

IMIPENEM CILASTATINE ARROW est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant de 1 an et plus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :

·         infections intra-abdominales compliquées,

·         pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,

·         infections intra-partum et post-partum,

·         infections urinaires compliquées,

·         infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

·         Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

·         Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Les recommandations posologiques d'IMIPENEM CILASTATINE ARROW concernent la quantité d'imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne d'IMIPENEM CILASTATINE ARROW doit tenir compte du type et de la sévérité de l'infection, du/des pathogène(s) isolé(s), de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 ml/min/1,73 m²), les schémas posologiques recommandés sont :

·         500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

·         1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque :

·         la clairance de la créatinine est < 70 ml/min/1,73 m² (voir tableau 1) ou

·         le poids corporel est < 70 kg. La  dose à administrer  pour les patients dont le poids est < 70 kg doit être adaptée et sera calculée en utilisant la formule suivante :

poids actuel (en kg) X dose standard

                          70 (kg)

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1.         La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2.         Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d'administration.

Tableau 1 : Schéma à dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids ≥ 70 kg*
Dose quotidienne totale pour les patients ayant une fonction rénale normale (mg/jour)	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2)
	41‑70		21‑40		6‑20
	Dose en mg (intervalle en heures)
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000	500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8)		250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6)		250/250 (12) 500/500 (12)** 500/500 (12)**

* Une  diminution proportionnelle, supplémentaire de la dose administrée, doit être effectuée chez les patients pesant moins de 70 kg. La dose à administrer doit être adaptée et calculée en divisant le poids réel du patient (en kg) par 70 kg et en multipliant par la dose recommandée dans le tableau 1.

** Une administration de la dose de 500 mg/500 mg chez des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 6 et 20 ml/min/1,73 m², peut être associée à un risque accru de convulsions.

Patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m²

IMIPENEM CILASTATINE ARROW ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m² et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 6 à 20 ml/min/1,73 m² (voir tableau 1).

L'imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation par l'hémodialyse. IMIPENEM CILASTATINE ARROW doit être administré après l'hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d'hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM CILASTATINE ARROW chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique 

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou  documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Mode d'administration 

IMIPENEM CILASTATINE ARROW doit être reconstitué puis dilué avant l'administration (voir rubriques Incompatibilités, Durée de conservation et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Générales

Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité d'utiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la  résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques)  graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant d'instaurer le traitement par IMIPENEM CILASTATINE ARROW, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres bêta-lactamines et à d'autres allergènes (voir rubrique Contre-indications). La survenue d'une réaction allergique à IMIPENEM CILASTATINE ARROW impose l'arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Interaction avec l'acide valproïque

L'administration concomitante d'imipénem/cilastatine et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine  de même qu'avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique Effets indésirables). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

Méningite

IMIPENEM CILASTATINE ARROW est déconseillé dans le traitement des méningites.

Système Nerveux Central

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu'activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d'administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s'impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d'apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s'il n'a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose d'IMIPENEM CILASTATINE ARROW ou d'arrêter IMIPENEM CILASTATINE ARROW.

IMIPENEM CILASTATINE ARROW ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73m², sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM CILASTATINE ARROW chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données cliniques ni d'études bien contrôlées concernant l'utilisation de l'imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

IMIPENEM CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

L'imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l'enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si l'utilisation d'IMIPENEM CILASTATINE ARROW est jugée nécessaire, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la  fertilité masculine ou féminine.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et de l'imipenem/cilastatine. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d'acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil  thérapeutique, ont été rapportées lorsque l'acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d'acide valproïque peut  exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent l'administration concomitante d'imipénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques  avec la  warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l'activité des anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de  contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L'administration concomitante d'imipénem/cilastatine et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l'imipénem. L'élimination urinaire de l'imipénem actif (non métabolisé) a baissé d'environ 60 % lorsque l'imipénem/cilastatine a été administré avec le probénécide. La co-administration d'imipénem/cilastatine et de probénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n'a pas eu d'effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

 

Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l'imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant .

Classe de système d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations	Rare	colite pseudomembraneuse, candidose.
	Très rare	gastro-entérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	eosinophilie.
	Peu fréquent	pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose.
	Rare	agranulocytose.
	Très rare	anémie hémolytique, aplasie médullaire.
Affections du système immunitaire	Rare	réactions anaphylactiques.
Affections psychiatriques	Peu fréquent	troubles psychiques incluant hallucinations et états confusionnels.
Affections du système nerveux	Peu fréquent	convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence.
	Rare	encéphalopathie, paresthésies, tremblements localisés, dysgueusie.
	Très rare	aggravation d'une myasthénie, céphalées.
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Rare	perte d'audition.
	Très rare	vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques	Très rare	cyanose, tachycardie, palpitations.
Affections vasculaires	Fréquent	thrombophlébite.
	Peu fréquent	hypotension.
	Très rare	bouffées vasomotrices.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très rare	dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée.
Affections gastro‑intestinales	Fréquent	diarrhée, vomissements, nausées. Les nausées et/ou vomissements liés au traitement par imipénem/cilastatine semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose.
	Rare	coloration des dents et/ou de la langue.
	Très rare	colite hémorragique, douleurs abdominales, pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation.
Affections hépatobiliaires	Rare	insuffisance hépatique, hépatite.
	Très rare	hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané	Fréquent	éruption cutanée (ex. exanthémateux).
	Peu fréquent	urticaire, prurit.
	Rare	nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-oedème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative.
	Très rare	hyperhydrose, modifications de la texture de la peau.
Affections musculo‑squelettiques et systémiques	Très rare	polyarthralgies, dorsalgies.
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie). Le rôle d'imipénem/cilastatine dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein	Très rare	prurit vulvaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent	fièvre, douleur locale et induration au site d'injection, érythème au site d'injection.
	Très rare	gêne thoracique, asthénie/faiblesse.
Investigations	Fréquent	élévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques.
	Peu fréquent	Test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de l'hémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de l'urée sanguine.

Enfants (³ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n'existe pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage par IMIPENEM CILASTATINE ARROW. L'imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l'utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels qu'hallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l'aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01D H51

Mécanisme d'action

IMIPENEM CILASTATINE ARROW est une association de deux composants : l'imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L'imipénem (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L'imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. Elle ne possède pas d'activité antibactérienne intrinsèque et n'affecte pas l'activité antibactérienne de l'imipénem.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration d'imipénem dépasse la CMI de la bactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec  l'efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l'imipénem peut être due aux causes suivantes :

·         Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une diminution de la  production  des porines).

·         L'imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

·         Diminution de l'affinité de l'imipénem pour les PLP.

·         L'imipénem est stable à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l'exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d'autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l'imipénem. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'imipénem et les  antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de l'imipénem, qui séparent les  souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

·         Enterobacteriaceae ¹ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·         Pseudomonas sp. ² : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

·         Acinetobacter sp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·         Staphylococcus sp. ³ : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

·         Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

·         Streptococcus A, B, C,G : la sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline

·         Streptococcus pneumoniae ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·         Autres streptocoques ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·         Haemophilus influenzae ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·         Moraxalla catarrhalis ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·         Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'un traitement par l'imipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

·         Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·         Aérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·         Concentrations critiques non liées à l'espèce ⁵ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹                      Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des cibles médiocres pour l'imipénem.

²                      Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

³           La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴           Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou n'ont pas encore été décrites. L'identification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Tant qu'il n'existe pas de données sur la réponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent être considérés comme résistants.

⁵                      Les concentrations critiques non spécifiques d'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elles s'appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n'existe pas de concentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif :
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)*
Staphylococcus coagulase négative (sensible à la méticilline)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptocoques du groupe viridans
Aérobies à Gram négatif :
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaérobies à Gram positif :
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus sp.**
Anaérobies à Gram négatif :
Bacteroides fragilis
Bacteroides du groupe fragilis
Fusobacterium sp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella sp.
Veillonella sp.
Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise > 10%
Aérobies à Gram négatif :
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram positif :
Enterococcus faecium
Aérobies à Gram négatif :
Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia)
Legionella sp.
Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia, anciennement Pseudomonas maltophilia)
Autres :
Chlamydia sp.
Chlamydophila sp.
Mycoplasma sp.
Ureoplasma urealyticum

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénem/cilastatine.

** La concentration critique non liée à l'espèce de l'EUCAST est utilisée.

Imipénem

Concentrations plasmatiques

Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem ont été de 12 à 20 µg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 µg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 µg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.

Biotransformation et élimination

Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur  spécifique de l'enzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l'imipénem est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'imipénem/cilastatine, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l'imipénem dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsque IMIPENEM CILASTATINE ACTAVIS a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

Concentrations plasmatiques

Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 µg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 µg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 µg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'imipénem/cilastatine. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10^ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'imipénem/cilastatine, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénem, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a  été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures à 25° C ou pendant 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Il y a incompatibilité chimique entre cette association et les lactates. On ne doit pas utiliser de solution contenant du lactate pour dissoudre ce médicament.*

Attention: Ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament; cependant il est possible de l'administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulure en Y.

Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.

Reconstitution

Dissoudre le contenu d'un flacon de IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg en ajoutant 100 ml d'une des solutions injectables suivantes dans le flacon: chlorure de sodium à 0,9 pour cent; glucose à 10 pour cent; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent; mannitol à 2,5 pour cent; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent; glucose à 5 pour cent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.

Mode d'emploi

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg doit être reconstitué puis dilué dans un solvant adapté avant perfusion.

La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume total de 100 ml (5 mg d'imipénème et 5 mg de cilastatine par ml).

Attention: Ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament; cependant il est possible de l'administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulure en Y.

Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.

1. Reconstitution

Dissoudre le contenu d'un flacon de IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg en ajoutant 100 ml d'une des solutions injectables suivantes dans le flacon: chlorure de sodium à 0,9 pour cent; glucose à 10 pour cent; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent; mannitol à 2,5 pour cent; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent; glucose à 5 pour cent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.

Bien agiter le flacon.

La reconstitution complète s'obtient en moins de 3 minutes, en secouant vigoureusement le flacon.

La durée de stabilité de la solution reconstituée est indiquée dans le tableau ci-dessous:

Solvant	Durée de stabilité
	Température ambiante (25°C)	Réfrigérateur (4°C)
Chlorure de sodium 0,9 %	4 heures	24 heures
Glucose à 10 %	4 heures	24 heures
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %	4 heures	24 heures
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %	4 heures	24 heures
Glucose à 5 % et chlorure de potassium à 0,15 %	4 heures	24 heures
Mannitol à 2,5 %	4 heures	24 heures
Mannitol à 5 et 10 %	4 heures	24 heures

2. Perfusion

(voir Posologie et mode d'administration Posologie et mode d'administrationpour les modalités de perfusion).

La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.

Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.

Flacon (verre incolore de type III) muni d'un bouchon bromobutyl.

Boîte de 10 flacons.