Izilox 400 mg/250 ml, solution pour perfusion, boîte de 5 flacons de 250 ml

Izilox est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion iv (5) à base de Moxifloxacine (400 mg/250 mL).
Mis en vente le 18/03/2010 par BAYER HEALTHCARE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Moxifloxacine

Excipients

• Sodium chlorure
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • quinolones antibactériennes

      • fluoroquinolones

        • moxifloxacine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/03/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Pneumonie communautaire
• Infection compliquée de la peau et des tissus mous

Indications thérapeutiques

IZILOX 400 mg/250 ml solution pour perfusion est indiqué dans le traitement des :

·         pneumonies communautaires.

·         infections compliquées de la peau et des tissus mous.

La moxifloxacine doit être réservée au traitement des pneumonies communautaires et des infections compliquées de la peau et des tissus mous lorsque les antibiotiques, habituellement recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la moxifloxacine, aux autres quinolones ou à l'un des excipients mentionné dans la rubrique Composition.

·         Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·         Patients âgés de moins de 18 ans.

·         Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone.

Lors d'investigations précliniques et d'études cliniques menées chez l'homme, des modifications de l'activité électrophysiologique cardiaque, sous forme d'un allongement de l'intervalle QT, ont été observées avec la moxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients présentant :

·         un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT,

·         des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée,

·         une bradycardie cliniquement significative,

·         une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche cliniquement significative,

·         des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d'autres molécules provoquant un allongement de l'intervalle QT (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est également contre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieur à la normale.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée est de 400 mg de moxifloxacine, administrée une fois par jour, en perfusion.

Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par un traitement oral par la moxifloxacine 400 mg comprimé selon le contexte clinique.

Lors des études cliniques, la plupart des patients ont bénéficié d'un traitement par voie orale dans les 4 jours (pour les pneumonies communautaires) ou dans les 6 jours (pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous). La durée totale recommandée du traitement (administration intraveineuse suivie d'une administration orale) est de 7 à 14 jours pour les pneumonies communautaires et de 7 à 21 jours pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Insuffisance rénale/hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant une insuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chronique c'est-à-dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques pour plus de détails).

Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Contre-indications).

Autres populations particulières

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chez le patient de faible poids corporel.

Population pédiatrique

La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents en période de croissance. L'efficacité et la sécurité d'emploi de la moxifloxacine chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie (voir rubrique Contre-indications).

Mode d'administration

Administration intraveineuse ; perfusion à débit constant sur 60 minutes (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Selon le contexte clinique, la solution pour perfusion peut être administrée par une tubulure en T avec des solutions pour perfusion compatibles (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Solution limpide, jaune.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le bénéfice d'un traitement par la moxifloxacine, en particulier  pour les infections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informations contenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ».

Allongement de l'intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de l'intervalle QTc

La moxifloxacine entraîne un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme de certains patients. L'ampleur de cet allongement peut augmenter avec l'augmentation des concentrations plasmatiques due à une vitesse de perfusion intraveineuse rapide. Aussi, la durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à celle recommandée de 60 minutes et la dose intraveineuse de 400 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Pour plus de détails, voir ci-dessous et consulter les rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

En cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une arythmie cardiaque, avec ou sans documentation ECG, le traitement par la moxifloxacine doit être arrêté.

La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez tout patient présentant des prédispositions à une arythmie cardiaque (par exemple, une ischémie myocardique aiguë) car il peut présenter un risque plus important de développer une arythmie ventriculaire (incluant les torsades de pointes) et un arrêt cardiaque. Voir aussi les rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un traitement hypokaliémiant ou bradycardisant. Voir aussi  rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Les femmes et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets des traitements allongeant l'intervalle QTc tels que la moxifloxacine. Aussi, une attention particulière est requise chez ces patients.

Réactions d'hypersensibilité et allergiques

Des réactions d'hypersensibilité et allergiques ont été rapportées dès la première prise avec les fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine. Les réactions anaphylactiques, y compris lors de la première prise, peuvent conduire à un choc engageant le pronostic vital. Il convient dès lors d'arrêter immédiatement le traitement par la moxifloxacine et de mettre en route un traitement adapté (par exemple, traitement du choc).

Troubles hépatiques sévères

Des cas d'hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisance hépatique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés de consulter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d'hépatite fulminante tels qu'une asthénie d'apparition rapide associée à un ictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathie hépatique, apparaissent.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en cas d'apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.

Réactions cutanées bulleuses sévères

Des cas de réactions cutanées bulleuses, telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin avant de poursuivre le traitement si des réactions affectant la peau et/ou les muqueuses apparaissent.

Patients prédisposés aux convulsions

Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patients présentant des troubles du système nerveux central ou en présence d'autres facteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions ou d'abaisser le seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles et sensitivo-motrices se manifestant par des paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies ou faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones dont la moxifloxacine. Les patients traités par la moxifloxacine doivent consulter leur médecin avant de poursuivre leur traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, brûlures, fourmillements, engourdissements ou faiblesse apparaissent (voir rubrique Effets indésirables)

Réactions psychiatriques

Des réactions psychiatriques peuvent apparaître, même après la première administration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, les réactions dépressives ou psychotiques ont conduit à  des pensées suicidaires ou des actes d'auto-agression tels que des tentatives de suicide (voir rubrique Effets indésirables).

Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, le traitement doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place. La prudence est recommandée si la moxifloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.

Diarrhée associée à l'antibiotique dont colite

Une diarrhée et une colite associées à l'antibiotique, y compris une colite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont été rapportées avec l'utilisation d'antibiotiques à large spectre, dont la moxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à la colite fatale. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suivant l'utilisation de la moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée à l'antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique en cours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus, des mesures appropriées de contrôle de l'infection doivent être prises afin de limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent une diarrhée sévère.

Patients atteints de myasthénie

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Inflammation et rupture des tendons

Une inflammation et une rupture des tendons (particulièrement du tendon d'Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir avec un traitement par les quinolones dont la moxifloxacine, dès les 48 premières heures mais également jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture des tendons est augmenté chez le patient âgé et chez les patients sous corticothérapie. Au premier signe de douleur ou d'inflammation, les patients doivent interrompre le traitement par moxifloxacine, mettre au repos le(s) membre(s) atteint(s) et consulter immédiatement leur médecin afin de mettre en place un traitement approprié (ex : immobilisation) (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doivent utiliser la moxifloxacine avec précaution s'ils ne peuvent s'hydrater correctement car la déshydratation peut augmenter le risque d'insuffisance rénale.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté rapidement (voir rubriques Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et Effets indésirables).

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les fluoroquinolones, des troubles de la glycémie, incluant l'hypoglycémie et l'hyperglycémie, ont été  rapportés avec la moxifloxacine. Chez les patients traités par la moxifloxacine, les troubles de la glycémie sont apparus principalement chez les patients diabétiques âgés recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple une sulfonylurée) ou par l'insuline. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique Effets indésirables).

Prévention des réactions de photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients traités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risque d'induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine. Toutefois, les patients doivent être informés d'éviter l'exposition aux rayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leur traitement par la moxifloxacine.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis en glucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue de réactions hémolytiques lors d'un traitement par quinolones. Ainsi, la moxifloxacine doit être administrée avec précaution chez ce type de patients.

Inflammation tissulaire péri-artérielle

La solution pour perfusion de moxifloxacine est uniquement destinée à une administration intraveineuse. L'administration intra-artérielle doit être évitée car une inflammation tissulaire péri-artérielle a été observée dans les études précliniques en cas de perfusion par cette voie.

Patients avec des infections compliquées de la peau et des tissus mous particulières

L'efficacité clinique de la moxifloxacine dans le traitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites et des infections du pied diabétique avec ostéomyélite n'a pas été établie.

Patients sous régime hyposodé

Cet antibiotique contient 787 mg (approximativement 34 mmol) de sodium par dose dont il faut tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interférence avec les tests biologiques

Un traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche de Mycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant des résultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours de traitement par la moxifloxacine.

Patients avec infections à SARM

La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d'infection suspectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique approprié doit être débuté (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

L'utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique Contre-indications.) en raison d'effets indésirables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité d'emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pas été évaluée. Des études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et des lésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant des fluoroquinolones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles chez la femme qui allaite. D'après les données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sont excrétées dans le lait maternel. En l'absence de données cliniques et en raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones, le traitement par moxifloxacine est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions avec des médicaments

Un effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu lors de l'administration conjointe de moxifloxacine et d'autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi, l'administration simultanée de moxifloxacine et de l'un des médicaments suivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique Contre-indications) :

·         antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

·         antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

·         antipsychotiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride),

·         antidépresseurs tricycliques,

·         certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),

·         certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),

·         autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemple diurétiques de l'anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements [à fortes doses], corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardie cliniquement significative.

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine augmente la C_max de la digoxine d'environ 30 % sans conséquence sur l'AUC ni sur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d'emploi n'est nécessaire lors d'une administration conjointe de moxifloxacine et de digoxine.

Lors d'études menées chez les patients diabétiques, l'administration concomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à une diminution d'environ 21 % des C_max de glibenclamide. L'association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n'ont pas eu de traduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquement significative n'a donc été constatée entre la moxifloxacine et le glibenclamide.

Modifications de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR (International Normalised Ratio). Aussi, il sera prudent d'effectuer un contrôle plus fréquent de l'INR et si nécessaire, d'adapter la posologie de l'anticoagulant oral.

Les études cliniques n'ont montré aucune interaction avec les médicaments suivants: ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux, suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale, théophylline, ciclosporine ou itraconazole.

Des études d'interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirmé ces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via le cytochrome P-450 est improbable.

Interaction avec l'alimentation

Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacine et l'alimentation, produits laitiers inclus.

 

Effets indésirables

Les événements indésirables observés dans les essais cliniques avec la moxifloxacine administrée à raison de 400 mg par jour par voies IV ou orale (administration par voie intraveineuse uniquement, traitement séquentiel [voie intraveineuse/voie orale] et administration par voie orale), sont énumérés ci-dessous classés selon les catégories de fréquence:

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirables ont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies ainsi :

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000).

Classe de	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
systèmes organes (MedDRA)
Infections et infestations	Surinfections bactériennes ou fongiques dues à un micro-organisme résistant telles que  candidoses orales ou vaginales
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie Leucopénie Neutropénie Thrombopénie Thrombocytémie Eosinophilie sanguine Diminution du taux de prothrombine/augmentation de l'INR		Augmentation du taux de prothrombine / diminution de l'INR Agranulocytose
Affections du système immunitaire		Réactions allergiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Réactions anaphylactiques dont très rare choc  pouvant mettre en jeu  le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Œdème allergique / Œdème de Quincke (y compris oedème laryngé pouvant mettre en jeu  le pronostic vital) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperlipidémie	Hyperglycémie Hyperuricémie	Hypoglycémie
Affections psychiatriques		Réactions d'anxiété Hyperactivité psychomotrice/agitation	Instabilité émotionnelle Dépression (dans de très rares cas pouvant aboutir à des actes d'auto-agression, tels que idées/pensées suicidaires ou tentatives de suicide, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Hallucinations	Dépersonnalisation Réactions psychotiques (pouvant aboutir à des actes d'auto-agression tels que idées/pensées suicidaires ou tentatives de suicide, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections du système nerveux	Céphalées Sensations vertigineuses	Par- et Dysesthésies Perversion du goût (y  compris perte du goût dans de très rares cas) Confusion et désorientation Troubles du sommeil (particulièrement insomnie) Tremblements Vertiges Somnolence	Hypoesthésies Perversion de l'odorat (y compris perte de l'odorat) Cauchemars Troubles de la coordination (y compris troubles de la marche en particulier dus aux étourdissements ou aux vertiges) Convulsions (y compris grand mal) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Troubles de l'attention Troubles de la parole Amnésie Neuropathie périphérique et polyneuropathie	Hyperesthésies
Affections oculaires		Troubles visuels y compris diplopie et vision floue (en particulier au cours de réactions du SNC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)		Perte de vision transitoire (en particulier au cours de réactions neurologiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Acouphènes Troubles de l'audition y compris surdité (généralement réversible)
Affections cardiaques	Allongement de l'intervalle QT chez des patients  hypokaliémiques (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)	Allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Palpitations Tachycardie Fibrillation auriculaire Angor	Tachyarythmies ventriculaires Syncope (ex : brèves pertes de connaissance)	Arythmies cardiaques (non spécifiées) Torsade de Pointes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Arrêt cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections vasculaires		Vasodilatation	Hypertension Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée (y compris asthme)
Affections gastro-intestinales	Nausées Vomissements Douleurs gastro-intestinales et abdominales Diarrhée	Diminution de l'appétit et de la prise alimentaire Constipation Dyspepsie Flatulence Gastrite Augmentation de l'amylasémie	Dysphagie Stomatites Colites associées  aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse associée dans de très rares cas à des complications mettant en jeu le pronostic vital) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections hépato-biliaires	Augmentation des transaminases	Altération de la fonction hépatique (dont augmentation des LDH) Augmentation de la bilirubine Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase Augmentation des phosphatases alcalines	Ictère Hépatite (essentiellement cholestatique)	Hépatite fulminante pouvant aboutir à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital (parfois fatale) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Rash Urticaire Sècheresse cutanée		Réactions cutanées bulleuses à type de Syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell (pouvant menacer le pronostic vital, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgies Myalgies	Tendinites (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Crampes musculaires Fasciculations Faiblesse musculaire	Rupture des tendons (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Arthrite Rigidité musculaire Exacerbation des symptômes de myasthénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections du rein et des voies urinaires		Déshydratation	Altération de la fonction rénale (dont augmentation de la créatinine et urée) Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réactions au site d'injection	Sensation de mal-être (essentiellement asthénie ou fatigue) Douleurs (incluant douleurs dorsales, thoraciques, pelviennes et des extrémités) Sudation (Thrombo-)phlébite au site de perfusion	Œdème

Les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie intraveineuse, avec ou sans traitement oral séquentiel:

Fréquents: augmentation des gamma-GT

Peu fréquents: tachyarythmies ventriculaires, hypotension, oedème, colite associée à l'antibiotique (y compris colite pseudomembraneuse, dans de très rares cas associée à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), crises convulsives y compris des crises de grand mal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), hallucinations, altération de la fonction rénale (dont augmentation de l'urée et de la créatinine), insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans de très rares cas au cours d'un traitement avec d'autres fluoroquinolones. Ils sont donc susceptibles de survenir également au cours d'un traitement avec la moxifloxacine: hypernatrémie, hypercalcémie, anémie hémolytique, rhabdomyolyse, réactions de photosensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Aucune mesure spécifique n'est recommandée lors d'un surdosage accidentel. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT. L'administration simultanée de charbon et d'une dose orale ou intraveineuse de 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique de celle-ci de plus de 80 % ou 20 % respectivement. L'utilisation précoce de charbon peut s'avérer utile pour prévenir l'augmentation excessive des taux plasmatiques de moxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, les fluoroquinolones dont la moxifloxacine peuvent avoir une incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de manifestations neurologiques (exemple : sensations vertigineuses, perte de vision soudaine et transitoire, voir rubrique Effets indésirables) ou de brèves pertes de connaissance (syncope, voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doivent connaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, Code ATC : J01MA14.

Mécanisme d'action

La moxifloxacine inhibe les topoisomérases II bactériennes (ADN gyrase et topoisomérase IV) nécessaires à la réplication, à la transcription et à la réparation de l'ADN bactérien.

Pharmacocinétique/pharmacodynamie

L'activité bactéricide des fluoroquinolones est concentration-dépendante. Les études de pharmacodynamie avec les fluoroquinolones sur des modèles d'animaux infectés et chez l'homme montrent que le premier facteur déterminant de l'efficacité est le rapport AUC₂₄/CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance aux fluoroquinolones se développe par mutations de l'ADN gyrase et de la topoisomérase IV. D'autres mécanismes peuvent inclure une surexpression des pompes d'efflux, une imperméabilité et une protection de l'ADN gyrase par une protéine. Une résistance croisée peut être attendue entre la moxifloxacine et les autres quinolones. L'activité de la moxifloxacine n'est pas affectée par les mécanismes de résistance spécifiques aux antibiotiques d'autres classes.

Concentrations critiques et diamètres d'inhibition

Concentrations critiques de l'EUCAST et diamètres d'inhibition selon la méthode des disques pour la moxifloxacine (01.01.2012) :

Microorganismes	Sensible	Résistant
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ³ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ³ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus des Groupes A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ³ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
Haemophilus influenzae	≤ 0.5 mg/l ³ 25 mm	> 0.5 mg/l < 25 mm
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ³ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ³ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Concentrations critiques  non liées à l'espèce*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
* Les concentrations critiques non liées à l'espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données de pharmacocinétique/pharmacodynamique et sont indépendantes de la distribution des CMI d'espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n'ayant pas de concentration critique propre à l'espèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis d'espèces pour lesquelles des critères d'interprétation restent encore à déterminer.

Sensibilité microbienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus*+ Streptococcus agalactiae(Groupe B) Groupe de Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius) Streptococcus  pneumoniae* Streptococcus  pyogenes* (Groupe A) Groupe de Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Anaérobies Prevotella spp. Autres Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae*

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%) Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Aérobies à Gram négatif Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*# Proteus mirabilis* Anaérobies Bacteroides fragilis*

ESPECES NATURELLEMENT RÉSISTANTES Aérobies à Gram négatif Pseudomonas  aeruginosa

* Activité démontrée de façon satisfaisante au cours des études cliniques. + Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) a une probabilité importante d'être résistant aux fluoroquinolones. Un taux de résistance à la moxifloxacine > 50% a été rapporté pour Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. # Les souches productrices de BLSE (Bêta-lactamases à spectre étendu) sont habituellement aussi résistantes aux fluoroquinolones.

Absorption et biodisponibilité

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 400 mg sur 1 heure, le pic de concentration plasmatique d'environ 4,1 mg/L est atteint à la fin de la perfusion, ce qui correspond à une augmentation moyenne d'environ 26% par rapport aux valeurs observées après administration orale (3,1 mg/L). L'AUC d'environ 39 mg.h/L après administration intraveineuse n'est que légèrement supérieure à celle observée après une administration orale (35 mg.h/L), conformément à une biodisponibilité absolue d'environ 91%.

Chez les patients, un ajustement posologique de la moxifloxacine intraveineuse en fonction de l'âge et du sexe n'est pas requis.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques orales allant de 50 à 1200 mg, jusqu'à 600 mg en dose unique intraveineuse, ainsi que jusqu'à 600 mg, une fois par jour, pendant 10 jours.

Distribution

La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42%, indépendante de la concentration en moxifloxacine. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albumine sérique.

Des concentrations maximales de 5,4 mg/kg et 20,7 mg/l (moyennes géométriques) ont été atteintes dans la muqueuse bronchique et dans le liquide alvéolaire, 2.2 heures après une dose orale. La concentration maximale correspondante dans les macrophages alvéolaires était de 56,7 mg/kg. Des concentrations de 1,75 mg/l dans le liquide de bulle ont été observées 10 heures après administration intraveineuse. Des concentrations de la fraction non liée de l'antibiotique, identiques aux concentrations plasmatiques, ont été retrouvées dans le liquide interstitiel, avec une valeur maximale de 1.0 mg/L (moyenne géométrique) obtenue environ 1.8 heures après administration intra-veineuse.

Biotransformation

La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétée par les voies rénale (approximativement 40 %) et biliaire/fécale (approximativement 60%) à l'état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l'un sulfoconjugué (M1) et l'autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.

Dans le cadre d'études in vitro et d'études cliniques de Phase I, il n'a pas été constaté d'interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n'y a pas d'élément en faveur d'un métabolisme oxydatif.

Elimination

La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. Suite à une perfusion intraveineuse de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée est approximativement de 22 % dans l'urine et de 26 % dans les fécès. La dose retrouvée (sous forme inchangée et métabolites) est approximativement de 98 % après administration intraveineuse. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min., suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit. L'administration conjointe de moxifloxacine et de ranitidine ou de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min./1,73m²). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d'un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1,73m^²).

Insuffisance hépatique

Sur la base d'études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s'il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L'insuffisance hépatique s'accompagne d'une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l'exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L'expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

5 ans

Utiliser immédiatement après la première ouverture et/ou la dilution.

Précautions particulières de conservation :

 

Ne pas conserver à une température inférieure à 15° C.

Les solutions suivantes ne sont pas compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine :

Solutions de chlorure de sodium 10% et 20%

Solutions de bicarbonate de sodium 4,2% et 8,4%.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

Les solutions pour perfusion suivantes sont compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine 400 mg : eau pour préparations injectables, chlorure de sodium 0,9 %, chlorure de sodium 1 M, glucose 5 %/10 %/40 %, xylitol 20 %, solution de Ringer, solution contenant du lactate de sodium (solution de Hartmann, solution de Ringer lactate).

La solution pour perfusion de moxifloxacine ne doit pas être perfusée en même temps que d'autres médicaments.

Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution ou si la solution présente un trouble.

Ce produit est un produit à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Les solutions pour perfusion suivantes sont compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine 400 mg : eau pour préparations injectables, chlorure de sodium 0,9 %, chlorure de sodium 1 M, glucose 5 %/10 %/40 %, xylitol 20 %, solution de Ringer, solution contenant du lactate de sodium (solution de Hartmann, solution de Ringer lactate).

La solution pour perfusion de moxifloxacine ne doit pas être perfusée en même temps que d'autres médicaments.

Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution ou si la solution présente un trouble.

Si la solution est conservée à basse température, un précipité peut se former qui se redissout à température ambiante. Il est par conséquent recommandé de ne pas stocker la solution pour perfusion à une température inférieure à 15° C.

Flacons en verre incolore (type 2) fermés par un bouchon en chlorobutyle ou en bromobutyle :

·         conditionnement multiple contenant 5 flacons de 250 ml (5 boites de 1 flacon).