Spiriva 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule, boîte de 1 plaquette thermoformée de 10 gélules (+ dispositif handihaler)

Spiriva est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour inhalation en gélule (10) à base de Tiotropium (18 microgrammes).
Mis en vente le 08/07/2005 par BOEHRINGER INGELHEIM. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Tiotropium

Excipients

• Lactose

Classification ATC

• système respiratoire

  • anti-asthmatiques

    • autres anti-asthmatiques pour inhalation

      • anticholinergiques

        • tiotropium bromure

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 08/07/2005.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Bronchopneumopathie chronique obstructive

Indications thérapeutiques

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés (ipratropium ou oxitropium), ou au lactose (excipient qui contient des protéines de lait).

 

Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

Posologie

La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l'inhalation du contenu d'une gélule une fois par jour à heure fixe dans la journée (le contenu de la gélule est à inhaler à l'aide du dispositif HandiHaler).

La poudre de bromure de tiotropium contenue dans la gélule devra être inhalée uniquement à l'aide du dispositif Handihaler.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Les gélules sont destinées à l'inhalation exclusivement. Ne pas avaler les gélules.

Populations particulières

Sujets âgés :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.

Insuffisance hépatique :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique:

BPCO : Il n'y a pas de justification à l'utilisation de SPIRIVA chez les enfants de moins de 18 ans dans cette indication.

Mucoviscidose : la sécurité et l'efficacité de SPIRIVA chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies dans cette indication. Aucune étude n'est disponible.

Mode d'administration

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel devra éduquer le patient au bon usage du dispositif.

Instructions pour la manipulation et l'utilisation

Les instructions suivantes permettent d'expliciter au patient comment inhaler le contenu d'une gélule de SPIRIVA à l'aide du dispositif HandiHaler.

	Suivez toujours scrupuleusement les instructions de votre médecin pour utiliser SPIRIVA. Le dispositif HandiHaler est exclusivement conçu pour SPIRIVA et vous ne devez pas l'utiliser pour prendre un autre médicament. Vous pouvez utiliser ce dispositif pendant un an maximum pour prendre SPIRIVA.

 

	Le dispositif HandiHaler 1 Capuchon anti-poussière 2 Embout buccal 3 Base 4 Bouton-perforateur 5 Chambre centrale
	1. Pour libérer le capuchon anti-poussière, appuyer complètement sur le bouton perforateur puis relâchez-le
	2. Relevez complètement le capuchon anti-poussière en le tirant vers le haut puis ouvrez l'embout buccal en le tirant vers le haut.
	3. Prenez une gélule de SPIRIVA du blister (juste avant l'utilisation) et placez-la dans la chambre centrale (5), conformément à l'illustration. La façon dont la gélule est placée dans la chambre centrale importe peu.
	4. Refermez l'embout buccal jusqu'à ce que vous entendiez un clic et laissez le capuchon anti-poussière ouvert
	5. Tenez le dispositif HandiHaler vertical, l'embout buccal dirigé vers le haut et enfoncez complètement le bouton-perforateur (vert) d'une seule pression, puis relâchez. Ceci perfore la gélule et libère le médicament que vous inhalerez lorsque vous inspirerez
	6. Expirez à fond. Important: ne jamais expirer dans l'embout buccal.
	7. Portez le HandiHaler à votre bouche et refermez fermement les lèvres autour de l'embout buccal. Maintenez la tête droite et inspirez lentement et profondément, à un rythme toutefois suffisant pour que vous entendiez ou sentiez la gélule vibrer. Inspirez jusqu'à remplir complètement vos poumons, puis retenez votre respiration aussi longtemps que vous le pouvez et ôtez le dispositif HandiHaler de votre bouche. Reprenez une respiration normale et répétez une fois les étapes 6 et 7, ce qui videra totalement la gélule de son contenu.
	8. Ouvrez à nouveau l'embout buccal. Faites tomber la gélule et jetez-la. Refermez l'embout buccal et le capuchon anti-poussière pour conserver votre dispositif HandiHaler.

Nettoyage du HandiHaler

Nettoyez votre HandiHaler une fois par mois. Ouvrez le capuchon anti-poussière et l'embout buccal, puis ouvrez la base en soulevant le bouton perforateur. Rincez complètement l'inhalateur à l'eau chaude pour enlever toute poudre restante. Séchez soigneusement le HandiHaler en absorbant l'excès d'eau sur une serviette en papier puis laissez sécher à l'air, en laissant l'embout buccal, le capuchon anti-poussière et la base ouverts. Cette opération de séchage à l'air prend 24 heures. Nettoyez donc votre HandiHaler juste après l'avoir utilisé et il sera prêt pour votre dose suivante. Si nécessaire, nettoyez la surface externe de l'embout buccal avec un chiffon humide mais non mouillé.

Manipulation du blister

	A. Séparez le blister prédécoupé en détachant selon la perforation
	B. Relevez la feuille d'aluminium (juste avant l'utilisation) jusqu'à ce qu'une seule gélule devienne complètement visible. Si une seconde gélule est exposée à l'air par inadvertance, celle-ci doit être jetée.
	C. Sortez la gélule.

Les gélules de SPIRIVA ne contiennent qu'une petite quantité de poudre et ne sont donc que partiellement remplies.

Gélules vert clair, avec l'impression du code TI 01 du produit et du logo de la firme sur les gélules.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement de secours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie (voir rubrique Effets indésirables.).

D'une façon générale, l'administration de médicaments par voie inhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale; par conséquent chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un oedème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, les patients doivent interrompre immédiatement l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour (voir rubrique Surdosage).

SPIRIVA gélule contient 5,5 mg de lactose monohydraté.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique documentée n'est disponible sur une exposition au bromure de tiotropium survenue au cours d'une grossesse.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction associée à une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. SPIRIVA ne doit par conséquent être administré au cours de la grossesse que si son indication est clairement justifiée.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel. Malgré des études effectuées chez les rongeurs ayant démontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel uniquement en petites quantités, l'utilisation de SPIRIVA n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par SPIRIVA doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par SPIRIVA chez la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude animale réalisée avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium en poudre par voie inhalée ; néanmoins, il n'a pas été rapporté de preuve clinique d'interactions médicamenteuses lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment : bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïdes oraux et inhalés.

La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est, par conséquent, pas recommandée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brute des effets indésirables observés dans les groupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; non déterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Classe organe/Terme MedDRA	Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratation	Non déterminée
Troubles du système nerveux
Etourdissements	Peu fréquents
Céphalées	Peu fréquentes
Dysgueusie	Peu fréquente
Insomnie	Rare
Troubles oculaires
Vision trouble	Peu fréquente
Glaucome	Rare
Augmentation de la pression intraoculaire	Rare
Troubles cardiaques
Fibrillation auriculaire	Peu fréquente
Tachycardie supraventriculaire	Rare
Tachycardie	Rare
Palpitations	Rare
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Pharyngite	Peu fréquente
Dysphonie	Peu fréquente
Toux	Peu fréquente
Bronchospasme	Rare
Epistaxis	Rare
Laryngite	Rare
Sinusite	Rare
Troubles gastro-intestinaux
Sécheresse buccale	Fréquente
Reflux gastro-oesophagien	Peu fréquent
Constipation	Peu fréquente
Candidose oropharyngée	Peu fréquente
Occlusion intestinale, y compris iléus paralytique	Rare
Gingivite	Rare
Glossite	Rare
Dysphagie	Rare
Stomatite	Rare
Nausée	Rare
Caries dentaires	Non déterminées
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané, troubles du système immunitaire
Eruption cutanée	Peu fréquente
Urticaire	Rare
Prurit	Rare
Hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité immédiate)	Rare
Œdème de Quincke	Rare
Infection cutanée, ulcération cutanée	Non déterminées
Peau sèche	Non déterminée
Troubles musculosquelettiques et systémiques
Articulations enflées	Non déterminé
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie	Peu fréquente
Rétention d'urine	Peu fréquente
Infection urinaires	Rare

 

Description de certains effets indésirables :

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients. Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9 647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent: glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.

Autres populations particulières:

L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose allant jusqu'à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiopropium allant jusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été observé lors d'une étude de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 microgrammes de bromure de tiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La survenue d'étourdissements, d'une vision trouble ou de céphalées peut retentir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau du tractus digestif et, dans une plus faible mesure, au niveau de l'organe cible, le poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.

b) Caractéristiques pharmacocinétiques générales de la substance active après l'administration de la spécialité

Absorption: après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. En raison de la structure chimique du produit (ammonium quaternaire) et compte tenu des résultats des expérimentations in vitro, l'absorption digestive attendue du bromure de tiotropium (10 - 15 %) est faible. La biodisponibilité absolue des solutions orales de bromure de tiotropium est de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales de bromure de tiotropium ont été atteintes cinq minutes après l'inhalation. La prise d'aliments ne semble pas influencer l'absorption de cet ammonium quaternaire.

Distribution: la liaison du bromure de tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Chez les patients présentant une BPCO, les concentrations plasmatiques maximales de bromure de tiotropium atteintes à l'équilibre sont de l'ordre de 17-19 pg/ml 5 minutes après l'inhalation d'une dose de 18 microgrammes de poudre, puis les concentrations plasmatiques diminuent rapidement selon un schéma à plusieurs compartiments. Les concentrations plasmatiques minimales atteintes à l'équilibre sont de 3-4 pg/ml. On ne connaît pas les concentrations pulmonaires locales, mais le mode d'administration laisse penser qu'elles sont beaucoup plus élevées. Les études chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

Métabolisme: le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunes volontaires sains, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, indépendamment d'un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrent une inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Il n'a pas été mis en évidence d'effet inhibiteur, même avec des concentrations élevées, sur les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur microsomes hépatiques humains.

Elimination: la demi-vie d'élimination terminale du bromure de tiotropium est comprise entre 5 et 6 jours après inhalation. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains, avec une variabilité interindividuelle de 22 %. Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74 %). Après inhalation de la poudre, 14 % de la dose est excrété par voie urinaire, le reste étant éliminé sous forme inchangée dans les fécès. La clairance rénale du bromure de tiotropium est plus élevée que la clairance de la créatinine, reflétant une sécrétion urinaire. Après inhalation chronique quotidienne en une prise par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint en 2-3 semaines sans accumulation.

Linéarité/non-linéarité: tant après administration par voie intraveineuse que par inhalation sous forme de poudre, la pharmacocinétique du bromure de tiotropium est linéaire aux doses thérapeutiques.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques dans des populations particulières:

Sujets âgés: comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale du bromure de tiotropium diminue avec l'âge (326 ml/min chez des sujets atteints de BPCO de moins de 58 ans contre 163 ml/min chez des patients atteints de BPCO de plus de 70 ans), ce qui peut s'expliquer par l'altération de la fonction rénale. Après inhalation, l'excrétion urinaire de bromure de tiotropium diminue de 14 % (jeunes volontaires sains) à environ 7 % chez des patients atteints de BPCO. Toutefois, les concentrations plasmatiques ne varient pas significativement en fonction de l'âge chez des patients atteints de BPCO, si on compare les variations inter- et intra-individuelles (augmentation de 43 % de l'ASC_0-4h après inhalation sous forme de poudre).

Insuffisance rénale: comme avec tous les autres médicaments principalement excrétés par voie rénale, l'insuffisance rénale s'accompagne d'une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament et d'une diminution de sa clairance rénale, tant après perfusion intraveineuse qu'après inhalation sous forme de poudre. L'existence d'une insuffisance rénale légère (CL_CR 50-80 ml/min), souvent observée chez le sujet âgé, n'augmente que légèrement les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium (augmentation de 39 % de l'ASC_0-4h après perfusion intraveineuse). Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CL_CR <50 ml/min), les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium ont été doublées (augmentation de 82 % de l'ASC_0-4h) après l'administration intraveineuse du médicament. Ce phénomène a été confirmé par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre.

Insuffisance hépatique: il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d'insuffisance hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie urinaire (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters, en produits pharmacologiquement inactifs.

Pédiatrie: voir rubrique Posologie et mode d'administration.

d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètres pharmacodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie du produit.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Après la première ouverture de la plaquette thermoformée : 9 jours.

Jeter le dispositif Handihaler 12 mois après la première utilisation.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Boîte de 10 gélules (1 plaquette thermoformée prédécoupée) + le dispositif Handihaler.

Handihaler est un dispositif unidose pour inhalation en plastique (ABS) et en acier inoxydable.