Tractocile 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 5 ml

Tractocile est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Atosiban (37,5 mg/5 mL).
Mis en vente le 20/01/2000 par FERRING SAS. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Atosiban

Excipients

• Mannitol (E421)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• système génito-urinaire et hormones sexuelles

  • autres médicaments gynécologiques

    • autres médicaments gynécologiques

      • autres médicaments gynécologiques

        • atosiban

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/01/2000.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Menace d'accouchement prématuré

Indications thérapeutiques

Tractocile est indiqué pour retarder l'accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

- présentant des contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes,

- ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50%,

- ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses,

- présentant un rythme cardiaque foetal normal.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Tractocile ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

- Age gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

- Rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;

- Rythme cardiaque foetal anormal ;

- Hémorragie utérine ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat ;

- Eclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

- Mort foetale in utero ;

- Suspicion d'infection utérine ;

- Placenta proevia ;

- Hématome rétroplacentaire ;

- Tout autre facteur, chez la mère ou le foetus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Solution à diluer pour perfusion (solution concentrée stérile) .
Solution claire, incolore sans particule.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Lorsqu'atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d'une rupture prématurée des membranes ne peut pas être exclue, le bénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d'une chorioamniotite.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'atosiban chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration. et Propriétés pharmacocinétiques.).

L'expérience clinique acquise avec atosiban est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice d'atosiban chez ces sous-populations est à évaluer.

Le renouvellement d'un traitement par Tractocile est possible, mais l'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à 3 renouvellements, est faible (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de ré-initier l'administration de Tractocile dépend de l'évaluation de la maturité foetale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque foetal doit être envisagée lors de l'administration d'atosiban et en cas de persistance des contractions utérines.

En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum ; en conséquence, il est nécessaire de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Cependant aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique tels que les inhibiteurs calciques ou les bêtamimétiques exposent à un risque accru d'oedèmes pulmonaires. Par conséquent, l'atosiban doit être utilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d'administration concomitante d'autres médicaments ayant une activité tocolytique (voir rubrique Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Atosiban ne doit être utilisé que lorsqu'un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24^ème semaine de gestation et jusqu'à la 33^ème semaine incluse. Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Tractocile, étant donné que la sécrétion d'oxytocine pendant l'allaitement peut augmenter les contractions utérines et peut neutraliser l'effet du traitement tocolytique.

Dans les études cliniques sur atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes qui allaitent est faible.

Les études de toxicité embryo-foetale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il est peu probable qu'atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré qu'atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été conduites avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes, volontaires sains. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

 

Effets indésirables

Les éventuels effets indésirables d´atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours des essais cliniques. Au total 48% des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

MedDRA SOC	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Affections du système immunitaire				Réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperglycémie
Affections psychiatriques			Insomnie
Affections du système nerveux		Céphalées, vertiges
Affections cardiaques		Tachycardie
Affections vasculaires		Hypotension, Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Prurit, Rash
Affections des organes de reproduction et du sein				Hémorragie utérine, atonie utérine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Réaction au niveau du site d'injection	Fièvre

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmes pulmonaires, en particulier en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments ayant une activité tocolytique tels que les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés depuis la commercialisation de Tractocile.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V

 

Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutiques : Autres produits gynécologiques, Code ATC : G02CX01.

Tractocile contient de l'atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-ocytocine), qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré qu'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines.

Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban, aux doses recommandées, s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant

12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23^ème à la 33^ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit atosiban (selon ce schéma posologique) soit un β-agoniste (à la dose titrée).

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l'instauration du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) des femmes traitées respectivement par l'atosiban et par un β-agoniste (p = 0,0004) n'ont pas accouché et n'ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l'instauration du traitement. La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p = 0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n=48 - 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 - 5,8 %).

Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l'instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêtamimétiques à l'âge gestationnel allant de la 24^ème semaine à la 28^ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).

Objectif secondaire : les paramètres secondaires d'efficacité comportaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heures suivant l'instauration du traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce paramètre.

La durée moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était la même dans les deux groupes :

35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pour respectivement l'atosiban et le β-agoniste, (p = 0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes (environ 30%), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dans le groupe atosiban et 2 461 g (831 g) dans le groupe β-

agoniste (p = 0,58).

Les critères relatifs au foetus et à la mère n'ont montré aucune différence entre les 2 groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniques n'ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

La sécurité et l'efficacité d'atosiban n'ayant été établie dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de la grossesse est inférieure à 24 semaines complètes, le traitement de ce groupe de patientes avec atosiban n'est pas recommandé (voir rubrique Contre-indications.).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts foetales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7%) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2%) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des foetus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts dénombrées dans le groupe atosiban sont survenues pendant des grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, quoique la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo). Pour les femmes dont le terme de la grossesse était supérieure à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n'a pu être observé (1,7% dans le groupe placebo et 1,5% dans le groupe atosiban).

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 µg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d'atosiban (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, limites 298 à 533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (t_α) et finale (t_β) de 0,21 ± 0,01 heures et de 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 ± 8,2 l/h. La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 l.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d'atosiban diffère beaucoup dansles compartiments maternel et foetal. L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 µg/min à des femmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration foetale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de la femme. Le métabolite principal M1 est la des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine. Le rapport des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 / atosiban était respectivement de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue. Atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 a un pouvoir d'inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois moins puissant que celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique Grossesse et allaitement.).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'atosiban chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration. et Mises en garde et précautions d'emploi.).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez l'homme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

4 ans.

Après ouverture du flacon, ce médicament doit être utilisé immédiatement.

La solution à perfuser par voie intraveineuse doit être utilisée dans les 24 heures suivant la

préparation.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse : 
Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus, Tractocile 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué à l'aide de l'une des solutions suivantes :
- Solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%),
- solution de Ringer Lactate,
- solution de glucose à 5 % p/v.

Avant administration de leur contenu, les flacons doivent être contrôlés visuellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement de couleur.

Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :

Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus, Tractocile 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué à l'aide de l'une des solutions suivantes :

- Solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%),

- solution de Ringer Lactate,

- solution de glucose à 5 % p/v.

Prélever 10 ml de solution de la poche de perfusion de 100 ml et les éliminer. Les remplacer par 10 ml de Tractocile 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, prélevés à partir de 2 flacons de 5 ml, pour obtenir une concentration de 75 mg d'atosiban par 100 ml. La perfusion de charge est effectuée en administrant la préparation précédente à un débit de 24 ml/heure (soit 18 mg/heure) pendant 3 heures sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique. Après ces 3 heures, le débit de la perfusion est réduit à 8 ml/heure.

Préparer de la même façon d'autres poches de 100 ml afin de pouvoir assurer la continuité de la perfusion.

En cas d'utilisation d'une poche de perfusion d'un volume différent, effectuer un calcul pour obtenir la même concentration.

Pour obtenir un dosage précis, il est recommandé d'utiliser un système de contrôle du débit pour ajuster le débit en gouttes/min. Une micro-chambre de gouttes à gouttes intraveineuse peut se révéler adaptée à l'administration de Tractocile.

Si d'autres médicaments doivent être administrés simultanément par voie intraveineuse, la canule peut être partagée ou l'injection intraveineuse peut se faire à un autre site. Ceci permet de continuer à contrôler de façon indépendante le débit de la perfusion.

Un flacon contient 5 ml de solution à diluer pour perfusion, correspondant à 37,5 mg d'atosiban. Flacon-verre incolore (verre clair borosilicaté type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (bromo-butyl type I) gris siliconé, et muni d'une capsule en polypropylène et aluminium.