Sildenafil mylan 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 8

Sildenafil mylan est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (8) à base de Sildénafil (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 19/01/2011 par MYLAN. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Sildénafil

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Calcium hydrogène phosphate
• Croscarmellose sodique (E468)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Triacétine
• Laque aluminique
• Indigotine (E132)

Classification ATC

• système génito-urinaire et hormones sexuelles

  • médicaments urologiques

    • autres médicaments urologiques, antispasmodiques inclus

      • médicaments utilisés dans les troubles de l'érection

        • sildénafil

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 19/01/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Troubles de l'érection

Indications thérapeutiques

Traitement des hommes présentant des troubles de l'érection, ce qui correspond à l'incapacité d'obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que Sildénafil Mylan soit efficace.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Compte-tenu de la connaissance de son mode d'action au niveau de la voie du monoxyde d'azote/guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs de dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) ou avec des dérivés nitrés, sous quelque forme que ce soit, est donc contre-indiquée.

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes chez qui l'activité sexuelle est déconseillée (par exemple des patients avec des troubles cardio-vasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisance cardiaque grave).

Sildénafil Mylan est contre-indiqué chez les patients présentant une cécité monoculaire secondaire à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que cet événement ait été associé ou non en rapport à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La tolérance du sildénafil n'a pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle < 90/50 mm Hg), antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas de troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).

Son utilisation chez ces patients est donc contre-indiquée.

 

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Utilisation chez l'adulte

La dose recommandée est de 50 mg, à prendre selon les besoins, environ 1 heure avant toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être portée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisation est d'une fois par jour.

Si le médicament est pris avec de la nourriture, l'action de Sildénafil Mylan peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez les personnes âgées

Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées.

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe « Utilisation chez l'adulte » peuvent s'appliquer aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l'efficacité et la tolérance, la dose peut être portée à 50 ou à 100 mg.

Utilisation chez les insuffisants hépatiques

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple une cirrhose), l'utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être portée à 50 ou à 100 mg.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

Sildénafil Mylan, n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

A l'exception du ritonavir pour lequel l'association n'est pas conseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), l'utilisation d'une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil. De plus, une initiation du traitement par sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur bleue, gravés « M » sur une face et « SL 100 » sur l'autre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer le trouble de l'érection et d'en déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d'envisager un traitement médicamenteux.

Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecins doivent examiner la fonction cardio-vasculaire de leurs patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Avant de prescrire le sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentiel, chez les patients susceptibles de présenter certaines maladies sous-jacentes, d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors de l'activité sexuelle. Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateurs est accrue sont ceux qui présentent un obstacle à l'éjection ventriculaire gauche (par exemple sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou encore le syndrome rare d'atrophie systématique multiple, lequel se manifeste par une insuffisance grave du contrôle autonome de la pression artérielle.

Sildénafil Mylan potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés (voir rubrique Contre-indications).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardio-vasculaires graves tels que infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension, ont été rapportés lors de l'utilisation de sildénafil.

La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants. De nombreux événements ont été rapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns comme s'étant produits après utilisation de sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation , une sclérose des corps caverneux ou maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil à d'autres traitements des troubles érectiles n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé de recourir à de telles associations.

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique ont été rapportés suite à la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être averti qu'en cas d'anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de sildénafil et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas conseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil à des patients est administré à des patients prenant un alpha-bloquant car il se peut que l'administration concomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). ceci survient le plus souvent dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alphabloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avant d'initier un traitement par sildénafil. Une initiation à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Par ailleurs, les médecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas de symptômes d'hypotension orthostatique.

Les études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant plaquettaire du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Sildénafil Mylan n'est pas indiqué chez la femme.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse/Allaitement

Sildénafil Mylan n'est pas indiqué chez la femme.

Lors des études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable pertinent n'a été observé après administration orale de sildénafil.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur le sildénafil

Etudes in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil.

Etudes in vivo

L'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétaconazole, l'érythromycine, la cimétidine). Bien que l'incidence des effets indésirables n'ait pas été augmentée chez ces patients, lors de l'administration concomitante de sildénafil et d'inhibiteurs du CYP3A4, une posologie initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et de 1000 % (11 fois) de l'aire sous la courbe (ASC) du sildénafil. Après 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient toujours de 200 ng/ml environ, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, l'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), et en aucun cas la dose maximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg sur 48 heures.

L'administation concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de son ASC. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

On peut s'attendre à voir des effets plus marqués avec les inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole.

On a observé une augmenation de 182% de l'exposition systémique au sildénafil (ASC) lors de l'administration d'une dose unique de 100 mg de sildénafil conjointement avec l'érythromycine (inhibiteur spécifique du CYP3A4), à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours).

Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l'ASC, sur la Cmax, sur le Tmax, sur la constante de vitesse d'élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

Chez le volontaire, l'administration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiques du sildénafil.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme médié par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil.

Les antiacides (hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium) en doses uniques n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n'aient pas été menées pour tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'administration concomitante de substances du groupe des inhibiteurs du CYP2C9 (telles que le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et apparentés, de diurétiques de l'anse et épargneurs potassiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP450 (tels que la rifampicine et les barbituriques) était sans effet sur les propriétés pharmacocinétiques du sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et de dérivé nitré. En raison de la composante nitrée, il peut entraîner une interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d'autres médicaments

Etudes in vitro

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 µM) du cytochrome P450. La concentration plasmatique maximale du sildénafil étant d'environ 1 µM après administration aux doses recommandées, il est peu probable que Sildénafil Mylan affecte la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases telle que la théophylline ou le dipyridamole n'est disponible.

Etudes in vivo

Compte-tenu de la connaissance de son mode d'action au niveau de la voie du monoxyde d'azote/GMPc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d'azote ou des dérivés nitrés, sous quelque forme que ce soit, est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant un traitement alphabloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Dans trois études d'interactions médicamenteuses spécifiques, l'alpha-bloquant doxazosine (4 et 8 mg) et le sildénafil (25, 50 et 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations ce ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg respectivement, ont été observées. Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanément chez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peu fréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ont été recensés.

Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations ébrieuses mais aucune syncope.

Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'effet hypotenseur de l'alcool chez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale d'alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence dans le profil de tolérance chez les patients prenant du sildénafil avec l'une des classes d'antihypertenseurs suivantes: diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs de l'angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertenseurs d'action centrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alphabloquants. Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique en décubitus de 8 mmHg. La diminution supplémentaire de la pression artérielle diastolique correspondante était de 7 mmHg en décubitus. Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats du CYP3A4.

 

Effets indésirables

Le profil de sécurité du sildénafil est basé sur 8691 patients ayant reçu les doses recommandées au cours de 67 études cliniques contrôlées versus placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques parmi les patients traités par sildénafil ont été des céphalées, rougeurs, dyspepsie, troubles de la vision, congestion nasale, sensations vertigineuses et altération de la vision des couleurs.

Les effets indésirables rapportés concernent une période estimée de plus de 9 ans. Les fréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiable car les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et inclus dans la base de données de tolérance.

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquement importants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence supérieure à celle d'un placebo, sont listés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent ≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à 1/1000).

De plus, la fréquence des effets indésirables cliniquement importants rapportés par les études de pharmacovigilance y est incluse en tant que fréquence indéterminée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables cliniquement importants rapportés avec une incidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés et effets indésirables cliniquement importants rapportés au cours des études de pharmacovigilance.

Classes de systèmes d'organes MedDRA : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), Rare (≥1/10000 à <1/1000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classes de systèmes d'organes	Effets indésirables
Affections du système immunitaire :
Rare	Réactions d'hypersensibilité
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Céphalées
Fréquent	Sensations vertigineuses
Peu fréquent	Somnolence, hypoesthésie
Rare	Accident vasculaire cérébral, syncope
Fréquence indéterminée	Accident ischémique transitoire, crise d'épilepsie, récidive de crise d'épilepsie
Affections oculaires :
Fréquent	Troubles visuels, altération de la vision des couleurs
Peu fréquent	Atteintes conjonctivales, troubles lacrimaux, autres troubles de l'oeil
Fréquence indéterminée	Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne, altération du champ visuel
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent	Vertige, acouphènes
Rare	Surdité*
Affections vasculaires :
Fréquent	Rougeur
Rare	Hypertension, hypotension
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Palpitations, tachycardie
Rare	Infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire
Fréquence indéterminée	Arythmie ventriculaire, angor instable, mort subite d'origine cardiaque
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent	Congestion nasale
Rare	Epistaxis
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Dyspepsie
Peu fréquent	Vomissements, nausée, bouche sèche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Éruption cutanée
Fréquence indéterminée	Syndrome de Steven Johnson (SSJ), nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (NEBA)
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent	Myalgie
Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquence indéterminée	Priapisme, érection prolongée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Peu fréquent	Douleur thoracique, fatigue
Investigations :
Peu fréquent	Augmentation de la fréquence cardiaque

*  Troubles de l'oreille : surdité subite. Des cas de diminution ou de perte de l'audition subites ont été rapportés chez un petit nombre de patients après commercialisation et au cours d'essais cliniques avec tous les inhibiteurs de la PDE5, dont le sildénafil.

 

Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu'aux doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Des doses de 200 mg n'apportent pas une efficacité supérieure, mais l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeurs de la face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) était augmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en oeuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant est fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à Sildénafil Mylan avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Médicaments utilisés dans les troubles de l'érection.

Code ATC : G04BE03.

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans des conditions naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique la libération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses du corps caverneux et favorisant l'afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la GMPc dans les corps caverneux ; c'est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la dégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections. Il n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneux humain isolé, mais il accentue de manière importante les effets relaxants du NO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors d'une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil etait sélectif pour la PDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité dix fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d'avaluer à partir de quel moment après l'administration et pendant combien de temps le sildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez des patients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'une érection suffisante pour un rapport sexuel (60% de rigidité) était de 30 minutes (intervalle : 12-37 minutes). Dans une autre étude avec RigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la prise.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de la pression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique en position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafil était de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielle diastolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg administrées chez des volontaires sains ne donnaient lieu à aucun effet cliniquement pertinent au niveau de l'ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70 % d'au moins une  coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à la valeur de départ. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin des artères sténosées n'ont été mis en évidence.

Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le sildénafil et le placebo sur le délai d'apparition d'une crise d'angor au cours d'une épreuve d'effort dans une étude comparative, en double aveugle conduite chez 144 patients présentant des troubles de l'érection et un angor chronique stable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (à l'exception de dérivés nitrés).

Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont été détectée chez certains sujets en utilisant le test de Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heure après l'administration d'une dose de 100 mg, deux heures après la l'administration, plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanisme avancé de cette modification de la distinction des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6 laquelle joue un rôle dans la cascade de la phototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dégénérescence maculaire précoce (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucune modification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes n'est apparu après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg de sildénafil chez le volontaire sain.

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgés (19,9%), patients souffrant d'hypertension (30,9%), de diabète sucré  (20,3%), de cardiopathie ischémique (5,8%), d'hyperlipidémie (19,8%), d'une lésion de la moelle épinière (0,6%), de dépression (5,2%), d'une résection transurétrale de la prostate (3,7%), d'une prostatectomie radicale (3,3%). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques : patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou une radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant  certaines affections cardiovasculaires (voir rubrique Contre-indications).

Dans les études à dose fixe, la proportion de patients sous sildénafil signalant une amélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg), contre 25% chez les patients recevant un placebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû au sildénafil était faible et similaire au placebo.

En cumulant toutes les études, le proportion de patients sous sildénafil signalant une amélioration était (par population) de 84% (troubles érectiles psychogènes) , 77% (troubles érectiles mixtes, 68% (troubles érectiles organiques), 67% (personnes âgées), 59% (diabète sucré), 69% ( cardiopathie ischémique), 68% (hypertendus), 61% (résection transurétrale de la prostate), 43% (prostatectomie radicale), 83% (lésion de la moelle épinière), 75% (dépression). La tolérance et l'efficacité du sildénafil se maintiennent dans les études à long terme.

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane, 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 41% en moyenne (intervalle: 25-63 %). Après administration orale de sildénafil, l'augmentation de l'ASC et de la Cmax est proportionnelle à la dose sur l'intervalle de dose recommandé (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse d'absorption est diminuée, avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes et une baisse moyenne de la Cmax de 29 %.

Distribution

Le volume de distribution (Vd) moyen à l'état d'équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40 %). Puisque le sildénafil (et son principal métabolite circulant, le N‑déméthylé) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (dose unique de 100 mg), moins de 0,0002 % (en moyenne 188 ng) se retrouvait sous l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Métabolisme

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomiales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voiesecondaire). Le principal métabolite circulant est produit par N‑déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d'inhibition vis à vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 % de celles du sildénafil. Ce métabolite N‑desméthylé est ensuite lui-même métabolisé, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 h.

Elimination

Le coefficient d'épuration totale du sildénafil est de 41 l/h, avec une demi-vie d'élimination terminale, qui en résulte, de 3 à 5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites, principalement dans les fécès (environ 80% de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique de groupes de  patients particuliers

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés de 65 ans ou plus, la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N‑desméthylé supérieures d'environ 90% à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40%.

Insuffisants rénaux

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profil  pharmacocinétique du sildénafil (50 mg) n'était pas modifié après une administration unique par voie orale. L'ASC et la Cmax du métabolite N‑desméthylé étaient augmentées de respectivement 126% et 73% par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Toutefois, étant donné l'importante variabilité inter-sujets, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez des volontaires souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait une augmentation de 100% de l'ASC et de 88% de la Cmax par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l'ASC et la Cmax du N‑desméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 79% et 200%.

Insuffisants hépatiques

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance du sildénafil a été diminuée, entraînant ainsi une augmentation de l'ASC (84%) et de la Cmax (47%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Boîte de 8 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).