Oslif breezhaler 300 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule, boîte de 3 plaquettes thermoformées de 10 gélules (+ 1 inhalateur)

Oslif breezhaler est un médicament sous forme de poudre pour inhalation en gélule (30) à base de Indacatérol (300 µg).
Autorisation de mise sur le marché le 30/11/2009 par PIERRE FABRE MEDICAMENT au prix de 33,47€ et retiré du marché le 09/12/2014.

 

À propos

Principes actifs

• Indacatérol

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Lactose
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine

Classification ATC

• système respiratoire

  • anti-asthmatiques

    • adrénergiques pour inhalation

      • agonistes sélectifs bêta2 adrénergiques

        • indacatérol

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 30/11/2009 et le 09/12/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Bronchopneumopathie chronique obstructive

Indications thérapeutiques

Oslif Breezhaler est indiqué en traitement bronchodilatateur continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active, au lactose ou à l'un des autres excipients.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée est l'inhalation du contenu d'une gélule de 150 microgrammes une fois par jour à l'aide de l'inhalateur Oslif Breezhaler. La posologie ne doit être augmentée que sur avis médical.

L'inhalation du contenu d'une gélule de 300 microgrammes une fois par jour à l'aide de l'inhalateur Oslif Breezhaler peut apporter un bénéfice clinique supplémentaire pour diminuer l'essoufflement, en particulier chez les patients atteints de BPCO sévère. La dose maximale préconisée est de 300 microgrammes une fois par jour.

Oslif Breezhaler doit être administré quotidiennement à heure fixe dans la journée.

En cas d'omission d'une dose, la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle le lendemain.

Patients âgés

La concentration plasmatique maximale et l'exposition systémique totale augmentent avec l'âge mais il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'indication spécifique pour l'utilisation d'Oslif Breezhaler chez les enfants et adolescents (en dessous de 18 ans).

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration d'Oslif Breezhaler chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Mode d'administration

Pour inhalation seulement.

Les gélules Oslif Breezhaler doivent être administrées en utilisant uniquement l'inhalateur Oslif Breezhaler (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Les gélules Oslif Breezhaler ne doivent pas être avalées.

 

Gélules transparentes et incolores contenant une poudre blanche et portant la mention « IDL 300 » imprimée en bleu au-dessus d'une ligne bleue et le logo de la société  imprimé en bleu sous la ligne.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Asthme

Oslif Breezhaler ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques compte tenu de l'absence de données à long terme dans le traitement de l'asthme par Oslif Breezhaler.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l'inhalation d'Oslif Breezhaler peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par Oslif Breezhaler doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Aggravation de la maladie

Oslif Breezhaler n'est pas indiqué dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c'est-à-dire en traitement de secours. En cas d'aggravation de la BPCO pendant le traitement par Oslif Breezhaler, l'état du patient et la conduite thérapeutique de la BPCO devront être réévalués. La dose quotidienne d'Oslif Breezhaler ne doit pas excéder la dose maximale de 300 microgrammes.

Effets systémiques

Bien qu'aucun effet cliniquement significatif sur l'appareil cardiovasculaire ne soit généralement observé après l'administration d'Oslif Breezhaler aux doses recommandées, comme les autres agonistes bêta-2-adrénergiques, l'indacatérol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus aigu du myocarde, arythmies, hypertension), chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose et chez les patients présentant une réponse idiosyncrasique aux agonistes bêta-2-adrénergiques.

Effets cardiovasculaires

Comme les autres agonistes bêta-2-adrénergiques, l'indacatérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et/ou des symptômes. Dans ce cas, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement. De plus, des modifications de l'électrocardiogramme telles

qu'un aplatissement de l'onde T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les agonistes bêta-2-adrénergiques, mais la pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Dans les études cliniques menées avec Oslif Breezhaler administré aux doses thérapeutiques recommandées, il n'a pas été observé d'allongement de l'intervalle QTc cliniquement significatif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypokaliémie

Les agonistes bêta-2-adrénergiques peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, les effets hypokaliémiants peuvent être potentialisés par l'hypoxie et par des traitements concomitants (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), ce qui peut accroître la prédisposition aux arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta-2-adrénergiques peut entraîner des élévations de la glycémie. La glycémie doit être surveillée plus étroitement chez les patients diabétiques après l'instauration du traitement par Oslif Breezhaler.

Lors des études cliniques, l'incidence de modifications cliniquement significatives de la glycémie a été généralement plus élevée de 1 à 2 % chez les patients traités par Oslif Breezhaler aux doses recommandées que chez les patients sous placebo. Oslif Breezhaler n'a pas été étudié chez les patients présentant un diabète mal contrôlé.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'indacatérol chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme les autres agonistes bêta-2-adrénergiques, l'indacatérol peut inhiber le travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin. Oslif Breezhaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel humain de l'indacatérol et/ou de ses métabolites n'est pas établi. Les études pharmacocinétiques et toxicologiques chez l'animal ont montré une excrétion de l'indacatérol et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclus. Il convient d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/suspendre le traitement par Oslif Breezhaler, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice attendu du traitement pour la mère.

Fertilité

Une diminution du taux de gestation a été observée chez le rat. Néanmoins, il est peu probable que l'indacatérol ait des effets sur les fonctions de reproduction ou la fertilité humaines en cas d'inhalation de la dose maximale recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Agents sympathomimétiques

L'administration concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou dans le cadre d'un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables d'Oslif Breezhaler.

Oslif Breezhaler ne doit pas être utilisé en association avec d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques à longue durée d'action ou avec des médicaments contenant des agonistes bêta-2-adrénergiques à longue durée d'action.

Traitement hypokaliémiant

L'effet hypokaliémiant possible des agonistes bêta-2-adrénergiques peut être potentialisé en cas de traitement concomitant par des agents hypokaliémiants tels que les dérivés de la méthylxanthine, les corticoïdes ou les diurétiques non épargneurs de potassium, ceux-ci devront donc être utilisés avec précaution (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta-2-adrénergiques. L'indacatérol ne doit donc pas être administré avec des bêta-bloquants (y compris des collyres) à moins d'une nécessité absolue. Si leur utilisation s'avère indispensable, il est préférable d'utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ils devront être administrés avec prudence.

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

L'inhibition des principaux responsables de l'élimination de l'indacatérol, le CYP3A4 et la glycoprotéine P (Gp) multiplie par près de 2 fois l'exposition systémique à l'indacatérol. Compte tenu des données relatives à la sécurité d'emploi du traitement par Oslif Breezhaler issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an menées avec des doses représentant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, l'amplitude de l'augmentation de l'exposition due à des interactions n'entraîne pas de risque.

Il n'a pas été mis en évidence d'interactions de l'indacatérol avec des médicaments administrés en association. Les études in vitro ont montré que l'indacatérol présente un potentiel négligeable d'interactions médicamenteuses aux niveaux d' exposition systémique observés aux doses thérapeutiques préconisées.

 

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents aux doses recommandées ont été : rhinopharyngite (9,1 %), toux (6,8 %), infections respiratoires hautes (6,2 %) et céphalées (4,8 %). Dans la plupart des cas, ils ont été d'intensité légère ou modérée et leur fréquence diminuait avec la poursuite du traitement.

Aux doses recommandées, le profil d'effets indésirables d'Oslif Breezhaler chez les patients atteints de BPCO montre des effets systémiques sans répercussions cliniques significatives de la stimulation des récepteurs bêta-2-adrénergiques. Les modifications de la fréquence cardiaque ont été en moyenne inférieures à une pulsation par minute et les cas de tachycardie ont été peu fréquents et rapportés à une incidence comparable à celle observée avec le placebo. Il n'a pas été détecté d'allongements significatifs de l'intervalle QTcF par rapport au placebo. La fréquence d'intervalle QTcF notable [soit > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes] et les cas d'hypokaliémie ont été comparables à ceux observés sous placebo. Les variations maximales de la glycémie ont été en moyenne comparables avec Oslif Breezhaler par rapport au placebo.

Tableau de synthèse des effets indésirables

Le programme de développement clinique de phase III d'Oslif Breezhaler a été mené chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO modérée à sévère. Au total, 2 154 patients ont été exposés à l'indacatérol pendant des durées allant jusqu'à un an à des doses représentant jusqu'à deux fois la dose maximale recommandée. Chez ces patients, 627 ont été traités avec 150 microgrammes une fois par jour et 853 avec 300 microgrammes une fois par jour. Environ 40 % des patients présentaient une BPCO sévère. L'âge moyen des patients était de 63 ans, 47 % d'entre eux étant âgés de 65 ans ou plus, et les patients étaient majoritairement caucasiens (89 %).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 selon la classification par classes d'organes MedDRA dans la base de données de sécurité d'emploi dans la BPCO. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence en ordre décroissant selon la convention suivante (CIOMS III) : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

Effets indésirables	Catégorie de fréquence
Infections et infestations
Rhinopharyngite	Fréquent
Infection respiratoire haute	Fréquent
Sinusite	Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diabète et hyperglycémie	Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées	Fréquent
Paresthésies	Peu fréquent
Affections cardiaques
Cardiopathie ischémique	Fréquent
Fibrillation auriculaire	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux	Fréquent
Douleur laryngopharyngée	Fréquent
Rhinorrhée	Fréquent
Congestion des voies respiratoires	Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Spasmes musculaires	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Œdème périphérique	Fréquent
Douleur thoracique non cardiaque	Peu fréquent

 

Globalement, le profil de sécurité d'emploi d'Oslif Breezhaler administré à raison de deux fois la dose maximale recommandée a été comparable à celui rapporté lors de l'administration des doses recommandées. Les effets indésirables supplémentaires ont été des tremblements (fréquents) et une anémie (peu fréquente).

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques de phase III, les professionnels de santé ont observé lors des visites cliniques que 17 à 20 % des patients en moyenne présentaient une toux sporadique qui survenait habituellement dans les 15 secondes suivant l'inhalation et qui durait généralement 5 secondes (environ 10 secondes chez les fumeurs). Sa fréquence était plus élevée chez les femmes que chez les hommes et chez les fumeurs que chez les anciens fumeurs. En général, cette toux suivant l'inhalation a été bien tolérée et n'a entraîné la sortie prématurée d'aucun patient des études menées aux doses recommandées (la toux est un symptôme de la BPCO et 6,8 % seulement des patients au total ont rapporté une toux en tant qu'événement indésirable). Il n'existe pas de données indiquant que la toux survenant après l'inhalation soit associée à un bronchospasme, à des exacerbations, à une aggravation de la maladie ou à un manque d'efficacité.

 

Surdosage

Chez les patients présentant une BPCO, des doses uniques représentant 10 fois la dose thérapeutique maximale recommandée ont été associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de l'intervalle QTc.

Un surdosage d'indacatérol est susceptible d'entraîner une exacerbation des effets spécifiques des agonistes bêta-2-adrénergiques : tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie.

Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais uniquement sous la surveillance d'un médecin et avec une extrême prudence car l'administration de bêta-bloquants peut induire un bronchospasme.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Oslif Breezhaler n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agonistes bêta-2-adrénergiques de longue durée d'action, code ATC : R03AC18

Mécanisme d'action

Les effets pharmacologiques des agonistes bêta-2-adrénergiques sont imputables au moins en partie à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate-3',5' cyclique (AMP cyclique). L'augmentation du taux d'AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont indiqué que l'indacatérol, un agoniste bêta-2-adrénergique à longue durée d'action, présente une activité agoniste plus de 24 fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 que sur les récepteurs bêta-1 et 20 fois plus élevée que sur les récepteurs bêta-3.

Lorsqu'il est inhalé, l'indacatérol exerce un effet bronchodilatateur local dans les poumons. L'indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant une activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l'indacatérol a un délai d'action rapide et une longue durée d'action.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1 soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le coeur humain, qui représentent 10 à 50 % de tous les récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le coeur n'est pas connue, mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des agonistes bêta-2-adrénergiques hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets pharmacodynamiques

Dans de nombreuses études de pharmacodynamique et d'efficacité clinique, Oslif Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 et 300 microgrammes, a induit de façon uniforme des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) pendant 24 heures. Il a été observé un délai d'action rapide, dans les 5 minutes suivant l'inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport aux valeurs initiales de 110 à 160 ml, comparable à l'effet de l'agoniste bêta-2-adrénergique d'action rapide salbutamol 200 microgrammes et une rapidité d'action supérieure statistiquement significative à celle du salmétérol/fluticasone 50/500 microgrammes. Les améliorations moyennes du VEMS par rapport aux valeurs initiales ont été de 250-330 ml à l'état d'équilibre.

L'effet bronchodilatateur n'a pas été dépendant du moment d'administration (matin ou soir).

Oslif Breezhaler a montré une réduction de la distension pulmonaire, entraînant une augmentation de la capacité inspiratoire pendant l'effort et au repos, par rapport au placebo.

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine) de 2 semaines chez 404 volontaires sains a montré des allongements moyens maximaux (intervalles de confiance à 90 %) de l'intervalle QTcF (en millisecondes) de respectivement 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) et 3,34 (0,86, 5,82) après l'administration de doses répétées de 150 microgrammes, 300 microgrammes et 600 microgrammes. Il n'existe donc pas de risque d'un potentiel pro-arythmique lié à des allongements de l'intervalle QT aux doses thérapeutiques recommandées ou à une dose représentant deux fois la dose maximale recommandée. Il n'a pas été retrouvé de relation de dose à effet entre les concentrations et les variations (delta) du QTc dans l'intervalle de doses évaluées.

Chez 605 patients atteints de BPCO dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines, il n'a pas été observé de différence cliniquement significative dans la survenue d'événements arythmiques surveillés pendant 24 heures, au début de l'étude et jusqu'à trois temps d'évaluation pendant la période de traitement de 26 semaines, entre les patients recevant les doses recommandées d'Oslif Breezhaler et ceux qui avaient reçu le placebo ou un traitement par le tiotropium.

Efficacité clinique et sécurité d'emploi

Le programme de développement clinique incluait une étude randomisée contrôlée de 12 semaines, deux études de 6 mois (dont une a été étendue à un an pour évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance) et une étude d'un an chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO. Ces études incluaient des mesures de la fonction pulmonaire, des critères tels que la dyspnée et les exacerbations et la qualité de vie liée à la santé.

Fonction pulmonaire

Oslif Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 microgrammes et 300 microgrammes, a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire. Pour le critère d'évaluation principal à 12 semaines (VEMS de base sur 24 heures), la dose de 150 microgrammes a permis d'obtenir une augmentation moyenne de 130 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 60 ml par rapport au salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). La dose de 300 microgrammes a induit une augmentation de 170 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 100 ml par rapport au formotérol 12 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). Les deux doses ont induit une augmentation de 40 à 50 ml par rapport au tiotropium 18 microgrammes une fois par jour administré en ouvert (150 microgrammes, p = 0,004, 300 microgrammes, p = 0,01). L'effet bronchodilatateur sur 24 heures d'Oslif Breezhaler a été maintenu à partir de la première dose sur toute la période de traitement d'un an sans signes de perte d'efficacité (tachyphylaxie).

Amélioration des symptômes

Les deux doses ont montré des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du soulagement des symptômes par rapport au placebo pour la dyspnée et l'état de santé (évalués respectivement par les questionnaires Transitional Dyspnoea Index [TDI] et St.George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). L'amplitude de la réponse était généralement plus grande que celle des comparateurs actifs (tableau 2). De plus, chez les patients traités par Oslif Breezhaler, le recours à un traitement de secours a été significativement moins fréquent, la nécessité d'un traitement de secours a été significativement inférieure par rapport au placebo et le pourcentage de jours sans symptômes diurnes a été significativement plus élevé.

Une analyse réunissant l'ensemble des résultats d'efficacité à 6 mois a montré que le taux d'exacerbation de la BPCO avec le traitement était significativement plus faible qu'avec le placebo. La comparaison du traitement au placebo a montré un rapport des taux de 0,68 (IC 95 % [0,47, 0,98] ; p=0,036) et 0,74 (IC 95 % [0,56, 0,96] ; p=0,026) respectivement pour les doses de 150 microgrammes et 300 microgrammes.

L'expérience concernant le traitement chez les personnes d'origine africaine est limitée.

Tableau 2  Soulagement des symptômes après 6 mois de traitement

Dose du traitement (microgrammes)	Indacatérol 150 une fois par jour	Indacatérol 300 une fois par jour	Tiotropium 18 une fois par jour	Salmétérol 50 deux fois par jour	Formoterol 12 deux fois par jour	Placebo
Pourcentage de patients ayant obtenu la DMCS sur le TDI1	57 a			54 a		45 a
62 b	71 b 59 c	57 b		54 c	47 b 41 c
Pourcentage de patients ayant obtenu la DMCS sur le SGRQ1	53 a 58 b	53 b   55 c	47 b	49 a	51 c	38 a 46 b 40 c
Réduction du nombre de bouffées/jour du médicament de secours par rapport au début de l'étude
1,3 a			1,2 a		0,3 a
1,5 b	1,6 b	1,0 b		n/e	0,4 b
Pourcentage de jours sans recours au médicament de secours	60 a			55 a		42 a
57 b	58 b	46 b		n/e	42 b

 

Etude menée avec ^a: indacatérol 150 microgrammes, salmétérol et placebo ; :^b indacatérol 150 et 300 microgrammes, tiotropium et placebo ; ^c : indacatérol 300 microgrammes, formotérol et placebo

¹ DMCS = différence minimale cliniquement significative (modification ≥ 1 point sur le TDI, ≥ 4 points sur le SGRQ)  n/e = non évalué à 6 mois

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation concernant l'obligation de soumettre les résultats des études avec Oslif Breezhaler dans toutes les tranches de la population pédiatrique pour le traitement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation en pédiatrie).

 

L'indacatérol est une molécule chirale avec une configuration R.

Les données pharmacocinétiques sont issues de plusieurs études cliniques menées chez des volontaires sains et des patients atteints de BPCO.

Absorption
Après administration de doses inhalées uniques ou répétées, le temps médian jusqu’à la concentration sérique maximale est d’environ 15 minutes. L’exposition systémique à l’indacatéol augmente avec la dose (de 150 microgrammes à 600 microgrammes) de façon dose-proportionnelle. Après administration d’une dose inhalé, la biodisponibilitéabsolue de l’indacatéol est en moyenne de 43 % à  45 %. L’exposition systéique résulte pour environ 75 % d’une absorption pulmonaire et pour environ 25 % d’une absorption gastro-intestinale.

 Distribution

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l'indacatérol pendant la phase terminale d'élimination est de 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro est respectivement de 94,1 % à 95,3 % et 95,1 % à 96,2 %.

Métabolisme

Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée, représentant près d'un tiers de l'exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Les études in vitro ont indiqué que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT métabolisant l'indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l'hydroxylation de l'indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux P-gp.

Elimination

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litres/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 23,3 litres/heure, il est évident que l'élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 5 % environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME chez l'homme au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance mère inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés (23 % de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec plus de 90 % de la dose retrouvés dans les excréta.

La concentration sérique d'indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l'ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu'à l'état d'équilibre observé d'environ 12 à 14 jours.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (adultes jusqu'à 88 ans), le sexe, le poids (32-168 kg) ou la race n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'indacatérol. L'étude n'a pas indiqué de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette population.

Il n'a pas été observé de modifications significatives de laCmax ou de l'ASC de l'indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ni de différence dans la liaison aux protéines entre les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les témoins sains. Il n'a pas été mené d'études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Etant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale, il n'a pas été mené d'étude chez des sujets atteints d'insuffisance rénale.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Les gélules d'Oslif Breezhaler doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée à l'abri de l'humidité et ne doivent être sorties de la plaquette qu'immédiatement avant utilisation.

 

Utiliser l'inhalateur Oslif Breezhaler délivré lors de chaque renouvellement de la prescription. Jeter chaque inhalateur après 30 jours d'utilisation.

Instructions pour l'utilisation et la manipulation

 

Retirer le capuchon.

Ouvrir l'inhalateur : Tenez fermement la base de l'inhalateur et inclinez l'embout buccal, l'inhalateur est alors ouvert.

Préparer la gélule : Immédiatement avant utilisation, avec les mains sèches, sortez une gélule de la plaquette thermoformée.

Insérer la gélule : Placez la gélule dans son logement. Ne jamais placer une gélule directement dans l'embout buccal.

Fermer l'inhalateur : Refermez l'inhalateur jusqu'à ce que vous entendiez un « clic ».

Percer la gélule : • Tenez l'inhalateur en position verticale avec l'embout buccal vers le haut. • Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps. Cette étape ne doit être effectuée qu'une fois. • Vous devez entendre un « clic » lorsque la gélule est percée.

Relâchez complètement les boutons latéraux.

Expirer : Expirez à fond avant de placer l'embout buccal dans votre bouche.

Ne pas souffler dans l'embout buccal.

Inhaler le médicament

Pour inhaler profondément le médicament dans les voies respiratoires : •      Tenez l'inhalateur : les boutons latéraux doivent être orientés vers la gauche et la droite. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux. •      Placez l'embout buccal dans la bouche et serrer les lèvres. •      Inspirez rapidement mais régulièrement et aussi profondément que possible.

Note : Lorsque vous inspirez dans l'inhalateur, la gélule tourne dans le logement et vous devez entendre un bourdonnement. Vous sentirez un goût sucré lorsque le médicament pénétrera dans vos poumons.

Informations supplémentaires Des morceaux minuscules de la gélule peuvent parfois traverser le filtre et entrer dans votre bouche. Si cela se produit, vous pourrez sentir ces morceaux sur votre langue. Le fait d'avaler ou d'inhaler ces morceaux ne présente aucun risque. La possibilité de rupture de la gélule est augmentée si la gélule est percée accidentellement plus d'une fois.

Si vous n'entendez pas de bourdonnement : La gélule est peut-être coincée dans son logement. Dans ce cas : •      Ouvrez l'inhalateur et libérez avec précaution la gélule en tapotant la base de l'inhalateur. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux. •      Inhalez à nouveau le médicament.

Retenir sa respiration : Après avoir inhalé le médicament : • Retirez l'inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que possible. • Expirez ensuite. • Ouvrez l'inhalateur pour voir s'il reste de la poudre dans la gélule.

S'il reste de la poudre dans la gélule : • Fermer l'inhalateur. • Répéter les étapes d'expiration et d'inhalation.

En général, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations.

Informations supplémentaires Certains patients peuvent parfois tousser brièvement immédiatement après avoir inhalé le médicament. Si c'est votre cas, ne vous inquiétez pas. Si la gélule est vide, cela signifie que vous avez inhalé une quantité suffisante du médicament.

Une fois l'inhalation terminée : • Ouvrez à nouveau l'embout buccal et retirez la gélule vide en la faisant basculer hors de son logement. Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères. • Fermez l'inhalateur et replacez le capuchon.

Les gélules ne doivent pas être conservées dans l'inhalateur Oslif Breezhaler.

Marquez la réglette de suivi des doses quotidiennes : La boîte contient une réglette de suivi des doses quotidiennes. Notez une croix dans la case du jour si cela vous aide à vous rappeler quand vous devez inhaler la prochaine dose.

 

Oslif Breezhaler est un inhalateur monodose. Le corps et le bouchon de l'inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Boîtes de plaquettes thermoformées PA/Alu/PVC -Alu, contenant 10 gélules, avec un inhalateur en matière plastique dans chaque boîte.

Boîte contenant 30 gélules (3 plaquettes thermoformées de 10 gélules) et un inhalateur Oslif Breezhaler.