Aptivus 100 mg/ml, solution buvable, boîte de 1 flacon (+ seringue pour administration orale) de 95 ml

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Aptivus est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution buvable à base de Tipranavir (100 mg/mL).
Mis en vente le 23/06/2009 par BOEHRINGER INGELHEIM. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Tipranavir

Excipients

Macrogol
Vitamine E (E307)
Eau purifiée
Propylèneglycol (E1520)
Caprylique acide
Caprique acide
Sucralose (E955)
Arôme beurre menthe
Arôme beurre caramel
Ascorbique acide (E300)

Classification ATC

anti-infectieux generaux à usage systémique
- antiviraux à usage systémique
  - antiviraux a action directe
    - inhibiteurs de protéase
      - tipranavir

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Infection par le VIH

Indications thérapeutiques

Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 en association avec d'autres agents antirétroviraux, chez les enfants de 2 à 12 ans lourdement prétraités ayant des virus multi résistants aux inhibiteurs de protéase. Aptivus doit être utilisé uniquement dans le cadre d'une association de traitements antirétroviraux chez des patients n'ayant pas d'autres alternatives thérapeutiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Lors de l'instauration du traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation d'Aptivus. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doivent être prises en compte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).

L'utilisation concomitante de rifampicine et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est contre- indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du tipranavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration d'Aptivus, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (tels que l'amiodarone, le bépridil, la quinidine), les antihistaminiques (tels que l'astémizole, la terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (tels que la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (tels que le cisapride), les antipsychotiques (tels que le pimozide, le sertindole, la quétiapine), les sédatifs/hypnotiques (tels que le midazolam administré par voie orale et le triazolam) et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que la simvastatine et la lovastatine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation d'alfuzosine, un antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques ainsi que celle du sildénafil lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

La co-administration d'Aptivus avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration de la colchicine avec Aptivus/ritonavir chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Posologie et mode d'administration

Aptivus doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que « booster » pharmacocinétique, et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par Aptivus (en particulier en ce qui concerne les rubriques contre-indications, mises en garde et effets indésirables).

Aptivus doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH-1.

Aptivus associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement antirétroviral.

Posologie

La posologie recommandée pour les enfants (âgés de 2 à 12 ans) est de 375 mg/m² d'Aptivus coadministré avec 150 mg/m² de ritonavir, deux fois par jour. Les posologies pédiatriques ne doivent pas excéder 500 mg/200 mg.

Dose d'Aptivus/ritonavir (375 mg/m² d'Aptivus + 150 mg/m² de ritonavir)
Surface corporelle (m²)	Dose d'Aptivus (mg)	Volume d'Aptivus (ml)	Dose de ritonavir (mg)	Volume de ritonavir (ml)
0,37 - 0,42	140	1,4	56	0,7
0,43 - 0,47	160	1,6	63	0,8
0,48 - 0,52	180	1,8	71	0,9
0,53 - 0,58	200	2	79	1
0,59 - 0,63	220	2,2	87	1,1
0,64 - 0,68	240	2,4	95	1,2
0,69 - 0,74	260	2,6	103	1,3
0,75 - 0,79	280	2,8	111	1,4
0,80 - 0,84	300	3	119	1,5
0,85 - 0,90	320	3,2	127	1,6
0,91 - 0,95	340	3,4	135	1,7
0,96 -1,00	360	3,6	143	1,8
1,01 - 1,06	380	3,8	151	1,9
1,07 - 1,11	400	4	159	2
1,12 - 1,16	420	4,2	167	2,1
1,17 - 1,22	440	4,4	174	2,2
1,23 - 1,27	460	4,6	182	2,3
1,28 - 1,32	480	4,8	190	2,4
> 1,33	500	5	200	2,5

Des posologies de ritonavir inférieures à 150 mg/m² deux fois par jour, ne doivent pas être utilisées, car elles pourraient altérer le profil d'efficacité de l'association.

Aptivus est disponible sous forme de capsules molles pour les adultes et les adolescents à partir de 12 ans (veuillez vous référer au RCP correspondant pour obtenir plus de détails). Les patients traités par Aptivus et arrivant à l'âge de 12 ans doivent passer à la forme capsule (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Oubli de dose

Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Aptivus et le ritonavir tous les jours conformément à la prescription. Si une dose a été oubliée depuis plus de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, le patient doit attendre puis prendre la dose suivante de tipranavir et de ritonavir à l'heure de prise habituelle.Si une dose a été oubliée depuis moins de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante de tipranavir et de ritonavir à l'heure de prise habituelle.

Insuffisance hépatique

Le tipranavir est métabolisé par voie hépatique. Une insuffisance hépatique peut donc entraîner une augmentation de l'exposition au tipranavir, et une aggravation de son profil de tolérance. Par conséquent, Aptivus doit être utilisé avec précaution, et avec une surveillance accrue, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A). Aptivus est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Aptivus chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Aptivus solution buvable, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Liquide visqueux jaune clair.

Mises en garde et précautions d'emploi

Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d'assurer son efficacité thérapeutique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînerait des taux plasmatiques réduits du tipranavir, pouvant être insuffisants pour atteindre l'effet antiviral souhaité. Les patients devront être informés en conséquence.

Aptivus n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients recevant Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Passage d'Aptivus capsules à Aptivus solution buvable

Aptivus capsules n'est pas interchangeable avec la solution buvable. En comparaison avec les capsules, l'exposition au tipranavir est plus importante lors de l'administration d'une même dose de solution buvable. De plus, la composition de la solution buvable est différente de celle des capsules, avec notamment une teneur élevée en vitamine E. Ces deux facteurs peuvent contribuer à l'augmentation du risque d'effets indésirables (type, fréquence et/ou sévérité). Par conséquent, les patients ne doivent pas passer d'Aptivus capsules à Aptivus solution buvable (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Passage d'Aptivus solution buvable à Aptivus capsules

Aptivus solution buvable n'est pas interchangeable avec Aptivus capsules. En comparaison avec la solution buvable l'exposition au tipranavir est plus faible lors de l'administration d'une même dose avec les capsules. Cependant, les enfants précédemment traités par Aptivus solution buvable et qui arrivent à l'âge de 12 ans, doivent passer à la forme capsule, en raison notamment du profil de sécurité plus favorable des capsules. Il est à noter que le passage de la forme solution buvable à la forme capsule d'Aptivus peut être associé à une diminution de l'exposition. Par conséquent, chez les patients passant d'Aptivus solution buvable à Aptivus capsules à l'âge de 12 ans, une étroite surveillance de la réponse virologique à leur traitement antiviral est recommandée (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Maladie hépatique

Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'Aptivus coadministré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l'hépatite B ou C sont limitées. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Aptivus devra être utilisé dans cette population de patients seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel, et si celui-ci est associé à une surveillance clinique et biologique accrue. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondant à ces médicaments.

Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) doivent être étroitement suivis.

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, tel qu'une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique sous association médicamenteuse et doivent être suivis selon la pratique courante. Aptivus associé au ritonavir doit être arrêté en cas d'apparition de signes d'aggravation de la fonction hépatique chez les patients ayant une maladie hépatique pré-existante.

Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas d'hépatites cliniques et de décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de façon concomitante de nombreux médicaments. Une attention particulière devra être portée lors de l'administration d'Aptivus à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou avec des antécédents d'hépatite. Une surveillance accrue des taux d'ALAT/ASAT doit être envisagée chez ces patients.

Un traitement par Aptivus ne devra pas être instauré chez les patients présentant des taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la Limite Supérieure à la Normale (LSN) jusqu'à ce que le taux de base d'ASAT/ALAT soit stabilisé et ne dépasse pas 5 x LSN, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel.

Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d'ASAT ou d'ALAT supérieure à 10 x LSN, ou développant des signes ou symptômes d'hépatite clinique au cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C, une atteinte de la vésicule biliaire, d'autres traitements), la réadministration d'Aptivus pourra être envisagée lorsque les taux d'ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.

Surveillance hépatique

Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l'instauration du traitement, après 2 semaines, 4 semaines puis toutes les 4 semaines jusqu'à la 24^ème semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement. Une surveillance accrue (c'est-à-dire avant l'initiation du traitement, toutes les deux semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois jusqu'à la 48^èmesemaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement) est nécessaire lors de l'administration d'Aptivus et du ritonavir à faible dose chez les patients présentant des taux d'ASAT et d'ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre atteinte hépatique sous-jacente.

Patients naïfs de traitement antirétroviral

Au cours d'une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, la dose de 500 mg de tipranavir associé au 200 mg de ritonavir deux fois par jour, par comparaison au lopinavir/ritonavir, a été associée a une augmentation de la survenue d'élévations significatives des transaminases (grades 3 et 4) sans avantage en terme d'efficacité (tendance à une plus faible efficacité). L'étude a été arrêtée prématurément après 60 semaines.

Par conséquent, le tipranavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas attendue chez les insuffisants rénaux.

Hémophilie

Des cas d'augmentation de saignements tels que des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l'administration supplémentaire de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de l'éventualité d'une augmentation des saignements.

Saignements

Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant Aptivus associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC=1,03 ; 3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC=0,76 ; 2,12). Il n'y a eu aucun signe d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces données.

Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus, parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle d'Aptivus ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités par tipranavir, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.

Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.

Au cours d'études in vitro, il a été observé que le tipranavir inhibait l'agrégation des plaquettes humaines à des concentrations comparables à l'exposition observée chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir.

Chez le rat, la co-administration de vitamine E a augmenté les effets hémorragiques du tipranavir (voir la rubrique Données de sécurité précliniques).

Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de saignement en raison d'un traumatisme, d'une chirurgie ou d'antécédents médicaux autres, ou chez ceux recevant des traitements connus pour augmenter le risque de saignement tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, ou chez ceux qui prennent de la vitamine E. Les patients prenant Aptivus solution buvable ne doivent prendre aucun supplément en vitamine E.

Diabète sucré/Hyperglycémie

Des cas d'apparition de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral incluant des inhibiteurs de protéase. Chez certains d'entre eux, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines nécessitaient un traitement pouvant induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.

Hyperlipidémie

Le traitement par Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose et d'autres agents antirétroviraux, entraîne des augmentations des triglycérides et du cholestérol total dans le plasma. Le dosage des triglycérides et du cholestérol doit être réalisé avant l'instauration et pendant le traitement par le tipranavir. Les augmentations de lipides liées au traitement doivent être prises en charge en clinique de manière appropriée.

Redistribution des graisses

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés à la substance active tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus de l'herpès et du zona a été observée au cours d'études cliniques avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées légères à modérées telles que des éruptions urticariennes, des éruptions maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des études de phase III à 48 semaines, des éruptions cutanées de types variés ont été observées chez 15,5 % des hommes et 20,5 % des femmes recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d'interaction conduite chez des volontaires sains de sexe féminin, recevant une dose unique d'éthinylestradiol puis d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33 % des sujets ont développé une éruption cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d'une douleur articulaire ou d'une raideur, d'une constriction de la gorge ou d'un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Dans l'étude clinique pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes) au cours des 48 semaines de traitement a été plus élevée que chez les patients adultes.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions

Le profil d'interaction du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Les mécanismes potentiels et avérés contribuant au profil d'interaction du tipranavir sont décrits (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Abacavir et zidovudine

L'utilisation concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par conséquent, l'utilisation concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée, à moins qu'il n'existe pas d'autres INTI disponibles et adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de protéase

L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs de protéase tels que l'amprénavir, le lopinavir ou le saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir à faible dose) dans le cadre d'une association de deux inhibiteurs de protéase boostés, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase. Une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atazanavir et une augmentation importante des concentrations de tipranavir et de ritonavir ont été observées lorsqu'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était associé avec l'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les interactions du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus. Par conséquent, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée.

Contraceptifs oraux et oestrogènes

Étant donné la diminution des taux plasmatiques d'éthinylestradiol, l'administration d'Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, n‘est pas recommandée. D'autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d'oestrogène sont coadministrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patientes utilisant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas d'insuffisance oestrogénique. Les femmes utilisant des oestrogènes peuvent présenter un risque accru d'éruption cutanée non grave.

Anticonvulsivants

Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques du tipranavir chez les patients prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l'efficacité d'Aptivus.

Halofantrine, luméfantrine

L'administration d'halofantrine et de luméfantrine n'est pas recommandée avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, étant donné leur profil métabolique et le risque inhérent d'apparition de torsades de pointe.

Fluticasone

L'utilisation concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et la fluticasone ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l'emporte sur le risque d'effet systémique des corticostéroïdes tels que le syndrome de Cushing et l'inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Atorvastatine

Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Cette association n'est pas recommandée. L'utilisation d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Cependant, si l'atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, elle doit être initiée à la plus faible dose et une surveillance attentive est nécessaire.

Oméprazole et autres inhibiteurs de la pompe à protons

L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir avec l'oméprazole, l'ésoméprazole ou un autre inhibiteur de la pompe à protons n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Colchicine

Chez les patients dont la fonction rénale et la fonction hépatique sont normales, une diminution de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée lors de la coadministration avec Aptivus/ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Salmétérol

L'utilisation concomitante de salmétérol et d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bosentan

Compte-tenu de la forte hépatotoxicité du bosentan et de l'augmentation potentielle de la toxicité hépatique associé à Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, cette association n'est pas recommandée.

Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tipranavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.

Allaitement

Conformément aux recommandations déconseillant aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances et afin d'éviter tout risque de transmission post-natal du VIH, les mères doivent arrêter l'allaitement lors d'un traitement par Aptivus.

Fécondité

Il n'existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études précliniques menées avec le tipranavir n'ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le profil d'interaction d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et nécessite une attention particulière spécialement lors de l'association avec d'autres traitements antirétroviraux.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Profil métabolique du tipranavir

Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A du système du cytochrome P450. Lors de son administration avec le ritonavir à la dose recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration), il se produit une inhibition marquée de cette enzyme. La co-administration d'Aptivus avec le ritonavir à faible dose et les agents principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres agents, pouvant altérer leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). Les agents spécifiquement contre-indiqués en raison de l'importance attendue des interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d'effets indésirables graves sont détaillés dans cette rubrique et listés dans la rubrique Contre-indications.

Une étude d'interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP a été menée chez 16 volontaires sains recevant 500 mg de tipranavir associé à 200 mg de ritonavir deux par jour pendant 10 jours, afin d'évaluer l'effet résultant sur l'activité des CYP hépatiques 1A2 (caféine), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextrométhorphane), des CYP 3A4 hépatiques et intestinaux (midazolam) et de la P-glycoprotéine (P-gp) (digoxine). À l'état d'équilibre, il y a eu une induction significative du CYP 1A2 et une légère induction du CYP 2C9. Une puissante inhibition de l'activité du CYP 2D6 et du CYP 3A4 intestinal et hépatique a été observée. L'activité de la P-gp a été significativement inhibée après la dose initiale, mais il y a eu une légère induction à l'état d'équilibre. Les recommandations pratiques découlant de cette étude sont décrites ci-dessous. Cette étude a également été conduite avec une dose de 500 mg d'Aptivus solution buvable associé à 200 mg de ritonavir et a montré les mêmes interactions avec le CYP P450 et la P-gp que la dose de 500 mg d'Aptivus capsule associé à 200 mg de ritonavir. Sur la base des résultats de cette étude, Aptivus solution buvable pourrait avoir un profil d'interaction similaire à celui des capsules.

Des études sur les microsomes hépatiques humains ont indiqué que le tipranavir est un inhibiteur du CYP 1A2, du CYP 2C9, du CYP 2C19 et du CYP 2D6. L'effet potentiel résultant du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 2D6 est une inhibition, le ritonavir étant également un inhibiteur du CYP 2D6. L'effet résultant in vivo du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 1A2, le CYP 2C9 et le CYP 2C19 suggère, d'après une étude préliminaire, un potentiel inducteur du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 1A2 et, dans une plus faible mesure, sur le CYP 2C9 et la P-gp après plusieurs jours de traitement. Aucune donnée n'est disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit les glucuronosyl transférases.

Des études réalisées in vitro montrent que le tipranavir est un substrat et aussi un inhibiteur de la Pgp.

Il est difficile de prédire l'effet résultant d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, sur la biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques d'agents qui sont à la fois substrat du CYP3A et de la P-gp. L'effet résultant pourra varier en fonction de l'affinité relative pour le CYP3A et la P-gp de la substance co-administrée, et de l'importance du premier passage intestinal et/ou hépatique.

La co-administration d'Aptivus et d'agents inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations de tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). La co-administration d'Aptivus et de médicaments qui inhibent la P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques de tipranavir.

Les interactions connues et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous.

Tableau d'interaction

Les interactions entre Aptivus et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau ci- dessous (l'augmentation est indiquée par «↑», la diminution par «↓», pas de changement par «↔»).

Sauf indication contraire, les études détaillées ci-dessous ont été réalisées avec la dose recommandée d'Aptivus/r (soit 500/200 mg deux fois par jour). Cependant, certaines études d'interaction pharmacocinétique n'ont pas été effectuées avec cette dose recommandée. Néanmoins, les résultats de beaucoup de ces études d'interaction peuvent être extrapolés à la posologie recommandée car les doses utilisées (par exemple, TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) représentaient les extrêmes de l'induction et de l'inhibition des enzymes hépatiques et encadraient la dose recommandée d'Aptivus/r.

Médicaments par classe thérapeutique	Modification quantitative (%) de la C_max, l'ASC, la C_min Mécanisme de l'interaction		Recommandations concernant la co-administration
Anti-infectieux
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Etant donné que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques n'ont aucun impact significatif sur les enzymes du système du cytochrome P450, aucune adaptation posologique d'Aptivus n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec ces agents.
Abacavir 300 mg deux fois par jour (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Abacavir C_max ↓ 46 % Abacavir ASC ↓ 36 % La pertinence clinique de cette réduction n'a pas été établie, mais elle peut entraîner une diminution de l'efficacité de l'abacavir. Mécanisme inconnu		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'abacavir n'est pas recommandée, à moins qu'il n'existe pas d'autres INTIs disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient. Dans ce cas, aucun ajustement posologique de l'abacavir ne peut être recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Didanosine 200 mg deux fois par jour, ≥ 60 kg - 125 mg deux fois par jour, < 60 kg (TPV/r 250/200 mg deux fois par jour) (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Didanosine C_max ↓ 43 % Didanosine ASC ↓ 33 % Didanosine C_max ↓ 24 % Didanosine ASC ↔ La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de didanosine n'a pas été établie. Mécanisme inconnu		Les comprimés gastro-résistants de didanosine doivent être administrés au moins 2 heures avant ou après la prise d'Aptivus capsules molles, co- administré avec le ritonavir à faible dose, afin d'éviter une incompatibilité des formulations.
Emtricitabine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Des interactions potentielles avec les transporteurs rénaux ne peuvent être totalement exclues.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d'administration concomitante de l'emtricitabine et d'Aptivus/ritonavir, la fonction rénale doit être évaluée avant d'initier l'association.
Lamivudine 150 mg deux fois par jour (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Aucune interaction cliniquement significative n'est observée.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Stavudine 40 mg deux fois par jour ≥ 60 kg 30 mg deux fois par jour < 60 kg (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Aucune interaction cliniquement significative n'est observée.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Zidovudine 300 mg deux fois par jour (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Zidovudine C_max ↓ 49 % Zidovudine ASC ↓ 36 % La pertinence clinique de cette réduction n'a pas été établie, mais elle peut entraîner une diminution de l'efficacité de la zidovudine. Mécanisme inconnu		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de zidovudine n'est pas recommandée, à moins qu'il n'existe pas d'autres INTIs disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient. Dans ce cas, aucun ajustement posologique de la zidovudine ne peut être recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Ténofovir 300 mg une fois par jour (TPV/r 750/200 mg deux fois par jour)	Aucune interaction cliniquement significative n'est observée.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour	Aucune interaction cliniquement significative n'est observée.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Etravirine	Etravirine C_max ↓ 71% Etravirine ASC ↓ 76% Etravirine C_min ↓ 82% L'administration concomitante d'étravirine et d'Aptivus/ritonavir entraîne une diminution de l'exposition à l'étravirine pouvant affecter significativement la réponse virologique à l'étravirine.		L'administration concomitante d'étravirine et d'Aptivus/ritonavir n'est pas recommandée.
Névirapine Aucune étude d'interaction n'a été conduite	Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH suggèrent qu'aucune interaction significative n'est attendue entre la névirapine et TPV/r. De plus, une étude menée avec TPV/r et un autre INNTI (éfavirenz) n'a pas montré d'interaction cliniquement pertinente (voir ci-dessus).		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Rilpivirine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Il a été démontré qu'une utilisation concomitante de la rilpivirine avec certains inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de la rilpivirine.		Une surveillance étroite des signes de toxicité de la rilpivirine et un éventuel ajustement de la dose de rilpivirine est recommandée en cas de co-administration avec Aptivus/ritonavir.
Inhibiteurs de protéase (IPs)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.
Amprénavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour	Amprénavir C_max ↓ 39 % Amprénavir ASC ↓ 44 % Amprénavir C_min ↓ 55 % La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de l'amprénavir n'a pas été établie. Mécanisme inconnu	L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'amprénavir/ritonavir n'est pas recommandée. Néanmoins, si l'association est considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques de l'amprénavir est fortement recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour (TPV/r 500/100 mg deux fois par jour)	Atazanavir C_max ↓ 57 % Atazanavir ASC ↓ 68 % Atazanavir C_min ↓ 81 % Mécanisme inconnu Tipranavir C_max ↑ 8 % Tipranavir ASC ↑ 20 % Tipranavir C_min ↑ 75 % Inhibition du CYP 3A4 par atazanavir/ritonavir et induction par tipranavir/r.	L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'atazanavir/ritonavir n'est pas recommandée. Néanmoins, si l'association est considérée comme nécessaire, une surveillance étroite de la sécurité d'emploi du tipranavir et un suivi des concentrations plasmatiques de l'atazanavir sont fortement recommandés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour	Lopinavir C_max ↓ 47 % Lopinavir ASC ↓ 55 % Lopinavir C_min ↓ 70 % La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de lopinavir n'a pas été établie. Mécanisme inconnu	L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée. Néanmoins, si l'association est considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques du lopinavir est fortement recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Saquinavir/ritonavir 600/100 mg une fois par jour	Saquinavir C_max ↓ 70 % Saquinavir ASC ↓ 76 % Saquinavir C_min ↓ 82 % La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de saquinavir n'a pas été établie. Mécanisme inconnu	L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et saquinavir/ritonavir n'est pas recommandée. Néanmoins, si l'association est considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques du saquinavir est fortement recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci- dessus	Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les interactions du tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, avec des inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci- dessus.	L'association avec Aptivus, co- administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Lors d'études où le tipranavir, co- administé avec le ritonavir à faible dose, était administré avec ou sans enfuvirtide, il a été observé que la Cmin du tipranavir à l'état d'équilibre des patients recevant l'enfuvirtide était de 45 % supérieure à celle des patients ne recevant pas l'enfuvirtide. Aucune information n'est disponible concernant les paramètres ASC et Cmax. Au vu des propriétés pharmacocinétiques des médicaments, une interaction pharmacocinétique n'est pas attendue et l'interaction n'a pas été confirmée dans le cadre d'une étude contrôlée d'interaction.	L'impact clinique des données observées, notamment sur le profil de sécurité de tipranavir associé au ritonavir, n'est pas connu. Néanmoins, les données cliniques disponibles des études RESIST n'ont pas suggéré de modification significative du profil de sécurité de l'association tipranavir associé au ritonavir combiné à l'enfuvirtide, en comparaison avec les patients traités par l'association tipranavir associé au ritonavir sans enfuvirtide.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour	Raltégravir C_max ↔ Raltégravir ASC 0-12 ↔ Raltégravir C12h : ↓ 45 % Malgré une réduction de près de moitié de la C12h, les études cliniques antérieures menées avec cette association n'ont pas mis en évidence d'impact clinique en lien avec cette diminution de la C12h. Le mécanisme d'action supposé est l'induction de la glucuronosyl transférase par le tipranavir/r.		Aucun ajustement posologique particulier n'est recommandé.
Stimulant pharmacocinétique
Cobicistat et produits contenant du cobicistat	Lorsque qu'ils sont co-administrés, l'exposition au tipranavir et au cobicistat est nettement inférieure à celle du tipranavir boosté par une faible dose de ritonavir.		Aptivus/ritonavir ne doit pas être co-administré avec le cobicistat ou des produits contenant du cobicistat.
Anti-viraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C
Bocéprévir Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, le bocéprévir a diminué l'exposition au ritonavir et à certains inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir. L'exposition au bocéprévir a été réduite lors de la co-administration avec le lopinavir boosté par le ritonavir ou avec le darunavir boosté par le ritonavir. Ces interactions médicamenteuses peuvent réduire l'efficacité des inhibiteurs de protéase du VIH et/ou du bocéprévir lorsqu'ils sont co-administrés.		L'administration concomitante de bocéprévir et d'Aptivus/ritonavir n'est pas recommandée.
Télaprévir Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Le télaprévir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais d'autres enzymes peuvent être impliquées dans son métabolisme. Lors de l'administration concomitante du télaprévir avec Aptivus/tipranavir une diminution ou une augmentation de l'exposition au télaprévir peut être observée. Le télaprévir a un effet variable sur les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, selon l'inhibiteur de protéase avec lequel il est administré. Par conséquent, une modification de l'exposition à Aptivus ne peut pas être exclue.		L'administration concomitante de télaprévir et d'Aptivus/ritonavir n'est pas recommandée.
Antifongiques
Fluconazole 200 mg une fois par jour (le premier jour) puis 100 mg une fois par jour	Fluconazole ↔ Tipranavir C_max ↑ 32 % Tipranavir ASC ↑ 50 % Tipranavir C_min ↑ 69 % Mécanisme inconnu		Aucune adaptation posologique n'est recommandée. L'utilisation de doses de fluconazole supérieures à 200 mg/jour n'est pas recommandée.
Itraconazole Kétoconazole Aucune étude d'interaction n'a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations d'itraconazole ou de kétoconazole est attendue avec le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de tipranavir ou de ritonavir peut survenir lors de la co- administration avec l'itraconazole ou le kétoconazole.		L'itraconazole ou le kétoconazole doivent être utilisés avec précaution (l'utilisation de doses supérieures à 200 mg/jour n'est pas recommandée).
Voriconazole Aucune étude d'interaction n'a été conduite	En raison des nombreux systèmes d'isoenzymes CYP impliqués dans le métabolisme du voriconazole, il est difficile de prédire le type d'interaction avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose.		Sur la base de l'interaction connue entre le voriconazole et le ritonavir à faible dose (voir le RCP du voriconazole) la co-administration de tipranavir/r et de voriconazole doit être évitée, à moins qu'une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole.
Antigoutteux
Colchicine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, les concentrations de colchicine peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec le tipranavir associé au ritonavir à faible dose, en raison de l'inhibition enzymatique du CYP3A et de la P-gp induite par le tipranavir/ritonavir. Cependant, une diminution des concentrations de la colchicine ne peut être exclue en aison du potentiel d'induction enzymatique du CYP3A et de la P- gp induite par le tipranavir et le ritonavir. La colchicine est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp (transporteur transmembranaire intestinal).		Une diminution de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction rénale ou une fonction hépatique normale si le traitement par Aptivus/ritonavir est nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, la co-administration de la colchicine avec Aptivus/ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Antibiotiques
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	Clarithromycine C_max ↔ Clarithromycine ASC ↑ 19 % Clarithromycine C_min ↑ 68 % 14-hydroxyl-clarithromycine C_max ↓ 97 % 14-hydroxyl-clarithromycine ASC ↓ 97 % 14-hydroxyl-clarithromycine C_min ↓ 95 % Tipranavir C_max ↑ 40 % Tipranavir ASC ↑ 66 % Tipranavir C_min ↑ 100 % Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r et inhibition du P-gp (transporteur d'efflux intestinal) par la clarithromycine.		Bien que la modification des paramètres de la clarithromycine ne soit pas considérée cliniquement significative, la réduction de l'ASC du métabolite 14-hydroxylé doit être prise en compte pour le traitement des infections à Haemophilus influenzae, dans lesquelles le métabolite 14- hydroxylé est le plus actif. L'augmentation de la C_min de tipranavir peut être cliniquement significative. L'apparition de signes de toxicité de la clarithromycine et de tipranavir doit être étroitement surveillée chez les patients sous clarithromycine à des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée (voir le RCP de la clarithromycine et du ritonavir).
Rifabutine 150 mg une fois par jour	Rifabutine C_max ↑ 70 % Rifabutine ASC ↑ 190 % Rifabutine C_min ↑ 114 % 25-O-désacétylrifabutine C_max ↑ 3,2 fois 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑ 21 fois 25-O-désacétylrifabutine C_min ↑ 7,8 fois Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r. Aucun changement, cliniquement significatif, des paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'est observé.		Des diminutions posologiques de la rifabutine, d'au moins 75 % de la posologie usuelle de 300 mg/jour (c'est-à-dire 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine) sont recommandées. Les patients recevant de la rifabutine associée à Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doivent être étroitement suivis en cas d'apparition d'effets indésirables associés au traitement par la rifabutine. Une diminution posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire.
Rifampicine	La co-administration d'inhibiteurs de la protéase avec la rifampicine diminue considérablement les concentrations des inhibiteurs de la protéase. L'utilisation concomitante de tipranavir co-administré avec ritonavir à faible dose, et de rifampicine, conduirait à des concentrations sous-optimales de tipranavir, ce qui entraînerait une perte de la réponse virologique et une possible résistance au tipranavir.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation d'autres agents antimycobactériens tel que la rifabutine doit être envisagée.
Antipaludiques
Halofantrine Luméfantrine Aucune étude d'interaction n'a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de l'halofantrine et de luméfantrine est attendue avec le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r		En raison de leur profil métabolique et du risque inhérent d'apparition de torsades de pointes, l'administration d'halofantrine et de luméfantrine avec Aptivus, co- administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Anticonvulsivants
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour	Carbamazépine totale* C_max ↑ 13 % Carbamazépine totale* ASC ↑ 16 % Carbamazépine totale* C_min ↑ 23 % *Carbamazépine totale = somme de carbamazépine et d'époxy- carbamazépine (fractions pharmacologiquement actives). Il n'est pas attendu que l'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la carbamazépine ait des conséquences cliniques. Tipranavir C_min ↓ 61 % (par rapport aux contrôles historiques) La diminution des concentrations de tipranavir peut entraîner une diminution de l'efficacité La carbamazépine induit le CYP3A4.		La carbamazépine doit être utilisée avec prudence en cas d'association avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. De plus fortes doses de carbamazépine (> 200 mg) peuvent entraîner une diminution encore plus importante des concentrations plasmatiques de tipranavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Phénobarbital Phénytoïne Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Le phénobarbital et la phénytoïne induisent le CYP3A4.		Le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec prudence en cas d'association avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Antispasmodiques
Toltérodine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de la toltérodine est attendue avec le tipranavir, co- administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 et du CYP 2D6 par tipranavir/r.		La co-administration n'est pas recommandée.

Antagonistes des récepteurs	de l'endothéline
Bosentan	Sur la base de considérations théoriques, les concentrations de bosentan peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec le tipranavir associé au ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r.		L'administration concomitante de bosentan et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Atorvastatine 10 mg une fois par jour	Atorvastatine C_max ↑ 8,6 fois Atorvastatine ASC ↑ 9,4 fois Atorvastatine C_min ↑ 5,2 fois Tipranavir ↔ Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r		La co-administration d'atrovastatine et d'Aptivus co- administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée. L'utilisation d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être envisagée tels que la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine. (voir aussi la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et les recommandations pour la rosuvastatine et la pravastatine). Dans les cas où la co- administration est nécessaire, la dose de 10 mg d'atorvastatine par jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par la dose la plus faible et de mettre en place une surveillance clinique attentive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour	Rosuvastatine C_max ↑ 123 % Rosuvastatine ASC ↑ 37 % Rosuvastatine C_min ↑ 6 % Tipranavir ↔ Mécanisme inconnu		La co-administration d'Aptivus co- administré avec le ritonavir à faible dose, et de rosuvastatine, doit être initiée avec la plus faible dose de rosuvastatine (5 mg/jour), ajustée en fonction de la réponse au traitement et accompagnée d'une surveillance clinique attentive des symptômes associés à la rosuvastatine comme décrit sur la notice de la rosuvastatine.
Pravastatine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base des similarités d'élimination entre la pravastatine et la rosuvastatine, TPV/r peut augmenter les concentrations plasmatiques de la pravastatine. Mécanisme inconnu		La co-administration d'Aptivus co- administré avec le ritonavir à faible dose, et de pravastatine, doit être initiée avec la plus faible dose de pravastatine (10 mg/jour), ajustée en fonction de la réponse au traitement et accompagnée d'une surveillance clinique attentive des symptômes associés à la pravastatine comme décrit sur la notice de la pravastatine.
Simvastatine Lovastatine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine est fortement dépendant du CYP3A.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie y compris la rhabdomyolyse (voir rubrique Contre-indications).
PRODUITS DE PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum *perforatum)* Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Les concentrations plasmatiques du tipranavir, peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) en raison de l'induction des enzymes métaboliques par le millepertuis.		Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis ne doivent pas être combinées avec Aptivus, co- administré avec le ritonavir à faible dose. Il est attendu que la co- administration d'Aptivus associé au ritonavir avec le millepertuis diminue considérablement les concentrations de tipranavir et ritonavir, conduisant à des concentrations sous-optimales de tipranavir ce qui peut entraîner une perte de la réponse virologique et une possible résistance au tipranavir.
Bêta-agonistes inhalés
Salmétérol	L'administration concomittante avec le tipranavir associé au ritonavir à faible dose peut entraîner une augmentation du risque d'effets indésirables cardio- vasculaires associés au salmétérol, y compris un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r.		L'administration concomittante avec Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée.

Contraceptifs oraux/oestrogènes
Ethinyl oestradiol 0,035 mg /Noréthindrone 1,0 mg une fois par jour (TPV/r 750/200 mg deux fois par jour)	Ethinyl oestradiol C_max ↓ 52 % Ethinyl oestradiol ASC ↓ 43 % Mécanisme inconnu Noréthindrone C_max ↔ Noréthindrone ASC ↑ 27 % Tipranavir ↔		L'administration concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée. D'autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d'oestrogènes sont co- administrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose. Les patientes utilisant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être suivies pour détecter les signes cliniques d'insuffisance oestrogénique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)
Sildénafil Vardénafil Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Il est attendu que la co- administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de la PDE5 augmente considérablement les concentrations de PDE5 pouvant résulter en une augmentation des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5, incluant hypotension, troubles visuels et priapisme. Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r.		Chez les patients recevant Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose, le sildénafil ou le vardénafil, inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5), doivent être prescrits avec une précaution particulière. Une posologie sûre et efficace n'a pas été établie en association avec Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose. Il existe une augmentation potentielle des effets indésirables associés aux IPDE5 (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope). L'administration concomitante d'Aptivus/ritonavir et de sildénafil, lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre- indiquée.
Tadalafil 10 mg une fois par jour	Tadalafil première-dose C_max ↓ 22 % Tadalafil première-dose ASC ↑ 133 % Inhibition et induction du CYP 3A4 par tipranavir/r Tadalafil à l'état d'équilibre C_max ↓ 30 % Tadalafil à l'état d'équilibre ASC ↔ Aucun changement, cliniquement significatif, des paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'est observé.		Il est recommandé de prescrire le tadalafil après au moins 7 jours de traitement par Aptivus associé au ritonavir. Une posologie sûre et efficace n'a pas été établie en association avec Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose. Il existe une augmentation potentielle des effets indésirables associés aux IPDE5 (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope).
Analgésiques narcotiques
Méthadone 5 mg une fois par jour	Méthadone C_max ↓ 55 % Méthadone ASC ↓ 53 % Méthadone C_min ↓ 50 % R-méthadone C_max ↓ 46 % R-méthadone ASC ↓ 48 % S-méthadone C_max ↓ 62 % S-méthadone ASC ↓ 63 % Mécanisme inconnu		Les patients devront être suivis attentivement pour détecter un syndrome de sevrage aux opiacés. Une augmentation posologique de la méthadone peut s'avérer nécessaire.
Mépéridine Aucune étude d'interaction n'a été conduite	Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, diminuerait les concentrations de la mépéridine et augmenterait les concentrations de son métabolite, la normépéridine.		L'augmentation posologique de la mépéridine et son utilisation à long terme avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, ne sont pas recommandées, en raison de l'augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).
Buprénorphine/Naloxone	Buprénorphine ↔ Norbuprénorphine ASC ↓ 79 % Norbuprénorphine C_max ↓ 80 % Norbuprénorphine C_min ↓ 80 %		En raison de la diminution des concentrations du métabolite actif, la norbuprénorphine, l'association d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec la buprénorphine/naloxone, peut entraîner une diminution de l'efficacité clinique de la buprénorphine. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter un syndrome de sevrage aux opiacés.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Tacrolimus Sirolimus Aucune étude d'interaction n'a été conduite	On ne peut pas prévoir les concentrations attendues de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus lors de leur co- administration avec le tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, en raison de l'effet antagoniste du tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, sur le CYP 3A et la P- gp		Une surveillance plus fréquente des concentrations de ces médicaments est recommandée jusqu'à ce que les concentrations sanguines soient stabilisées.
Anti-thrombotiques
Warfarine 10 mg une fois par jour	Première-dose de tipranavir/r : S-warfarine C_max ↔ S-warfarine AUC ↑ 18 % tipranavir /r à l'état d'équilibre : S-warfarine C_max ↓ 17 % S-warfarine AUC ↓ 12 % Inhibition du CYP 2C9 avec la première dose de tipranavir/r, puis induction du CYP 2C9 à l'état d'équilibre de tipranavir/r.		Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, combiné à la warfarine, peut être associé à une modification des valeurs de l'INR (« International Normalised Ratio »), et peut altérer l'effet anticoagulant (effet thrombogéne) u augmenter le risque de saignements. Une étroite surveillance clinique et biologique (mesure de l'INR) est recommandée lors de l'association du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose à la warfarine.
Antiacides
Antiacide à base d'aluminium et de magnésium Administré une fois par jour	Tipranavir C_max ↓ 25 % Tipranavir ASC ↓ 27 % Mécanisme inconnu		La co-administration d'Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec les antiacides doit être séparée par un intervalle d'au moins deux heures.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)
Oméprazole 40 mg une fois parjour	Oméprazole C_max ↓ 73 % Oméprazole ASC ↓ 70 % Des effets similaires ont été observés avec le S-énantiomère, l'ésoméprazole. Induction du CYP 2C19 par tipranavir/r Tipranavir ↔		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'oméprazole ou d'ésoméprazole n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Quand la co- administration ne peut être évitée, une augmentation de la dose d'oméprazole ou d'ésoméprazole peut être envisagée sur la base de la réponse clinique au traitement. Aucune donnée n'est disponible pour indiquer si l'ajustement de la dose d'oméprazole ou d'ésoméprazole peut permettre de compenser les effets de l'interaction pharmacocinétique observée. Pour des recommandations sur les doses maximales d'oméprazole ou d'ésoméprazole qui peuvent être administrées, se référer à l'information fournie pour ces médicaments. Aucun ajustement posologique de tipranavir associé au ritonavir n'est nécessaire.
Lansoprazole Pantoprazole Rabéprazole Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base des profils métaboliques du tipranavir/r et des inhibiteurs de la pompe à protons, une interaction peut être attendue. En raison de l'inhibition du CYP3A4 et de l'induction du CYP2C19 par tipranavir/r, les concentrations plasmatiques du lansoprazole et du pantoprazole sont difficiles à prédire. Les concentrations plasmatiques du rabéprazole pourraient diminuer en raison de l'induction du CYP2C19 par tipranavir/r.		L'utilisation combinée d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et des inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si la co-administration est jugée inévitable, elle devrait se faire sous étroite surveillance clinique.
Antagonistes des récepteurs H2
Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Aucune donnée n'est disponible concernant l'association du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les antagonistes des récepteurs H2.		Aucun effet sur les concentrations plasmatiques de tipranavir n'est attendu de l'augmentation du pH gastrique résultant du traitement par les antagonistes des récepteurs H2.
Antiarythmiques
Amiodarone Bépridil Quinidine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de l'amiodarone, du bépridil et de la quinidine est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'amiodarone, de bépridil ou de quinidine est contre-indiquée en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).
Flécaïnide Propafénone Métoprolol (dans l'insuffisance cardiaque) Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de la flécaïnide, propafénone et métoprolol est attendue avec le tipranavir, co- administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 2D6 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de flécaïnide ou de propafénone ou de métoprolol est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Antihistaminiques
Astémizole Terfénadine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de l'astémizole et du terfénadine est attendue avec le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'astémizole ou de terfénadine est contre-indiquée en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).
Dérivés de l'ergot de seigle
Dihydroergotamine Ergonovine Ergotamine Méthylergonovine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de dihydroergotamine, d'ergonovine, d'ergotamine et de méthylergonovine est attendue avec le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de dihydroergotamine, d'ergonivine, d'ergotamine, ou de méthylergonovine est contre- indiquée en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).
Agents de la motilité gastro-intestinale
Cisapride Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations du cisapride est attendue avec le tipranavir, co- administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de cisapride est contre-indiquée en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).
Antipsychotiques
Pimozide Sertindole Quétiapine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations du pimozide, du sertindole et de la quétiapine est attendue avec le tipranavir, co- administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et du pimozide, du sertindole ou de la quétiapine est contre-indiquée en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou menaçant le pronostic vital, y compris le coma (voir rubrique Contre-indications).
Sédatifs/Hypnotiques
Midazolam 2 mg une fois par jour (iv) Midazolam 5 mg une fois par jour (voie orale)	Première dose de tipranavir/r : Midazolam C_max ↔ Midazolam ASC ↑ 5,1 fois tipranavir/r à l'état d'équilibre : Midazolam C_max ↓ 13 % Midazolam ASC ↑ 181 % Première dose de tipranavir/r Midazolam C_max ↑ 5,0 fois Midazolam ASC ↑ 27 fois tipranavir/r à l'état d'équilibre Midazolam C_max ↑ 3,7 fois Midazolam ASC ↑ 9,8 fois Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et perturbe de ce fait les médicaments métabolisés par cette enzyme.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec ritonavir à faible dose, et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Lorsqu'Aptivus associé au ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique attentif de l'apparition d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée doit être instauré, et un ajustement de la dose doit être envisagé.
Triazolam Aucune étude d'interaction n'a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations du triazolam est attendue avec le tipranavir, co- administré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et du triazolam est contre-indiquée en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).
Inhibiteurs nucléosidiques de l'ADN polymérase
Valaciclovir 500 mg en dose unique	La co-administration de valaciclovir et de tipranavir associé au ritonavir à faible dose n'a pas été associée à des effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs. Tipranavir ↔ Valaciclovir ↔		Le valaciclovir et Aptivus associé au ritonavir à faible dose peuvent être co-administrés sans ajustement de dose.
Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques
Alfuzosine	Sur la base de considérations théoriques, l'administration concomitante de tipranavir associé au ritonavir à faible dose et d'alfuzosine conduit à une augmentation des concentrations d'alfuzosine et peut entraîner une hypotension. Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r.		L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et d'alfuzosine est contre-indiquée.
Autres
Théophylline Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Sur la base des données de l'étude d'interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP où l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) a été réduite de 43%, une diminution des concentrations de théophylline est attendue avec le tipranavir associé au ritonavir. Induction du CYP 1A2 par tipranavir/r.		Les concentrations plasmatiques de théophylline doivent être suivies au cours des deux premières semaines de la co-administration avec Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose, et la dose de théophylline doit être augmentée si nécessaire.
Désipramine Aucune étude d'interaction n'a été conduite.	Une augmentation des concentrations de désipramine est attendue lors de la co- administration avec le tipranavir, associé au ritonavir à faible dose Inhibition du CYP 2D6 par tipranavir/r		Une diminution posologique et une surveillance des concentrations de désipramine sont recommandées.
Digoxine 0,25 mg une fois par jour (iv) Digoxine 0,25 mg une fois par jour (voie orale)	Première dose de tipranavir/r Digoxine C_max ↔ Digoxine ASC ↔ tipranavir/r à l'état d'équilibre Digoxine C_max ↓ 20 % Digoxine ASC ↔ Première dose de tipranavir/r Digoxine C_max ↑ 93 % Digoxine ASC ↑ 91 % Inhibition transitoire de la P-gp par tipranavir/r, suivie par l'induction de la P-gp par tipranavir/r à l'état d'équilibre. tipranavirr à l'état d'équilibre Digoxine C_max ↓ 38 % Digoxine ASC ↔		Un suivi des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandé jusqu'à obtention de l'état d'équilibre.
Trazodone Étude d'interaction conduite uniquement avec le ritonavir.	Au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de ritonavir à faible dose (200 mg deux fois par jour) et d'une dose unique de trazodone a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone (ASC augmentée de 2,4 fois). Des effets indésirables (nausées, sensation vertigineuse, hypotension et syncope) ont été observés au cours de cette étude suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir. Cependant, il n'est pas connu si l'association tipranavir associé au ritonavir pourrait entraîner une plus grande augmentation de l'exposition à la trazodone.		L'association doit être utilisée avec prudence, et l'administration d'une plus faible dose de trazodone doit être envisagée
Bupropion 150 mg deux fois par jour	Bupropion C_max ↓ 51 % Bupropion ASC ↓ 56 % Tipranavir ↔ La réduction des concentration plasmatiques de bupropion est probablement due à l'induction du CYP2B6 et de l'UGT par le RTV		Si l'association avec le bupropion est jugée inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l'efficacité du bupropion, sans dépasser la dose recommandée, malgré l'induction métabolique observée.
Lopéramide 16 mg une fois par jour	Lopéramide C_max ↓ 61 % Lopéramide ASC ↓ 51 % Mécanisme inconnu Tipranavir C_max ↔ Tipranavir ASC ↔ Tipranavir C_min ↓ 26 %		Une étude d'interaction pharmacodynamique réalisée chez des volontaires sains a démontré que l'administration de lopéramide et d'Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne provoque aucune modification cliniquement significative de la réponse respiratoire au dioxyde de carbone. La pertinence clinique de la diminution de la concentration plasmatique du lopéramide est inconnue.
Fluticasone propionate Étude d'interaction conduite uniquement avec le ritonavir	Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide. Il n'est pas connu si la combinaison du tipranavir associé au ritonavir pourrait entraîner une augmentation plus importante de l'exposition au fluticasone.		L'administration concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes accompagnée d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques devront être envisagées ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométhasone) sera à prévoir. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une expositio systémique élevée du fluticasone sur les concentrations plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Aptivus on note des troubles gastrointestinaux tels que diarrhée et nausée ainsi que des hyperlipidémies. Les effets indésirables les plus graves comprennent l'insuffisance hépatique et la toxicité hépatique. La survenue d'hémorragie intracrânienne (HIC) a seulement été observée au cours de la surveillance depuis la commercialisation du médicament (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas de toxicité hépatique significative. Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de transaminases a été significativement augmentée dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. Une surveillance étroite est par conséquent nécessaire chez les patients traités avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l'hépatite B ou C sont limitées. Aptivus doit être utilisé avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C. Aptivus ne devra être utilisé dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel et si la surveillance clinique et biologique est accrue.

Tableau résumé des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables observés au cours des essais cliniques sur le VIH-1 est basée sur les données de tous les essais cliniques de phase II et III menés chez les adultes traités par une dose de 500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour (n = 1397). Les effets indésirables sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories suivantes :

Très fréquent (>1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Tableau résumant les effets indésirables associés à Aptivus basé sur les essais cliniques et la surveillance depuis la commercialisation :

Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent	neutropénie, anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	réaction d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Peu fréquent	anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, hyperamylasémie, hypercholestérolémie, diabète, hyperglycémie
Rare	déshydratation, amaigrissement du visage
Affections psychiatriques
Peu fréquent	insomnie, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent	céphalée
Peu fréquent	étourdissement, neuropathie périphérique, somnolence
Rare	hémorragie intracrânienne*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, nausée
Fréquent	vomissement, flatulence, douleur abdominale, distension abdominale, dyspepsie.
Peu fréquent	reflux gastro-oesophagien, pancréatite
Rare	augmentation de la lipase
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), hépatite cytolytique, test de la fonction hépatique anormal (ALAT, ASAT), hépatite toxique
Rare	insuffisance hépatique (y compris d'évolution fatale), hépatite, stéatose hépatique hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	rash
Peu fréquent	prurit, lipohypertrophie, exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent	myalgie, contracture musculaire
Affection du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	fatigue
Peu fréquent	pyrexie, syndrome pseudo-grippal, malaise

* Voir la section « Description de certains effets indésirables », rubrique « Saignements » pour plus d'informations.

Description de certains effets indésirables

Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou ont été observés au cours de l'administration de tipranavir associé au ritonavir. La significativité clinique de ces observations n'a pas encore été complètement explorée.

Hépatotoxicité

Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d'ASAT de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur (10 % et 3,4 %, respectivement). Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d'ALAT ou d'ASAT au dessus d'un Grade 1 DAIDS et une coinfection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des patients ont pu continuer le traitement avec tipranavir associé au ritonavir.

Hyperlipidémie

Des élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues plus fréquemment dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. À 48 semaines, ces taux étaient de 25,2 % chez les patients du bras tipranavir associé au ritonavir et de 15,6 % dans le bras comparateur.

Saignements

Cet effet indésirable a été identifié depuis la commercialisation d'Aptivus mais n'a pas été observé au cours des essais cliniques contrôlés randomisés (n=6300).

Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant le tipranavir associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC = 1,03 ; 3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n'y a eu aucun signe d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces données.

Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant du tipranavir, parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle du tipranavir ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités par tipranavir, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.

Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.

Éruptions cutanées

Une étude d'intéraction entre le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et l'éthinylestradiol/noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d'éruptions cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d'éruption cutanée a été similaire entre les bras tipranavir associé au ritonavir et comparateur (16,3 % versus 12,5 %, respectivement ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de syndrome de Lyell n'a été rapporté dans le programme de développement clinique du tipranavir.

Anomalies biologiques

Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (Grade 3 ou 4), rapportées chez au moins 2% des patients dans les bras tipranavir associé au ritonavir, au cours des essais cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1 %), des ALAT (9,7 %), de l'amylase (6,0 %), du cholesterol (4,2 %), des triglycérides (24,9 %), et une diminution du nombre de globules blancs (5,7 %).

Les traitements par association d'antirétroviraux tels que les traitements contenant un inhibiteur de protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison). Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie.

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique de recherche de doses, en ouvert, portant sur le tipranavir plus ritonavir (étude 1182.14), 62 enfants âgés de moins de 12 ans ont reçu Aptivus solution buvable. D'une manière générale, les effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez l'adulte, à l'exception des vomissements, des éruptions cutanées et de la pyrexie qui ont été rapportés plus fréquemment chez l'enfant que chez l'adulte. Les effets indésirables modérés ou sévères les plus fréquemment rapportés dans les analyses à 48 semaines sont présentés ci-dessous.

Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses sur 48 semaines,_Full Analysis Set).

Nombre total de patients traités (N)	62
Evénements [N (%)]
Diarrhée	4 (6,5)
Vomissements	3 (4,8)
Nausées	3 (4,8)
Douleur abdominale¹	3 (4,8)
Pyrexie	4 (6,5)
Eruption cutanée²	4 (6,5)
Augmentation de la gamma- glutamyltransférase	4 (6,5)
Augmentation des ALAT	2 (3,2)
Anémie	2 (3,2)

¹ Comprend douleurs abdominales (N = 1), la dysphagie (N = 1) et la gêne épigastrique (N = 1).

² Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants : éruption cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

Surdosage

L'expérience de surdosage chez l'homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage n'est connu. D'une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.

Il n'y a pas d'antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée afin d'aider à l'élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce médicament.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une sensation de vertige, une somnolence et une fatigue ont été rapportées chez certains patients. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Les patients présentant une fatigue, une sensation de vertige ou une somnolence doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiprotéases, code ATC : J05AE09

Mécanisme d'action

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.

Activité antivirale in vitro

Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les modèles aigüs d'infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE₅₀) et à 90 % (CE₉₀) comprises entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ml), respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d'isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE₅₀comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l'activité antivirale du tipranavir, d'un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain.

Résistance

L'apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d'une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu'une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d'au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur >10, alors qu'un génotype présentant la totalité des 10 mutations conferrait une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69. In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur ≥ 3 ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L'émergence in vitro de virus résistants au tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase suivants : l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir, la sensibilité au saquinavir étant maintenue.

Une série d'analyses de régression multi-variée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les génotypes déterminés à l'inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d'un facteur ≥10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de huit ou plus. Lors des essais cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et I84V. L'association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l'un par la mutation 82A pré-existante qui sélectionne la mutation 82T et l'autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.

Résistance croisée

Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement pré-traités et ayant reçu de nombreuses inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des isolats testés) d'observer une augmentation de la résistance au tipranavir d'un facteur supérieur à 10.

Évaluation de l'ECG

L'effet du tipranavir associé au ritonavir à faible dose sur l'intervalle QTcF a été mesuré lors d'une étude au cours de laquelle 81 sujets sains ont reçus deux fois par jour pendant 2,5 jours, les traitements suivants : tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir à une dose supra- thérapeutique (750/200 mg), et placebo/ritonavir (-/200 mg). Après ajustement en fonction des valeurs initiales et du placebo, la modification moyenne maximale du QTcF était de 3,2 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % : 5,6 ms) pour la dose de 500/200 mg et de 8,3 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 9 % : 10,8 ms) pour la dose supra-thérapeutique de 750/200 mg. Ainsi, le tipranavir à une dose thérapeutique associé au ritonavir à faible dose n'a pas prolongé l'intervalle QTc, mais pourrait prolonger l'intervalle QTc à une dose supra-thérapeutique.

Données de pharmacodynamie clinique

Cette indication est basée sur les résultats d'une étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Aptivus solution buvable chez des enfants âgés de 2 à 12 ans le plus souvent pré-traités.

Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques en cours (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d'ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais en cours, randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs pré-traités par les trois classes d'antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose à 200 mg (deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l'amprénavir, l'indinavir ou le lopinavir/ritonavir.

Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP et étaient en échec d'un traitement contenant un IP au moment de l'entrée dans l'étude. À l'inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48 V, 50 V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84 V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.

Après la 8^ème semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d'arrêter le traitement et de changer pour le tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.

Les 1483 patients inclus dans l'analyse primaire avaient une moyenne d'âge de 43 ans (intervalle : 17 à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les bras tipranavir et comparateurs, les taux médians de CD4 à l'inclusion étaient de 158 cellules/mm³et de 166 cellules/mm³, respectivement (intervalles : 1 - 1893 et 1-1184 cellules/mm³), les taux plasmatiques médians d'ARN du VIH-1 à l'inclusion étaient de 4,79 log₁₀ copies/ml et de 4,80 log₁₀copies/ml, respectivement (intervalles : 2,34 - 6,52 et 2,01 - 6,76 log₁₀ copies/ml).

Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études, un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l'IP comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par enfuvirtide. A l'inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16 mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations, 24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90, 18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI. La sensibilité phénotypique à l'inclusion a été évaluée par des prélèvements à l'inclusion chez 454 patients. Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage d'un facteur 2 pour le tipranavir, d'un facteur 12 pour l'amprénavir, d'un facteur 55 pour l'atazanavir, d'un facteur 41 pour l'indinavir, d'un facteur 87 pour le lopinavir, d'un facteur 41 pour le nelfinavir, d'un facteur 195 pour le ritonavir et d'un facteur 20 pour le saquinavir.

À 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le pourcentage de patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion et sans manifestation d'échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est présentée dans le tableau ci-dessous pour l'ensemble de la population (selon l'utilisation d'enfuvirtide ou non), et est détaillée par strate d'IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des souches résistantes.

Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients pré-traités)

Essai RESIST

Tipranavir/RTV

IPC/FTV**

Valeur du p

n (%)

Population totale

FAS

255 (34,2) 171 (37,7)

746

454

114(15,5)

74 (17,1)

737

432

< 0,0001

- avec ENF (FAS)

- sans ENF (FAS)

85 (50,0)

170 (29,5)

170

576

28 (20,7)

86 (14,3)

135

602

< 0,0001

Génotypiquement résistant

LPV/rtv

FAS

66 (28,9)

47 (32,2)

228

146

23 (9,5)

13 (9,1)

242

143

< 0,0001

APV/rtv

FAS

50 (33,3)

38 (39,2)

150

22 (14,9)

17 (18,3)

148

< 0,0001

0,0010

SQV/rtv

FAS

22 (30,6)

11 (28,2)

5 (7,0)

2 (5,7)

< 0,0001

0,0650

IDV/rtv

FAS

6 (46,2)

3 (50,0)

1 (5,3)

1 (7,1)

0,0026

0,0650

* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion, et sans manifestation d'échec au traitement

** Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois/jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg deux fois/jour (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois/jour ou 800 mg/200 mg deux fois/jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois/jour (n = 194).

ENF Enfuvirtide ; FAS Full Analysis Set ; PP Per Protocol ; APV/rtv Amprenavir/ritonavir ; IDV/rtv Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir

À 48 semaines, le délai médian combiné d'échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement n'était associée au jour 0).

Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml était respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane de l'ARN du VIH-1 entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48^ème semaine, était de - 0,64 log₁₀ copies/ml chez les patients recevant tipranavir associé au ritonavir versus -0,22 log₁₀ copies/ml dans le bras comparateur IP/ritonavir.

Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48^ème semaine était de +23 cellules/mm³ chez les patients recevant tipranavir associé au ritonavir (N = 740) versus +4 cellules/mm³ dans le bras comparateur IP/ritonavir (N = 727).

La supériorité du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d'efficacité à 48 semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras comparateur, il n'a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).

À ce jour, il n'y a pas de résultats provenant d'études contrôlées évaluant l'effet du tipranavir sur la progression clinique du VIH.

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une charge virale d'ARN du VIH-1 d'au moins 1 500 copies/ml ; ils ont été stratifiés par âge (2 à <6 ans, 6 à <12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l'un des deux schémas posologiques de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m²/150 mg par m², ou dose de 290 mg par m²/115 mg par m², plus un traitement de fond constitué d'au moins deux antirétroviraux n'appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d'un test de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules au jour 28 de l'étude. L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi et la tolérance, ainsi que les réponses virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.

Les données cliniques disponibles ne sont pas en faveur d'une utilisation d'Aptivus solution buvable chez les adolescents ou les adultes. En comparaison avec les capsules, l'exposition au tipranavir est plus élevée lors de l'administration de la même dose de solution buvable (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De plus, la solution buvable a une teneur élevée en vitamine E. Pour ces raisons, le risque d'effets indésirables (type, fréquence et/ou sévérité) peut être plus élevé qu'avec la forme capsule.

Cependant, chez les patients âgés de moins de 12 ans, la solution buvable est la seule option disponible pour le traitement par tipranavir, puisqu'il n'y a pas de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Aptivus capsules et solution buvable n'étant pas bio-équivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De plus, chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m², un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule. Ces éléments conduisent à la conclusion que pour Aptivus solution buvable, les bénéfices dépassent les risques uniquement chez les enfants âgés de 2 à 12 ans et sans autre alternative thérapeutique (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d'efficacité à 48 semaines concernant les patients pédiatriques recevant Aptivus solution buvable sont présentés dans les tableaux ci-dessous.

Caractéristiques initiales des patients âgés de 2 à <12 ans traités par Aptivus solution buvable

Paramètre		Valeur
Nombre de patients		62
Age médian (ans)		8,1
Sexe	% Hommes	59,7 %
Race	% Blancs	71,0 %
% Noirs	25,8 %
% Asiatiques	3,2 %
Charge virale initiale de l'ARN du VIH-1 (log₁₀ copies/ml)	Médiane (Min - Max)	4,8 (3,3 - 6,0)
% avec charge virale >100 000 copies/ml	37,1 %
Numération initiale des CD4+ (lymphocytes/mm³)	Médiane (Min - Max)	600 (24 - 2578)
% ≤ 200	15,5 %
Pourcentage initial de cellules CD4+	Médiane (Min - Max)	21,9 % (1,5 % - 44,0 %)
ADI* antérieure	% avec Catégorie C	48,4 %
Antécédents thérapeutiques	% déjà traité par un ARV	96,8 %
	Nombre médian d'INTI antérieurs	4
	Nombre médian d'INNTI antérieurs	1
	Nombre médian d'IP antérieurs	1

* AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)

Principaux résultats d'efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 2 à <12 ans traités par Aptivus solution buvable

Critère d'évaluation	Résultat
Nombre de patients	62
Critère d'efficacité principal : % avec charge virale < 400	50,0 %
Changement médian par rapport à la valeur initiale, du log₁₀ d'ARN VIH-1 (copies/ml)	-2,06
Changement médian, par rapport à la valeur initiale, de la numération de lymphocytes CD4+ (lymphocytes/mm³)	167
Changement médian, par rapport à la valeur initiale, du % de lymphocytes CD4+	5 %

Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités

Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l'inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l'inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.

Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l'inclusion un profil de mutation spécifique, comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33, 82, 84 ou 90.

Les observations suivantes ont été faites :

- Mutations primaires aux IP

Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l'inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient ou pas de l'enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n'ont pas initié un traitement par l'enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d'efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.

- Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90

Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et qui n'avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.

- Mutations associées à la résistance au tipranavir

La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l'aide d'un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l'inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale : 10V, 13 V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l'inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir à la 48^eme semaine a été établie.

Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des critères d'inclusion spécifiques au niveau des mutations, de ce fait, une extrapolation à une plus large population requiert des précautions.

À la 48^eme semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant le tipranavir associé au ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci- dessous).

Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48^eme semaine (diminution confirmée de la charge virale ≥ 1 log₁₀ copies/ml par rapport à l'inclusion), en fonction du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de RESIST.

	Initiation d'ENF	Pas d'initiation d'ENF*
Score de mutation au TPV **	TPV/r	TPV/r
0,1	73 %	53 %
2	61 %	33 %
3	75 %	27%
4	59%	23 %
≥ 5	47%	13 %
Tous les patients	61 %	29%

* Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l'ont continué

** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.

ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir avec ritonavir

Des diminutions prolongées de l'ARN du VIH-1 jusqu'à la 48^eme semaine ont été observées principalement chez des patients recevant le tipranavir associé au ritonavir et initiant de l'enfuvirtide. Chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir, n'ayant pas initié l'enfuvirtide, une diminution de la réponse au traitement était observée à la 48^eme semaine, par rapport aux patients ayant initié l'enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).

Diminution moyenne de la charge virale à la 48^eme semaine par rapport à l'inclusion, en fonction du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de RESIST.

	Initiation d'ENF	Pas d'initiation d'ENF*
Score de mutation au TPV **	TPV/r	TPV/r
0, 1	-2,3	-1,6
2	-2,1	-1,1
3	-2,4	-0,9
4	-1,7	-0,8
≥ 5	-1,9	-0,6
Tous les patients	-2,0	-1,0

* Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l'ont continué

** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.

ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir avec ritonavir

- Résistance phénotypique au tipranavir

La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre >0 et 3 sont considérés comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre >3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les isolats avec un score >10 sont résistants.

Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés lors de l'analyse des résultats des tests de résistance.

Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en deux prises par jour, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour est indispensable (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le ritonavir agit par inhibition de l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, de la pompe d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être également de l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme il a été démontré lors d'une étude d'escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH- négatifs, le ritonavir augmente l'ASC_0-12h, la C_max et la C_min et diminue la clairance du tipranavir. La dose de 500 mg de tipranavir, co-administrée avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), a été associé à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l'état d'équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg deux fois par jour, sans le ritonavir.

Absorption

L'absorption du tipranavir chez l'homme est limitée bien qu'elle n'ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp, un faible inhibiteur de la P-gp et semble être également un puissant inducteur de la P-gp. Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un inhibiteur de la P-gp, l'effet résultant d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, à la dose de traitement proposée à l'état d'équilibre, est l'induction de la P-gp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l'administration de la dose, selon la posologie utilisée. Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles prédites par les données obtenues lors d'une administration unique, probablement en raison de l'induction des enzymes hépatiques. L'état d'équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement. La pharmacocinétique du tipranavir, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l'état d'équilibre.

L'administration concomitante de 500 mg d'Aptivus capsules deux fois par jour et de 200 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (C_max) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n = 14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n = 106), apparaissant environ 3 heures après l'administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre avant la prise du matin était de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes. L'ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l'administration a été en moyenne de 851 ± 309 µM•h (CL=1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).

Effets de la nourriture sur l'absorption orale

La nourriture améliore la tolérance du tipranavir associé au ritonavir. Par conséquent, Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.

L'absorption du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence d'anti-acides (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Distribution

Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). D'après les prélèvements cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1 positifs ayant reçu le tipranavir sans le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux populations (volontaires sains : 0,015 % ± 0,006 % ; sujets VIH-positifs : 0,019 % ± 0,076 %). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette zone de concentrations.

Aucune étude n'a été effectuée chez l'homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.

Biotransformation

Les études de métabolisme in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que l'iso-enzyme CYP3A4 constitue l'isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.

La clairance orale du tipranavir a diminué après l'addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une diminution de la clairance de premier passage de la substance au niveau gastrointestinal et/ou hépatique.

En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d'une étude clinique menée avec du tipranavir marqué au ¹⁴C (500 mg de ¹⁴C-tipranavir avec 200 mg de ritonavir, deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4 % ou plus de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l'administration.

Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l'état de traces (≤ 0,2 % de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9 % de la radioactivité fécale). Dans les fèces, le métabolite fécal le plus abondant, correspondant à 4,9 % de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2 % de la dose administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir. Dans l'urine, le tipranavir inchangé n'a été retrouvé qu'à l'état de traces (0,5 % de la radioactivité urinaire). Le métabolite urinaire le plus abondant, correspondant à 11 % de la radioactivité retrouvée dans l'urine (soit 0,5 % de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.

Elimination

L'administration du tipranavir marqué au ¹⁴C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l'association de 500 mg de tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour à l'état d'équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3 %) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une médiane de 4,4 % de la dose radioactive était retrouvée dans l'urine. De plus, la majeure partie de la radioactivité (56 %) était excrétée entre 24 et 96 heures après l'administration. La demi-vie moyenne d'élimination efficace de l'association tipranavir avec le ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l'état d'équilibre.

Populations particulières

Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les sujets âgés et est comparable entre les races. Par opposition, l'évaluation à l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines de traitement par 500 mg d'Aptivus associé à 200 mg de ritonavir (deux fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas d'ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant 9 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et 9 témoins, l'exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant dans l'intervalle observé au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement suivis (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'influence d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) sur la pharmacocinétique du tipranavir ou du ritonavir, après administration en doses répétées, n'a pas encore été étudiée. Le tipranavir est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Population pédiatrique

Il a été montré que la solution buvable a une biodisponibilité supérieure à celle de la forme capsule molle.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

30 mois.

Conservation en cours d'utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d'inscrire la date d'ouverture du flacon sur l'étiquette et/ou sur la boîte.

Précautions particulières de conservation :

Ne pas conserver à une température inférieure à 15°C. Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.

Avant de prendre Aptivus, il convient de vérifier que la solution buvable est limpide et de déterminer si des cristaux ou d'autres particules sont visibles au fond du flacon. Une petite quantité de cristaux peut être observée dans le flacon n'affectant pas l'activité thérapeutique ni la sécurité d'emploi du produit. Lorsque des cristaux sont visibles, ils forment généralement une couche fine comme du papier recouvrant le fond du flacon, lorsque celui-ci est stocké en position verticale. L'administration à l'aide du matériel de mesure reste précise même lorsque des cristaux sont présents. Si les cristaux forment plus qu'une fine couche au fond du flacon ou en cas d'incertitude sur la quantité de cristaux visibles, le flacon doit être renvoyé et remplacé le plus tôt possible. Les patients doivent continuer à prendre les doses habituelles de la solution buvable jusqu'à ce que le flacon soit échangé. Les patients doivent être avertis qu'il faut observer attentivement le flacon afin de détecter la présence éventuelle de cristaux.

La dose exacte doit être mesurée à l'aide de la seringue de mesure et de l'adaptateur fournis, de la manière suivante :

1. Ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

2. Prendre la seringue pour administration orale, retirer le capuchon qui recouvre son extrémité (le capuchon n'est pas attaché si la seringue pour administration orale est utilisée pour la première fois), puis insérer la seringue pour administration orale dans l'adaptateur situé dans le col du flacon. Vérifier que la seringue pour administration orale est fermement insérée.

3. Renverser le flacon tête en bas, puis prélever doucement la quantité nécessaire d'Aptivus solution buvable.

4. Administrer Aptivus solution buvable immédiatement. Le volume maximum pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml (équivalent à 500 mg de tipranavir), c'est-à-dire la dose maximale pour un enfant ayant une surface corporelle > 1,33 m².

5. Après avoir utilisé la seringue pour administration orale, remettre son capuchon en place.

Aucune exigence particulière concernant l'élimination du produit.

Flacon en verre ambré, muni d'un bouchon obturateur de sécurité (partie externe en polyéthylène haute densité (PEHD), partie interne en polypropylène avec mousse de polyéthylène basse densité (PEBD)/doublure en PEHD). Chaque boîte contient 1 flacon de 95 ml de solution buvable et s'accompagne d'une seringue pour administration orale transparente en polypropylène de 5 ml, d'un capuchon de seringue en polypropylène et d'un adaptateur flacon-seringue transparent en PEBD.

Navigation

Notre clinique

MALADIES

DIAGNOSTIQUE

TRAITEMENT NON CHIRURGICAL

TRAITEMENT CHIRURGICAL

DES PRIX

Aptivus 100 mg/ml, solution buvable, boîte de 1 flacon (+ seringue pour administration orale) de 95 ml

Contents

À propos

Principes actifs

Excipients

Classification ATC

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Posologie et mode d'administration

Mises en garde et précautions d'emploi

Grossesse et allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets indésirables

Surdosage

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Propriétés pharmacologiques

Durée et précautions particulières de conservation

Navigation

Pour les patients

À propos de clinique