Xolair 150 mg, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie (+ 1 aiguille) de 1 ml

Xolair est un médicament sous forme de solution injectable sc à base de Omalizumab (150 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 10/02/2009 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 361,67€.

 

À propos

Principes actifs

• Omalizumab

Excipients

• L-arginine chlorhydrate
• L-histidine chlorhydrate
• L-histidine
• Polysorbate 20
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster
• Capuchon de la seringue :
• Latex

Classification ATC

• système respiratoire

  • anti-asthmatiques

    • autres anti-asthmatiques à usage systémique

      • autres anti-asthmatiques à usage systémique

        • omalizumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 10/02/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Asthme allergique persistant sévère
• Urticaire chronique

Indications thérapeutiques

Asthme allergique

Xolair est indiqué chez les adultes, adolescents et enfants (âgés de 6 ans à moins de 12 ans).

Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE (immunoglobulines E) a été établie sur des critères probants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les patients atteints d'asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS<80% de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.

Enfants (de 6 ans à moins de 12 ans)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les patients atteints d'asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.

Urticaire chronique spontanée

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, dans le traitement de l'urticaire chronique spontanée chez les adultes et adolescents (à partir de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements antihistaminiques anti-H1.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Xolair doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'asthme persistant sévère ou de l'urticaire chronique spontanée.

Asthme allergique

Posologie

La dose et la fréquence d'administration adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux initial d'IgE (Ul/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). Le taux d'IgE du patient devra être déterminé avant l'administration de la première dose par l'une des méthodes disponibles de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose à administrer. En fonction de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg de Xolair en 1 à 4 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration.

Les patients qui présentent un taux d'IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les médecins prescripteurs devront s'assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d'IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.

Voir le tableau 1 pour la table de conversion et les tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de la dose chez les adultes, les adolescents et les enfants (de 6 à moins de 12 ans).

Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel (kg) sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par Xolair.

La dose maximale recommandée est de 600 mg d'omalizumab toutes les deux semaines.

Tableau 1 : Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues, nombre d'injections et volume total à injecter

Dose (mg)	Nombre de seringues		Nombre d'injections	Volume total à injecter (ml)
	75 mg	150 mg
75	1	0	1	0,5
150	0	1	1	1,0
225	1	1	2	1,5
300	0	2	2	2,0
375	1	2	3	2,5
450	0	3	3	3,0
525	1	3	4	3,5
600	0	4	4	4,0

Tableau 2 : ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Doses de Xolair (milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines

	Poids corporel (kg)
Taux initial d'IgE (UI/ml)	≥20-25	>25-30	>30-40	>40-50	>50-60	>60-70	>70-80	>80-90	>90- 125	>125- 150
≥30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800
>800-900 >900- 1000 >1000- 1100					ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES : VOIR TABLEAU 3

Tableau 3 : ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Doses de Xolair (milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines

	Poids corporel (kg)
Taux initial d'IgE (UI/ml)	≥20-25	>25-30	>30-40	>40-50	>50-60	>60-70	>70-80	>80-90	>90- 125	>125- 150
≥30-100 >100-200	ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES : VOIR TABLEAU 2
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-1000	225	300	375	450	525	600
>1000-1100 >1100-1200	225 300	300 300	375 450	450 525	600 600	NE PAS ADMINISTRER - données non disponibles pour établir une recommandation de posologie
>1200-1300 >1300- 1500	300 300	375 375	450 525	525 600

Durée du traitement, surveillance et adaptations posologiques

Xolair est destiné à un traitement à long terme. Les études cliniques ont démontré qu'un délai d'au moins 12 à 16 semaines peut être nécessaire pour bénéficier de l'efficacité du traitement par Xolair. Après 16 semaines de traitement, l'efficacité du traitement devra être réévaluée par le médecin avant de poursuivre les injections. La décision de poursuivre Xolair après ces 16 semaines, ou par la suite, se basera sur l'observation d'une amélioration significative du contrôle de l'asthme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques : Evaluation globale de l'efficacité du traitement par le médecin).

L'arrêt du traitement par Xolair entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE circulantes et des symptômes associés. Les taux d'IgE totales peuvent être élevés au cours du traitement et peuvent le rester jusqu'à un an après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d'IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement par Xolair a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d'IgE sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.

En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux 2 et 3).

Urticaire chronique spontanée

Posologie

La dose recommandée est de 300 mg en injection sous-cutanée toutes les quatre semaines.

Il est conseillé aux prescripteurs de régulièrement réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement.

L'expérience clinique dans le traitement à long terme au-delà de 6 mois dans cette indication est limitée.

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Les données disponibles sur l'utilisation de Xolair chez le patient âgé de plus de 65 ans sont limitées, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d'une dose différente de celle utilisée chez les patients aldultes plus jeunes.

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique de l'omalizumab n'a pas été étudiée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique. La clairance de l'omalizumab aux doses utilisées en thérapeutique clinique faisant intervenir essentiellement le système réticulo-endothélial (SER), il est improbable qu'elle soit altérée par une insuffisance rénale ou hépatique. Même si aucune adaptation particulière de la posologie n'est préconisée pour ces patients, Xolair doit être administré avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Dans l'asthme allergique, la sécurité et l'efficacité de Xolair chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Dans l'urticaire chronique spontanée, la sécurité et l'efficacité de Xolair chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Réservé uniquement à l'administration par voie sous-cutanée. Ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité elles pourront être réalisées dans la cuisse.

Il existe peu d'expérience sur l'auto-injection de Xolair. Aussi, le médicament devra être administré par un professionnel de santé uniquement (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et la rubrique « Information à l'intention des professionnels de santé » de la notice).

Solution claire à opalescente, de couleur légèrement jaune à brune.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Général
Xolair n'est pas indiqué dans le traitement des exacerbations aiguës de l'asthme, du bronchospasme aigu ou de l'asthme aigu grave.

Xolair n'a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d'hyperimmunoglobulinémie E ou une aspergillose bronchopulmonaire allergique ou pour la prévention des réactions anaphylactiques, y compris celles provoquées par une allergie alimentaire, une dermatite atopique, ou une rhinite allergique. Xolair n'est pas indiqué pour le traitement de ces affections.

Le traitement par Xolair n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou à complexes immuns ni chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il conviendra d'être prudent en cas d'administration de Xolair chez ce type de patients.

L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l'initiation du traitement par Xolair, n'est pas recommandé. La diminution des corticoïdes devra être réalisée de façon progressive et sous surveillance médicale.

Troubles du système immunitaire
Réactions allergiques de type I
Des réactions allergiques locales ou systémiques de type I, avec possibilité de réaction anaphylactique et de chocs anaphylactiques, peuvent apparaître au cours d'un traitement par omalizumab y compris après une longue période de traitement. La plupart de ces réactions sont survenues dans les deux heures suivant la première injection de Xolair ou les injections suivantes mais certaines de ces réactions sont apparues au-delà de 2 heures et même au-delà de 24h après l'injection. Par conséquent, les injections de Xolair devront toujours être réalisées en s'assurant de la possibilité d'avoir accès dans l'immédiat aux médicaments adaptés en cas de survenue de réactions anaphylactiques. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et de la nécessité dans ce cas de consulter un médecin en urgence.

Les réactions anaphylactiques ont été rares lors des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Des anticorps anti-omalizumab ont été détectés chez un faible nombre de patients dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). La signification clinique des anticorps dirigés contre Xolair n'est pas totalement élucidée.

Maladie sérique
Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques retardées de type III, ont été observées chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés dont fait partie l'omalizumab. Le mécanisme physiopathologique suggéré comprend la formation et le dépôt de complexes immuns en raison de l'apparition d'anticorps dirigés contre l'omalizumab. La survenue a généralement lieu 1-5 jours après l'administration de la première injection ou des injections suivantes, également après une longue durée de traitement. Les symptômes suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticoïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter ce trouble, et il doit être conseillé aux patients de signaler tout symptôme suspect.

Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyper-éosinophilique
Rarement, des patients atteints d'asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyper-éosinophilique systémique ou une vascularite d'hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg-Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique.

Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie l'omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite. Ces évènements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en cours.

L'apparition chez ces patients d'une hyperéosinophilie marquée, d'un rash lié à une vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'anomalies au niveau des sinus paranasaux, de complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d'alertes pour le médecin.

Une interruption de l'omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système immunitaire tels que décrits ci-dessus.

Infestations parasitaires (helminthiases)
Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Chez des patients exposés de façon chronique au risque d'infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation dans le groupe traité par omalizumab, sans que soit mis en évidence de modification de l'évolution, de la sévérité, ni de la réponse au traitement. Le taux d'infestation par les helminthes au cours du programme clinique, qui n'a pas été conçu pour détecter ce type de risque, a été inférieur à 1 pour 1.000 patients. Néanmoins, la prudence est recommandée chez les patients exposés au risque d'infestation par les helminthes, notamment en cas de séjour en zone d'endémie. Si les patients ne répondent pas au traitement anti-helminthique recommandé, l'arrêt de Xolair devra être envisagé.

Hypersensibilité au latex
Le capuchon amovible de l'aiguille de cette seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. A ce jour, il n'a pas été détecté de trace de latex de caoutchouc naturel dans le capuchon amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation de la solution injectable de Xolair dans une seringue préremplie n'a pas été étudiée chez des sujets allergiques au latex et par conséquent le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles concernant l'utilisation de l'omalizumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'omalizumab traverse la barrière placentaire et le risque délétère potentiel pour le foetus n'est pas connu. L'omalizumab a été associé à des diminutions âge-dépendantes des plaquettes sanguines chez les primates non humains, avec une sensibilité relative accrue chez les animaux jeunes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Xolair ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

 

Allaitement

On ne sait pas si l'omalizumab est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles chez les primates non humains ont mis en évidence l'excrétion de l'omalizumab dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'omalizumab ne doit pas être administré au cours de la période d'allaitement.

 

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant le retentissement de l'omalizumab sur la fécondité humaine. Dans les études de la fécondité réalisées chez les primates non humains, incluant une observation après accouplement, il n'a pas été observé d'altération de la fécondité chez les mâles ou les femelles chez qui l'omalizumab a été administré en doses répétées jusqu'à 75 mg/kg. En outre, il n'a pas été observé d'effet génotoxique dans les études spécifiques de génotoxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les IgE pouvant être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par des helminthes, Xolair peut, de façon indirecte, réduire l'efficacité des médicaments utilisés dans le traitement des infestations à helminthes ou à d'autres parasites (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n'interviennent pas dans l'élimination de l'omalizumab ; le risque d'interactions médicamenteuses est donc faible. Aucune étude d'interaction avec des médicaments ou des vaccins n'a été effectuée avec Xolair. Il n'est pas attendu de risque d'interactions pharmacologiques avec les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme ou de l'urticaire chronique spontanée.

Asthme allergique
Lors des études cliniques, Xolair a été fréquemment utilisé en association avec des corticoïdes inhalés et oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte durée d'action et à longue durée d'action, des anti-leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de Xolair en cas d'administration de ces médicaments antiasthmatiques d'utilisation courante. On dispose de données limitées sur l'utilisation de Xolair en association avec une immunothérapie spécifique (désensibilisation). Dans une étude clinique au cours de laquelle Xolair a été administré de façon concomitante avec une immunothérapie spécifique, la sécurité et l'efficacité de Xolair en association avec cette immunothérapie n'ont pas été différentes de celles de Xolair administré seul.

Urticaire chronique spontanée :
Lors des études cliniques conduites dans l'urticaire chronique spontanée, Xolair a été utilisé en association avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de l'omalizumab en cas d'administration avec ces médicaments par rapport à son profil de tolérance connu dans l'asthme allergique. De plus, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré d'effet significatif des antihistaminiques anti-H2 et des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique
Les études cliniques dans l' urticaire chronique spontanée n'ont inclus que quelques patients âgés de 12 à 17 ans prenant Xolair en association avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. Aucune étude n'a été conduite chez l'enfant de moins de 12 ans.

 

Effets indésirables

Asthme allergique
Résumé du profil de sécurité

Lors des essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d'au moins 12 ans, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des réactions au site d'injection, notamment une douleur, un gonflement, un érythème, un prurit au site d'injection ainsi que des maux de tête. Dans les études cliniques menées chez des enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés susceptibles d'être liés au médicament ont été des céphalées, une fièvre et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère ou modérée.

Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 décrit par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquence, les effets indésirables signalés lors des essais cliniques pour la population globale traitée par Xolair et analysée pour la tolérance. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables rapportés après commercialisation sont mentionnés sous la rubrique fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 : Effets indésirables dans l'asthme allergique

Infections et infestations
Peu fréquent	Pharyngite
Rare	Infestation parasitaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée	Thrombopénie idiopathique, y compris cas sévères
Affections du système immunitaire
Rare	Réaction anaphylactique, autres réactions allergiques graves,
	apparition d'anticorps anti-omalizumab
Fréquence indéterminée	Maladie sérique, pouvant comprendre fièvre et lymphadénopathie
Affections du système nerveux
Fréquent	Maux de tête*
Peu fréquent	Syncope, paresthésies, somnolence, étourdissements
Affections vasculaires
Peu fréquent	Hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Bronchospasme allergique, toux
Rare	Œdème du larynx
Fréquence indéterminée	Vascularite granulomateuse d'hypersensibilité (exemple
	syndrome de Churg-Strauss)
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Douleurs abdominales hautes**
Peu fréquent	Signes et symptômes dyspeptiques, diarrhées, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Photosensibilité, urticaire, éruption cutanée, prurit
Rare	Angioedèmes
Fréquence indéterminée	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée	Arthralgie, myalgie, gonflement des articulations
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Fièvre**
Fréquent	Réactions au site d'injection telles que gonflement, érythème,
	douleur, prurit
Peu fréquent	Syndrome pseudo-grippal, gonflement au niveau des bras, prise
	de poids, fatigue

* : Très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans
** : Chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans

Urticaire chronique spontanée
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi et le profil de tolérance de l'omalizumab ont été étudiés aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg administrées toutes les quatre semaines chez 975 patients présentant une urticaire chronique spontanée, dont 242 recevaient un placebo. Au total, 733 patients ont été traités par l'omalizumab jusqu'à 12 semaines et 490 patients jusqu'à 24 semaines. Parmi eux, 412 patients ont été traités jusqu'à 12 semaines et 333 patients ont été traités jusqu'à 24 semaines à la dose de 300 mg.

Liste tabulée des effets indésirables
Un tableau (Tableau 5 ci-dessous) présente de façon distincte les effets indésirables dans l'urticaire chronique spontanée, en raison des différences de posologie et de populations traitées (facteurs de risques, comorbidités, traitements concomitants et âges, significativement différents [exemple: les essais cliniques dans l'asthme ont inclu des enfants âgés de 6 à 12 ans])

Le tableau 5 ci-dessous décrit les effets indésirables (survenus chez ≥1% des patients quel que soit le groupe de traitement et ≥2% pour ceux plus fréquemment observés dans les groupes omalizumab qu'avec le placebo (après avis médical)) signalés à la dose de 300 mg dans les trois études de phase III regroupées. Les effets indésirables présentés sont divisés en deux groupes : ceux identifiés pendant la période de traitement de 12 semaines et ceux identifiés pendant la période de traitement de 24 semaines.

Les effets indésirables sont décrits par classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence en commençant par les plus fréquents. La fréquence de chaque effet indésirable est établie selon la définition conventionnelle suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 5: Effets indésirables issus de la base de données regroupées de tolérance dans l'urticaire chronique spontanée (du jour 1 à la semaine 24) à la dose de 300 mg d'omalizumab

12 semaines	Etudes avec l'omalizumab 1, 2 et 3 Regroupées		Catégorie de fréquence
	Placebo N=242	300 mg N=412
Infections et infestations
Sinusite	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Fréquent
Affections du système nerveux
Maux de tête	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réaction au site d'injection*	2 (0,8%)	11 (2,7%)	Fréquent
24 semaines	Etudes avec l'omalizumab 1 et 3 Regroupées		Catégorie de fréquence
	Placebo N=163	300 mg N=333
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures	5 (3,1%)	19 (5,7%)	Fréquent

*Bien que l'on n' observe pas une différence de 2% par rapport au placebo, les réactions au site d'injection sont mentionnées dans la mesure où tous les cas ont été considérés comme étant liés au traitement de l'étude.

Description d'effets indésirables sélectionnés ayant un intérêt particulier se rapportant aux indications asthme allergique et urticaire chronique spontanée :
Aucune donnée significative nécessitant une modification des rubriques ci-dessous n'a été rapportée lors des essais cliniques dans l'urticaire chronique spontanée.

Affections du système immunitaire
Pour plus d'informations, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Evènements thromboemboliques artériels
Dans les études cliniques contrôlées et au cours d'analyses intermédiaires d'une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des évènements thromboemboliques artériels a été observé. La définition du critère composite "évènements thromboemboliques artériels" comprenait : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, angor instable et décès d'origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, l'incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-année a été de 7,52 (115/15 286 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 5,12 (51/9 963 patients-année) pour les patients du groupe contrôle. Dans une analyse multivariée contrôlant les facteurs de risque cardiovasculaires associés, le rapport de risque était de 1,32 (intervalle de confiance à 95%, 0,91-1,91). Dans une nouvelle analyse d'études cliniques regroupées, incluant toutes les études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 8 semaines ou plus, l'incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-année a été de 2,69 (5/1 856 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 2,38 (4/1 680 patients-année) pour les patients du groupe placebo (risque relatif 1,13, intervalle de confiance à 95%, 0,24-5,71).

Plaquettes
Lors des essais cliniques, peu de patients ont présenté un nombre de plaquettes inférieur à la limite inférieure de la normale du laboratoire. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des plaquettes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme il avait été observé chez les primates non humains (voir rubrique Données de sécurité précliniques) même si des cas isolés de thrombopénie idiopathique, y compris des cas sévères, ont été rapportés après commercialisation.

Infestations parasitaires
Chez des patients allergiques exposés de façon chronique au risque d'infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation, non statistiquement significative, du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4.000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44.000 mg sur une période de 20 semaines et cette dose n'a entrainé aucun effet indésirable aigu.

Si un surdosage est suspecté, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme anormal. Un traitement médical approprié sera instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xolair n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques utilisés dans les maladies respiratoires obstructives, Code ATC : R03DX05

L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d'un anticorps murin.

Asthme allergique
Mécanisme d'action
L'omalizumab se fixe aux IgE et empêche la fixation des IgE aux FcεRI (récepteurs de haute affinité des IgE) sur les basophiles et les mastocytes, réduisant ainsi la quantité d'IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques. Le traitement des sujets atopiques par l'omalizumab a entraîné un phénomène de rétrocontrôle à l'origine de la diminution des récepteurs FcεRI présents à la surface des basophiles.

Effet pharmacodynamiques
La libération d'histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des sujets traités par Xolair a été réduite d'environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré­thérapeutiques.

Lors des études cliniques chez des patients présentant un asthme allergique, une diminution dose-dépendante des taux d'IgE sériques circulantes a été observée dans un délai d'une heure après l'administration de la première dose et ils se sont maintenus au même niveau entre les doses. Un an après l'arrêt du traitement par Xolair, les taux d'IgE étaient revenus aux niveaux pré-thérapeutiques, sans effet rebond après le sevrage du médicament.

Urticaire chronique spontanée
Mécanisme d'action
L'omalizumab se fixe aux IgE entrainant une diminution des taux d'IgE libres. Il en résulte un rétrocontrôle au niveau des récepteurs des IgE (FcεRI) cellulaires induisant leur diminution. Le lien de causalité avec l'amélioration des symptômes de l'urticaire chronique spontanée n'a pas été entièrement élucidé.

Effets pharmacodynamiques
Lors des études cliniques chez les patients présentant une urticaire chronique spontanée, l'effet maximal sur la réduction des IgE libres a été observé 3 jours après la première dose sous-cutanée. Après des doses répétées une fois toutes les 4 semaines, les taux d'IgE libres sériques mesurés avant l'administration de la dose sont restés stables entre la 12^ème et la 24^ème semaine de traitement. Après l'arrêt de Xolair, les taux d'IgE libres ont augmentés jusqu'aux taux de pré-traitement sur la période de suivi de 16 semaines sans traitement.

Efficacité et sécurité clinique dans l'asthme allergique
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
L'efficacité et la tolérance de Xolair ont été démontrées dans une étude de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Etude 1) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'une corticothérapie inhalée à fortes doses plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique ou avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par >1.000 microgrammes de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et anti-leucotriènes étaient autorisés (respectivement 22%, 27% et 35% des patients).

La fréquence des exacerbations de l'asthme nécessitant des cures de corticothérapie systémique a constitué le critère principal d'évaluation. L'omalizumab a réduit la fréquence des exacerbations de l'asthme de 19% (p=0,153). Les autres critères, pour lesquels une différence statistiquement significative (p<0,05) en faveur de Xolair a été retrouvée, étaient notamment la réduction des exacerbations sévères (définie par une réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60% de la meilleure fonction pulmonaire individuelle et la nécessité d'une corticothérapie systémique), la réduction des consultations d'urgence dues à l'asthme (comprenant hospitalisations, présentations dans un service d'urgences et consultations non prévues chez le médecin) et, l'amélioration de l'évaluation globale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l'asthme, des symptômes de l'asthme et de la fonction pulmonaire.

Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, Xolair a réduit de 40% (p=0,002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de Xolair dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives. Le tableau 6 présente les résultats obtenus dans la population de l'étude 1.

Tableau 6 : Résultats de l'étude 1

	Ensemble de la population de l'étude 1 __________________________ Xolair           Placebo
	N = 209           N = 210
Exacerbations de l'asthme
Taux par période de 28 semaines	0,74                   0,92
% de réduction, valeur de p pour le	19,4%, p=0,153
rapport des taux
Exacerbations sévères de
l'asthme
Taux par période de 28 semaines	0,24                   0,48
% de réduction, valeur de p pour le	50,1%, p=0,002
rapport des taux
Visites d'urgence
Taux par période de 28 semaines	0,24                   0,43
% de réduction, valeur de p pour le	43,9%, p=0,038
rapport des taux
Evaluation globale du médecin
% de répondeurs*	60,5%             42,8%
Valeur de p**	<0,001
Amélioration à l'AQL
% de patients ≥0,5 d'amélioration	60,8%             47,8%
Valeur de p	0,008

*      amélioration marquée ou contrôle complet
**     valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation

L'étude 2 a évalué l'efficacité et la tolérance de Xolair dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.

Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1.722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de Xolair chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.

Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l'asthme respectivement de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) et 57,6% (p<0,001) par rapport au placebo.

Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère traités par Xolair ont pu réduire leur dose de fluticasone à ≤500 microgrammes/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme (60,3%) par rapport aux patients du groupe placebo (45,8%, p<0,05).

Les scores de qualité de vie ont été mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie lié à l'asthme de Juniper. Pour les six études, une amélioration statistiquement significative des scores de qualité de vie par rapport au score initial a été enregistrée pour les patients traités par Xolair par rapport au groupe placebo ou contrôle.

Evaluation globale de l'efficacité du traitement par le médecin :

Dans cinq des études mentionnées ci-dessus, l'évaluation globale du traitement a été réalisée par le médecin en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l'asthme. Le médecin a pris en compte le DEP (débit expiratoire de pointe), les symptômes diurnes et nocturnes, le recours à un traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Dans les cinq études, un nombre significativement supérieur de patients traités par Xolair, par rapport aux patients sous placebo, ont été évalués comme ayant obtenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur asthme.

Enfants de 6 ans à moins de 12 ans
Les principales données étayant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Xolair chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (étude 7).

L'étude 7 était une étude contrôlée contre placebo qui a inclus un sous-groupe spécifique de patients tels que définis dans la présente indication (N = 235), qui étaient traités par des corticoïdes inhalés à forte dose (≥500 µg d'équivalent fluticasone/jour) plus un bêta-agoniste à longue durée d'action.

Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation des symptômes asthmatiques selon le jugement clinique de l'investigateur, nécessitant le doublement de la dose initiale de corticoïde inhalé pendant au moins trois jours et/ou la prise d'une cure courte de corticoïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins trois jours.

Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticoïdes inhalés à forte dose, l'incidence des exacerbations de l'asthme cliniquement significatives a été de façon statistiquement significative plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. A la semaine 24, la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 34% (rapport des taux 0,662 ; p=0,047) par rapport au placebo chez les patients traités par l'omalizumab. Dans la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 63% (rapport des taux 0,37 ; p<0,001) par rapport au placebo chez les patients traités par l'omalizumab.

Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (incluant la phase de corticothérapie à dose fixe de 24 semaines et la phase d'adaptation des corticoïdes de 28 semaines), la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution relative de 50% (rapport des taux 0,504 ; p<0,001) des exacerbations chez les patients traités par l'omalizumab.

La consommation de bêta-agonistes pour le traitement des symptômes aigus (traitement de secours) était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo à la fin de la période de traitement de 52 semaines, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. Pour l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines dans le sous-groupe de patients sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d'action, le pourcentage de patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été cotée comme « excellente » a été plus élevé et les pourcentages de patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été cotée comme « modérée » ou « faible » plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo ; la différence entre les groupes a été statistiquement significative (p<0,001), cependant il n'y a pas eu de différence dans les évaluations subjectives de la Qualité de Vie des patients entre les groupes omalizumab et placebo.

Efficacité et sécurité clinique dans l'urticaire chronique spontanée
La tolérance et l'efficacité de Xolair ont été démontrées lors de deux études de phase III randomisées, contrôlées versus placebo (études 1 et 2) conduites chez des patients présentant une urticaire chronique spontanée qui restaient symptomatiques malgré un traitement par antihistaminiques anti-H1 à la dose autorisée._Une troisième étude (étude 3) a étudié principalement la tolérance de Xolair chez des patients présentant une urticaire chronique spontanée qui restaient symptomatiques malgré un traitement par des antihistaminiques anti-H1 administrés jusqu'à quatre fois la dose autorisée et des antihistaminiques anti-H2 et/ou traitement par des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. Les trois études incluaient 975 patients âgés de 12 à 75 ans (moyenne d'âge : 42,3 ans ; 39 patients entre 12 et 17 ans, 54 patients ≥ 65 ans ; 259 hommes et 716 femmes). Tous les patients devaient présenter des symptômes insuffisamment contrôlés, évalués par un score d'activité de l'urticaire hebdomadaire (UAS7, classé de 0 à 42) ≥16, et un score de sévérité du prurit hebdomadaire (qui est un composant de l'UAS7 ; classé de 0 à 21) ≥ 8 pendant les 7 jours précédents la randomisation, malgré l'utilisation d'un antihistaminique pendant au moins 2 semaines auparavant.

Lors des études 1 et 2, les patients avaient respectivement un score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen entre 13,7 et 14,5 lors de l'inclusion et un score UAS7 moyen de 29,5 et 31,7.. Les patients de l'étude 3 portant sur la tolérance avaient un score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen de 13,8 et un score UAS7 moyen de 31,2 lors de l'inclusion. Sur les trois études, les patients ont signalé avoir reçu en moyenne 4 à 6 médicaments (incluant les antihistaminiques anti-H1) pour traiter les symptômes de l'urticaire chronique spontanée avant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont reçu Xolair aux doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg ou le placebo en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant respectivement 24 et 12 semaines lors des études 1 et 2; et 300 mg ou le placebo en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 24 semaines lors de l'étude 3. Toutes les études comprenaient une période de suivi de 16 semaines sans traitement.

Le critère primaire était la variation du score de sévérité du prurit hebdomadaire entre l’inclusion et la semaine 12. L’omalizumab à ladose de 300 mg a diminué le score de sévérité du prurit hebdomadaire de 8,55 à 9,77 (p <0,0001) par rapport à une diminution de 3,63 à 5,14 pour le placebo (voir le Tableau 7). Des résultats statistiquement significatifs ont par ailleurs été observés avec des taux de répondeurs ayant un UAS7  ≤6 (à la semaine 12) qui étaient supérieurs pour les groupes de traitement 300 mg, allant de 52 à 66% (p<0,0001) par rapport à 11 à 19% pour les groupes placebo. La réponse complète (UAS7=0) a été atteinte par 34 à 44% (p<0,0001) des patients traités avec la dose de 300 mg par rapport à 5 à 9% des patients pour les groupes placebo. Les patients des groupes de traitement 300 mg ont atteint la plus importante proportion moyenne de jours sans angioedèmes de la semaine 4 à la semaine 12, (91,0 à 96,1% ; p<0,001) par rapport aux groupes placebo (88,1 à 89,2%). La variation moyenne du DLQI global entre l'inclusion et la semaine 12 pour les groupes de traitement à 300 mg était supérieure (p<0,001) à celle dans le groupe placebo, montrant une amélioration comprise entre 9,7 et 10,3 points comparée à celle comprise entre 5,1 et 6,1 points pour les groupes placebo correspondants.

Tableau 7: Variation du score de sévérité du prurit hebdomadaire entre l'inclusion et la semaine 12, études 1, 2 et 3 (population mITT*)

		Omalizumab
	Placebo	300 mg
Etude 1
N	80	81
Moyenne (Ecart Type)	-3,63 (5,22)	-9,40 (5,73)
Différence de la LS moyenne vs. placebo1	-	-5,80
IC 95% de la différence	-	-7,49,-4,10
P-value vs. placebo2	-	<0,0001
Etude 2
N	79	79
Moyenne (Ecart Type)	-5,14 (5,58)	-9,77 (5,95)
Différence de la LS moyenne vs. placebo1	-	-4,81
IC 95% de la différence	-	-6,49,-3,13
P-value vs. placebo2	-	<0,0001
Etude 3
N	83	252
Moyenne (Ecart Type)	-4,01 (5,87)	-8,55 (6,01)
Différence de la LS moyenne vs. placebo1	-	-4,52
IC 95% de la différence	-	-5,97, -3,08
P-value vs. placebo2	-	<0,0001

*Population en intention de traiter modifiée (mITT) : inclus tous les patients ayant été randomisés et ayant reçus au moins une dose du médicament de l'étude
La valeur observée à l'inclusion reportée prospectivement a été utilisée pour attribuer les valeurs manquantes (BOCF).
¹La LS moyenne a été estimée en utilisant le modèle ANCOVA. Les groupes étaient classés sur le score de sévérité du prurit hebdomadaire à l'inclusion (<13 vs. ≥13) et le poids à l'inclusion (<80 kg vs. ≥80 kg).
²La p-value est dérivée du t-test ANCOVA.

Les scores de sévérité du prurit hebdomadaires moyens diminuent avec un effet maximal autour de la semaine 12 qui est maintenu jusqu'à la semaine 24 de traitement. Les résultats étaient comparables lors de l'étude 3.

Lors des trois études, le score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen a augmenté graduellement pendant la période de suivi de 16 semaines sans traitement, en cohérence avec la réapparition des symptômes. Les valeurs moyennes à la fin de la période de suivi étaient similaires au groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes respectives lors de l'inclusion.

Efficacité après 24 semaines de traitement
L'ensemble des résultats d'efficacité observés à la semaine 24 de traitement étaient comparables à ceux observés à la semaine 12.
Avec la dose 300 mg, lors des études 1 et 3, la diminution moyenne par rapport à l'inclusion du score de sévérité du prurit hebdomadaire était respectivement de 9,8 et 8,6, la proportion de patients présentant un UAS7≤6 était de 61,7% et 55,6%, et la proportion de patients présentant une réponse complète (UAS7=0) était de 48,1% et 42,5%, (p<0,0001 dans tous les cas en comparaison au placebo).

L'expérience clinique concernant le re-traitement des patients avec l'omalizumab est limitée.

Les données chez les adolescents (12 à 17 ans) inclus dans les essais cliniques représentent un total de 39 patients, parmi lesquels 11 ont reçu la dose de 300 mg. Les résultats pour la dose de 300 mg sont disponibles pour 9 patients à la semaine 12 et pour 6 patients à la semaine 24 ; la réponse au traitement par l'omalizumab a été comparable à celle observée dans la population adulte. La variation moyenne du score de sévérité du prurit hebdomadaire montre une diminution de 8,25 entre l'inclusion et la semaine 12 et une diminution de 8,95 entre l'inclusion et la semaine 24. Les taux de répondeurs sont de 33% à la semaine 12 et de 67% à la semaine 24 pour un UAS7=0, et de 56 % à la semaine 12 et de 67% à la semaine 24 pour un UAS7≤6.

La pharmacocinétique de l'omalizumab a été étudiée chez des patients adultes et adolescents atteints d'asthme allergique ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints d'urticaire chronique spontanée. Les caractéristiques pharmacocinétiques générales sont similaires dans ces populations.

Absorption

Après administration sous-cutanée, l'omalizumab est absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 62%. Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes ou adolescents ou présentant une urticaire chronique spontanée l'omalizumab a été absorbé lentement, les concentrations sériques maximales étant atteintes en 6 à 8 jours en moyenne. Chez les patients asthmatiques, après administration de doses répétées d'omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique entre J0 et J14 à l'état d'équilibre ont été jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées après l'administration de la première dose.

La pharmacocinétique de l'omalizumab est linéaire aux doses supérieures à 0,5 mg/kg. Après administration de doses à 75 mg, 150 mg ou 300 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints d'urticaire chronique spontanée, les concentrations sériques minimales d'omalizumab ont augmenté proportionnellement à la dose administrée.

Les profils des concentrations sériques d'omalizumab en fonction du temps sont apparus superposables lors de l'administration de Xolair avec la présentation sous forme lyophilisée et Xolair avec la présentation sous forme solution injectable.

Distribution

In vitro, l'omalizumab forme des complexes de taille limitée avec les IgE. Il n'a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à un million de daltons. La pharmacocinétique de population montre que la distribution de l'omalizumab est similaire chez les patients présentant un asthme allergique et les patients atteints d'urticaire chronique spontanée. Le volume apparent de distribution observé chez les patients asthmatiques après l'administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg de poids corporel.

Élimination

L'élimination de l'omalizumab fait intervenir des processus d'élimination des IgG ainsi qu'une élimination par une fixation spécifique et la formation de complexes avec les IgE. L'élimination hépatique des IgG fait intervenir une dégradation par le système réticulo-endothélial et les cellules endothéliales. Les IgG sont également éliminées sous forme inchangée dans la bile. Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d'élimination sérique de l'omalizumab a été en moyenne de 26 jours, avec une élimination apparente de 2,4 ± 1,1 ml/kg/jour en moyenne. A un poids corporel double correspond une élimination apparente double. Chez les patients atteints d' urticaire chronique spontanée, les simulations pharmacocinétiques de population ont montré que la demi-vie d'élimination de l'omalizumab sérique à l'état d'équilibre était en moyenne de 24 jours et la clairance apparente à l'état d'équilibre pour un patient pesant 80 kg était de 3,0 ml/kg/jour.

Caractéristiques dans différentes populations de patients

Patients asthmatiques : La pharmacocinétique de population de l'omalizumab a été analysée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les analyses de ces données limitées suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients asthmatiques en fonction de l'âge (6-76 ans), de la race/origine ethnique, du sexe ou de l' indice de masse corporelle (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients présentant une urticaire chronique spontanée : Les effets des caractéristiques démographiques et des autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab ont été évalués par une pharmacocinétique de population. Par ailleurs, les effets des covariables ont été évalués en analysant la relation entre les concentrations d'omalizumab et les réponses cliniques. Ces analyses suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d' urticaire chronique spontanée en fonction de l'âge (12-75 ans), de la race/origine ethnique, du sexe, du poids corporelle, de l'indice de masse corporelle, du taux d'IgE de départ, des anticorps anti- FcsRI ou de l'administration concomitante d'antihistaminiques anti-H2 ou d' antagonistes des récepteurs aux leucotriènes.

Insuffisance rénale et hépatique

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques atteints d'asthme allergique ou d'urticaire chronique spontanée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

15 mois.

La durée de conservation tient compte d'éventuels écarts de température. Le produit peut être gardé pendant un total de 4 heures à 25°C. Si nécessaire, le produit peut être remis au réfrigérateur pour une utilisation à une date ultérieure, mais ceci ne doit pas être fait plus d'une fois.

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Tant que l'injection n'est pas terminée, éviter tout contact avec les clips d'activation du dispositif pour éviter que la gaine protectrice de l'aiguille vienne recouvrir prématurément l'aiguille.

 

Utilisation de la seringue

1.   Retirer soigneusement le capuchon de l'aiguille de la seringue en tenant l'aiguille pointée vers le haut et jeter le capuchon. Ne pas toucher le bout exposé de l'aiguille. Puis, tapoter doucement la seringue avec le doigt jusqu'à ce que la bulle d'air monte vers le haut de la seringue. Poussez doucement le piston vers le haut afin de faire s'évacuer la bulle d'air par l'orifice de la seringue tout en veillant à ne pas expulser de solution.

2.   Pincer doucement la peau au site d'injection et insérer l'aiguille.

3.   En tenant la seringue par la collerette, appuyer doucement sur le piston jusqu'à la fin de sa course. En cas d'écoulement de la solution au site d'injection, insérer davantage l'aiguille.

4.   En continuant d'appuyer complètement sur le piston, retirer avec précaution l'aiguille du site d'injection sans hésiter.

5.   Libérer lentement le piston et laisser la gaine protectrice de l'aiguille recouvrir automatiquement l'aiguille exposée.

 

Instructions pour l'élimination

Jeter immédiatement la seringue usagée dans un collecteur pour objets tranchants.

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

1ml de solution dans un corps de seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille (en acier inoxydable), (type I) un bouchon de piston, et un capuchon de l'aiguille.

Boîte contenant 1 seringue préremplie