Piperacilline/tazobactam sandoz 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion, flacon de 2 g

Piperacilline/tazobactam sando est un médicament générique sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Pipéracilline + tazobactam (2 g/0,25 g).
Autorisation de mise sur le marché le 28/10/2008 par SANDOZ au prix de 5,76€.

 

À propos

Principes actifs

• Pipéracilline
• Tazobactam

Excipients

• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • bétalactamines : penicillines

      • associations de pénicillines, inhibiteurs de bêtalactamases

        • pipéracilline et inhibiteur d'enzyme

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/10/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Pneumonie sévère
• Infection urinaire compliquée
• Infection intra-abdominale compliquée
• Infection compliquée de la peau et des tissus mous
• Episode fébrile chez le patient neutropénique

Indications thérapeutiques

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques) :

Adultes et adolescents

·         Pneumonies sévères y compris pneumonies nosocomiales et sous ventilation mécanique

·         Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)

·         Infections intra-abdominales compliquées

·         Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l'une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l'être.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

·         Infections intra-abdominales compliquées

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l'un des excipients.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose et la fréquence d'administration de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ dépendent de la sévérité et du site de l'infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam donnés toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam administrés toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d'autres infections quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d'administration de traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Fréquence d'administration de traitement	PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g / 0,5 g
Toutes les 6 heures	Pneumonies sévères
	Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne
Toutes les 8 heures	Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)
	Infections intra-abdominales compliquées
	Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d'insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement en guettant des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l'intervalle d'administration doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)	PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ (dose recommandée quotidienne)
> 40	Pas d'ajustement de dose nécessaire
20-40	Dose maximum suggérée : 4 g / 0,5 g toutes les 8 heures
< 20	Dose maximum suggérée : 4 g /0,5 g toutes les 12 heures

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline / tazobactam 2 g / 0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l'hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dose chez les patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d'administration de traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :

Dose en fonction du poids et fréquence d'administration de traitement	Indication / affection
80 mg Pipéracilline / 10 mg Tazobactam par kg / toutes les 6 heures	Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à des infections bactériennes*
100 mg Pipéracilline / 12,5 mg Tazobactam par kg / toutes les 8 heures	Infections intra-abdominales compliquées*

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g / 0,5 g par dose en 30 minutes.

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d'insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l'intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)	PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ (dose recommandée)
> 50	Pas d'ajustement de dose nécessaire.
£ 50	70 mg pipéracilline / 8,75 mg tazobactam / kg toutes les 8 heures.

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg  pipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez l'enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l'efficacité de la PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ chez l'enfant âgé de 0 à 2 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée d'études cliniques contrôlées n'est disponible.

Durée de traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l'infection, les agents pathogènes et l'évolution clinique et bactériologique du patient.

Voie d'administration

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 2 g / 0,25 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes)

Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre banche à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l'utilisation d'une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l'infection et la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, à d'autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d'autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline / tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent l'arrêt de l'antibiotique, et peuvent nécessiter l'administration d'épinéphrine et d'autres mesures d'urgence.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doit être arrêté.

Le traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut conduire à l'émergence d'organismes résistants, pouvant être à l'origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que temps de saignement, agrégation plaquettaire et temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l'antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.

Ce médicament contient 4,72 mmol (109 mg) de sodium par flacon de poudre pour perfusion. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l'ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de Pipéracilline/Tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Pipéracilline/Tazobactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c'est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le foetus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n'ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.

Fécondité

Une étude sur la fécondité chez le rat n'a pas montré d'effet sur la fécondité et l'accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+        Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d'action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire induit par l'un des myorelaxants non dépolarisants pourra être allongé en présence de pipéracilline.

+        Anticoagulants oraux

Lors d'une administration simultanée d'héparine, d'anticoagulants oraux et d'autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

+        Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

+        Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l'administration simultanée de probénécide et de pipéracilline / tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n'est pas modifié.

+        Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n'étaient pas non plus significativement modifiés par l'administration de tobramycine.

L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d'informations relatives à l'administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter aux rubriques Incompatibilités et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

+        Vancomycine

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n'est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doivent être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥1% mais ≤10%) sont diarrhée, nausées, vomissements et rash.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d'organes	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Très rare (< 1/10 000)
Infections et infestations		Surinfection à candida
Affections hématologiques et du système lymphatique		leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie	anémie, anémie hémolytique, purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement, éosinophilie	agranulocytose, pancytopénie, allongement du temps de thromboplastine partiel, allongement du temps de prothrombine, test de Coombs direct positif, thrombocytémie
Affections du système immunitaire		hypersensibilité	réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes (y compris choc)
Troubles du métabolisme et de la nutrition				hypokaliémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, hypoprotéinémie
Affections du système nerveux		céphalées, insomnie
Affections vasculaires		hypotension, thrombophlébite, phlébite	rougeur
Affections gastro-intestinales	diarrhée, vomissements, nausées	jaunisse, stomatite, constipation, dyspepsie	colite pseudo­membraneuse, douleur abdominale
Affections hépatobiliaires		augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase	hépatite, augmentation de la bilirubinémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des gamma-glutamyl transférases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	rash, y compris rash maculo-papuleux	urticaire, prurit	érythème polymorphe, dermatite bulleuse, exanthème	Syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques			arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires		augmentation de la créatininémie	insuffisance rénale, néphrite tubulointerstitielle	augmentation de l'urémie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		pyrexie, réaction au point d'injection	frissons

 

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

 

Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline / tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).

Traitement en cas d'intoxication

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline / tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l'état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives ou de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines - inhibiteurs de bêtalactamase inclus ; Code ATC : J01C R05

Mécanisme d'action

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêtalactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n'inhibe pas les enzymes AmpC ou les métallo-bêtalactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêtalactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l'efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline / tazobactam sont :

·         Inactivation du composant pipéracilline par ces bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêtalactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n'apporte pas de protection contre les bêtalactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d'enzyme de la classe moléculaire A et D.

·         Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l'affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l'expression des pompes à efflux multi‑drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à la pipéracilline / tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Concentrations critiques inhibitrices établies par l'EUCAST pour pipéracilline / tazobactam (2009-12-02, v1)

Pour les essais de sensibilité, la concentration en tazobactam a été fixée à 4 mg/L.

Espèces	(S£/R>)
Entérobactérie	8/16
Pseudomonas	16/16
Anaérobies Gram négatif et Gram positif	8/16
Limites non reliées à une espèce	4/16

La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

La sensibilité de staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire,  il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Aérobies à Gram-positif
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, méti-S£
Espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S
Streptococcus pyogenes
Streptococci du groupe B
Aérobies à Gram-négatif
Citrobacter koseri
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaérobies à Gram-positif
Espèces de Clostridium
Espèces d'Eubacterium
Espèces de Peptostreptococcus
Anaérobies à Gram-négatif
Groupe des Bacteroides fragilis
Espèces de Fusobacterium
Espèces de Porphyromonas
Espèces de Prevotella
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (résistance acquise ≥10%)
Aérobies à Gram-positif
Enterococcus faecium$,+
Streptococcus pneumonia
Streptococcus du groupe viridans
Aérobies à Gram-négatif
Acinetobacter baumannii$
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Espèces d'Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Espèces de Serratia
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
Aérobies à Gram-positif
Corynebacterium jeikeium
Aérobies à Gram-négatif
Espèces de Legionella
Stenotrophomonas maltophilia+,$
Autres
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
$ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. + Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50%) ont été observés dans un ou plus secteurs/pays/régions dans l'UE. £ Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g / 0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l'autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline / tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Elimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline / tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d'élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n'y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L'augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois, pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L'hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline / tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution pour la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l'âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n'a été observée entre des volontaires sains d'origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g / 0,5 g.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 20-25°C et pendant 48 heures à 2 et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Précautions particulières de conservation :

Pas de conditions particulières de conservation.

Conservation après reconstitution/dilution: voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré avec un aminoglycoside. Le mélange in vitro avec un aminoglycoside peut causer une inactivation de l'aminoglycoside.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou un même flacon de perfusion avec un aminoside ou toute autre molécule dont la compatibilité n'a pas été établie.

L'association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l'aide d'un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si la compatibilité a été établie.

En raison de son instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans des solutions contenant du bicarbonate de sodium.

L'utilisation d'une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann) n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits sanguins ou des hydrolysats d'albumine.

* Solvants compatibles pour la reconstitution :
· eau pour préparations injectables,
· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l'eau pour préparations injectables,
· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l'eau pour préparations injectables,
· solution de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
La solution reconstituée peut être diluée à nouveau jusqu'au volume souhaité (par ex. de 50 ml à 150 ml) avec les diluants stériles suivants :
· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l'eau pour préparations injectables,
· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l'eau pour préparations injectables,
· solution de dextran (grade 40) à 60 mg/ml (6 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La reconstitution / dilution doit être réalisée dans des conditions aseptiques. La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules ou une décoloration. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et exempte de toutes particules.

Voie intraveineuse

Reconstituer chaque flacon avec le volume de solvant indiqué dans le tableau ci-dessous. Agiter jusqu'à dissolution complète. Sous agitation constante, la dissolution survient en environ 3 minutes (pour les précisions concernant la manipulation, voir ci-dessous).

Contenu du flacon	Volume de solvant à ajouter au flacon *
2 g / 0,25 g (pipéracilline / tazobactam)	10 ml
4 g / 0,5 g (pipéracilline / tazobactam)	20 ml

* Solvants compatibles pour la reconstitution :

·         eau pour préparations injectables,

·         solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l'eau pour préparations injectables,

·         solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l'eau pour préparations injectables,

·         solution de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Les solutions reconstituées doivent être prélevées du flacon à l'aide d'une seringue. Après reconstitution, le contenu du flacon prélevé à l'aide d'une seringue contient la quantité de pipéracilline / tazobactam indiquée sur l'étiquette du flacon.

La solution reconstituée peut être diluée à nouveau jusqu'au volume souhaité (par ex. de 50 ml à 150 ml) avec les diluants stériles suivants :

·         solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l'eau pour préparations injectables,

·         solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l'eau pour préparations injectables,

·         solution de dextran (grade 40) à 60 mg/ml (6 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Voir rubrique Incompatibilités pour les incompatibilités.

Les produits non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.

Pour usage unique. Jeter tout contenu non utilisé.

Flacon de 30 ml en verre de type III, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off gris

Boîte de 1 flacon.