Spiriva respimat 2,5 microgrammes/dose, solution pour inhalation, boîte de 1 cartouche (avec inhalateur) de 60 doses

Spiriva respimat est un médicament sous forme de solution pour inhalation buccale à base de Tiotropium (2,5 µg/dose).
Autorisation de mise sur le marché le 13/11/2007 par BOEHRINGER INGELHEIM au prix de 29,31€.

 

À propos

Principes actifs

• Tiotropium

Excipients

• Benzalkonium chlorure
• Edétate disodique (E385)
• Eau purifiée
• Chlorhydrique acide (E507)

Classification ATC

• système respiratoire

  • anti-asthmatiques

    • autres anti-asthmatiques pour inhalation

      • anticholinergiques

        • tiotropium bromure

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 13/11/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Bronchopneumopathie chronique obstructive
• Asthme

Indications thérapeutiques

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Le tiotropium est indiqué en traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive.

Asthme

SPIRIVA RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur additionnel continu chez des patients adultes asthmatiques traités en continu par une association de corticostéroïdes inhalés (CSI) (≥800µg de budésonide/jour ou équivalent) et de bêta-2-agonistes de longue durée d'action (LABA), et qui ont présenté au cours de l'année précédente une ou plusieurs exacerbations sévères d'asthme.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

SPIRIVA RESPIMAT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés, par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition).

 

Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

La cartouche ne peut être utilisée qu'avec le dispositif d'inhalation RESPIMAT (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Posologie

La posologie recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes de tiotropium administrée à l'aide de l'inhalateur RESPIMAT, soit deux bouffées doses une fois par jour, à heure fixe dans la journée.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Dans le traitement de l'asthme, le bénéfice complet peut n'apparaitre qu'après plusieurs jours de traitement.

Populations particulières

Sujets âgés : le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropium peut être utilisé sans adaptation de la posologie. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min) voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.

Insuffisance hépatique : en cas d'insuffisance hépatique, le bromure de tiotropium peut être utilisé sans adaptation de la posologie.

Population pédiatrique :

BPCO : il n'y a pas de justification à l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Mucoviscidose : la sécurité et l'efficacité de SPIRIVA RESPIMAT n'ont pas été établies. (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Asthme

L'efficacité et la sécurité de SPIRIVA RESPIMAT n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel de santé  devra s'assurer du bon usage de l'appareil par le patient.

Instructions destinées aux patients pour l'utilisation et la manipulation
Inhalateur SPIRIVA RESPIMAT et cartouche SPIRIVA RESPIMAT 1) Insertion de la cartouche Les étapes suivantes 1 à 6 sont nécessaires avant la première utilisation :
			1.  En maintenant le capuchon vert fermé, appuyer sur le cliquet de sécurité tout en retirant la base transparente.
			2. Sortir la cartouche de la boîte. Pousser l'extrémité la plus étroite de la cartouche dans l'inhalateur jusqu'à ce qu'elle s'enclenche.
			Pousser fermement le fond de la cartouche contre une surface solide afin qu'elle pénètre au maximum dans l'inhalateur. La cartouche dépassera de l'inhalateur, la bande argentée du bas de la cartouche étant toujours visible. Ne plus tenter de retirer la cartouche lorsqu'elle a été insérée dans l'inhalateur.
			3.  Remettre en place la base transparente. Ne plus retirer la base transparente.
2) Préparation de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT pour la première utilisation
			4.  Maintenir l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT verticalement, avec le capuchon vert fermé. Tourner la base dans la direction des flèches noires imprimées sur l'étiquette jusqu'à entendre un déclic (un demi-tour).
			5.  Ouvrir le capuchon vert  jusqu'à ce qu'il s'ouvre complètement (avec un claquement.)
			6.  Diriger l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT en direction du sol puis appuyer sur le bouton de libération de la dose. Fermer le capuchon vert. Répéter les étapes 4, 5 et 6 jusqu'à ce qu'un nuage soit visible. Puis répéter les étapes 4, 5 et 6 trois autres fois afin d'assurer que l'inhalateur est prêt à être utilisé. L'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT est maintenant prêt à l'emploi. Ces étapes n'affecteront pas le nombre de doses disponibles. Après cette préparation, l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT pourra délivrer 60 bouffées (correspondant à 30 jours de traitement).
Utilisation quotidienne de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT L'inhalateur sera utilisé UNE SEULE FOIS PAR JOUR. A chaque utilisation, prendre DEUX BOUFFÉES.
			I.  Maintenir l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT en position verticale, avec le capuchon vert fermé, afin d'éviter la libération accidentelle d'une dose. Tourner la base dans la direction des flèches noires imprimées sur l'étiquette jusqu'à entendre un déclic (un demi-tour).
			II.  Ouvrir le capuchon vert jusqu'à ce qu'il s'ouvre complètement (avec un claquement). Expirer lentement et complètement, puis fermer les lèvres autour de l'extrémité de l'embout buccal sans recouvrir les prises d'air. Diriger l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT vers le fond de la gorge. Tout en prenant une inspiration lente et profonde par la bouche, appuyer sur le bouton de libération de la dose, et continuer d'inspirer lentement aussi longtemps que possible. Retenir sa respiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que cela est possible sans être gêné.
			III. Répéter les étapes I et II afin de recevoir la quantité recommandée de médicament (2 bouffées). Il n'est nécessaire d'utiliser cet inhalateur qu'UNE SEULE FOIS PAR JOUR. Fermer le capuchon vert jusqu'à l'utilisation suivante de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT. Si l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT n'a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, libérer une bouffée vers le sol. Si l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT n'a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, reprendre les étapes 4 à 6 jusqu'à ce qu'un nuage soit visible. Puis, répéter les étapes 4 à 6 trois autres fois.
Quand se procurer un nouvel inhalateur SPIRIVA RESPIMAT ?
			L'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT contient 60 bouffées (correspondant à 30 jours de traitement). L'indicateur de doses montre approximativement la quantité de médicament restant dans l'inhalateur. Lorsque l'indicateur entre dans la zone rouge de l'échelle, il reste suffisamment de médicament pour environ sept jours de traitement (14 bouffées). C'est le moment où le patient devra renouveler la prescription pour un nouvel inhalateur SPIRIVA RESPIMAT. Lorsque l'indicateur de doses atteint la fin de l'échelle rouge (c'est-à-dire que l'ensemble des 60 bouffées auront été administrées), l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT est vide et se bloque automatiquement. A ce stade, la base ne peut plus être tournée. L'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT doit être jeté au plus tard après trois mois d'utilisation, même si la totalité du médicament n'a pas été utilisée.
Comment entretenir l'inhalateur ? Nettoyer l'embout buccal, y compris la partie métallique à l'intérieur de l'embout buccal, avec un linge ou un tissu humide uniquement, au moins une fois par semaine. Une décoloration mineure de l'embout buccal n'affecte pas les performances de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT. Le cas échéant, essuyer l'extérieur de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT avec un linge humide.

Solution pour inhalation limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour. Il ne doit pas être utilisé comme un médicament de première intention pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme ou pour le soulagement des symptômes aigus. En cas de crise d'asthme aiguë, un bêta-2-agoniste d'action rapide doit être utilisé.

SPIRIVA RESPIMAT ne doit pas être utilisé en première intention en monothérapie dans le traitement de l'asthme. Lors de la mise en route du traitement par SPIRIVA RESPIMAT, le traitement anti-inflammatoire par corticostéroïdes inhalés doit être poursuivi sans être modifié même si les symptômes s'améliorent.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent survenir après l'administration du bromure de tiotropium, solution pour inhalation.

En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.

D'une façon générale, l'administration par voie inhalée des médicaments est susceptible de déclencher un bronchospasme.

SPIRIVA RESPIMAT devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant un trouble du rythme cardiaque connu (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un oedème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire du produit. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, les patients doivent interrompre l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un spécialiste.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour (voir  rubrique Surdosage).

SPIRIVA RESPIMAT n'est pas recommandé dans le traitement de la mucoviscidose. En cas d'utilisation chez des patients atteints de mucoviscidose, SPIRIVA RESPIMAT peut augmenter les signes et symptômes de la mucoviscidose (par exemple : événements indésirables graves, exacerbations pulmonaires, infections des voies respiratoires).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation du tiotropium chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des doses cliniquement significatives (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel n'a pas été établie. Bien que les études réalisées chez les rongeurs n'aient retrouvé une excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel qu'en faibles quantités, l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé de longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par SPIRIVA RESPIMAT doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par SPIRIVA RESPIMAT chez la mère.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude animale réalisée avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques)

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium. Néanmoins, il n'a pas été rapporté de manifestation clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et dans l'asthme, notamment bronchodilatateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines, des stéroïdes oraux et inhalés, des anti-histaminiques, des mucolytiques, des modificateurs des leucotriènes, des cromones, un traitement anti-IgE.

La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments à activité anticholinergique n'a pas été étudiée et n'est par conséquent, pas recommandée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brute des effets indésirables observés dans le groupe traité par le tiotropium (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), regroupés à partir des données de 5 études cliniques dans la BPCO (2802 patients) et 6 études cliniques dans l'asthme (1256 patients), contrôlées contre placebo, dont les durées de traitement étaient comprises entre 12 semaines et 1 an.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10 ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; non déterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Classe d'organes/Terme MedDRA recommandé	Fréquence dans la BPCO	Fréquence dans l'asthme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratation	Non déterminée	Non déterminée
Troubles du système nerveux
Etourdissements	Peu fréquent	Peu fréquent
Céphalées	Peu fréquent	Peu fréquent
Insomnies	Non déterminée	Peu fréquent
Troubles oculaires
Glaucome	Rare	Non déterminée
Augmentation de la pression intraoculaire	Rare	Non déterminée
Vision trouble	Rare	Non déterminée
Troubles cardiaques
Fibrillation auriculaire	Peu fréquent	Non déterminée
Palpitations	Peu fréquent	Peu fréquent
Tachycardie supraventriculaire	Peu fréquent	Non déterminée
Tachycardie	Peu fréquent	Non déterminée
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux	Peu fréquent	Peu fréquent
Epistaxis	Peu fréquent	Non déterminée
Pharyngite	Peu fréquent	Peu fréquent
Dysphonie	Peu fréquent	Peu fréquent
Bronchospasme	Rare	Peu fréquent
Laryngite	Rare	Non déterminée
Sinusite	Non déterminée	Non déterminée
Troubles gastro-intestinaux
Sécheresse buccale	Fréquent	Fréquent
Constipation	Peu fréquent	Rare
Candidose oropharyngée	Peu fréquent	Peu fréquent
Dysphagie	Peu fréquent	Non déterminée
Reflux gastro-oesophagien	Rare	Non déterminée
Caries dentaires	Rare	Non déterminée
Gingivite	Rare	Rare
Glossite	Rare	Non déterminée
Stomatite	Rare	Rare
Occlusion intestinale, y compris iléus paralytique	Non déterminée	Non déterminée
Nausées	Non déterminée	Non déterminée
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané, Troubles du système immunitaire
Eruption cutanée	Peu fréquent	Rare
Prurit	Peu fréquent	Rare
Œdème de Quincke	Rare	Rare
Urticaire	Rare	Rare
Infection cutanée/ulcération cutanée	Rare	Non déterminée
Sécheresse cutanée	Rare	Non déterminée
Hypersensibilité (y compris réactions immédiates)	Non déterminée	Rare
Réaction anaphylactique	Non déterminée	Non déterminée
Troubles musculosquelettiques et systémique
Gonflement articulaire	Non déterminée	Non déterminée
Troubles rénaux et des voies urinaires
Rétention d'urine	Peu fréquent	Non déterminée
Dysurie	Peu fréquent	Non déterminée
Infection urinaire	Rare	Non déterminée

Description de certains effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés menés dans la BPCO, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les effets indésirables de type anticholinergiques tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 3,2% des patients. Dans l'asthme la fréquence de la sécheresse buccale a été de 1,2%.

Dans 5 essais cliniques menés dans la BPCO, la sécheresse buccale a été à l'origine de 3 arrêts de traitement parmi 2802 patients traités par le tiotropium (soit 0,1% des patients traités). Aucune interruption du traitement due à une sécheresse buccale n'a été rapportée dans les 6 essais cliniques menés dans l'asthme (1256 patients).

Les effets indésirables graves liés aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation, occlusion intestinale y compris iléus paralytique et rétention urinaire.

Autres populations particulières

L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

 

Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu'à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis une sécheresse buccale, pharyngée ou nasale, n'a été observé après 14 jours d'administration de doses atteignant 40 microgrammes de bromure de tiotropium solution pour inhalation chez des volontaires sains, à l'exception d'une réduction prononcée de la production de salive à partir du 7^ème jour.

Une intoxication aiguë par ingestion orale accidentelle de tiotropium solution pour inhalation à partir de la cartouche est peu probable compte tenu de sa faible biodisponibilité par voie orale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La survenue de sensations vertigineuses ou d'une vision trouble peut influencer la capacité à conduire et à utiliser les machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques.

Code ATC : R03B B04

Mécanisme d'action

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d'action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₁ à M₅. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M₃ des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Anticholinergique de type ammonium quaternaire, le bromure de tiotropium exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu'il est administré par inhalation, et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition des effets anticholinergiques systémiques.

Effets pharmacodynamiques

La dissociation du tiotropium des récepteurs M₃ notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃ par rapport à M₂.

La forte activité, la très lente dissociation des récepteurs et la sélectivité topique de l'administration par inhalation se traduisent sur le plan clinique par une bronchodilatation significative et prolongée chez les patients atteints de BPCO et d'asthme.

Données d'efficacité et de sécurité clinique dans le traitement de la BPCO

Le programme de développement clinique de phase III de SPIRIVA RESPIMAT a été composé de plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2 901 patients atteints de BPCO (1 038 recevant la dose de 5 µg de tiotropium). Le développement sur un an a été composé de deux essais contrôlés contre placebo. Les 2 études de 12 semaines consistaient en la comparaison du traitement actif (ipratropium) contre placebo. L'ensemble des 6 études a comporté des mesures de la fonction pulmonaire. Les deux études d'un an ont inclus les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie relative à l'état de santé et la survenue des exacerbations. Dans ces études, le tiotropium solution pour inhalation, administré une fois par jour, a apporté des améliorations significatives de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde et capacité vitale forcée) dans un délai de 30 minutes suivant la première dose, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS à 30 minutes : 0,113 litres ; intervalle de confiance IC à 95% : 0,102 à 0,125 litres, p< 0,0001). A l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS: 0,122 litres ; IC95% : 0,106 à 0,138 litres, p< 0,0001). L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.

SPIRIVA RESPIMAT a significativement amélioré, comparativement au placebo, le débit expiratoire de pointe (DEP) mesuré quotidiennement par les patients, (amélioration moyenne du DEP le matin : 22 l/min ; IC95% : 18 à 55 l/min, p< 0,0001 ; le soir 26 l/min ; IC95% : 23 à 30 l/min, p<0,0001). L'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC95% : 0,51 à 0,81 prise par jour, p < 0,0001).

L'effet bronchodilatateur de SPIRIVA RESPIMAT s'est maintenu pendant une période de 12 mois d'administration sans signe d'induction d'une tolérance.

Les résultats cliniques suivants ont été mis en évidence au cours d'études à long terme d'une durée d'un an :

(a) SPIRIVA RESPIMAT a amélioré de façon significative la dyspnée (évaluée par l'index de dyspnée de transition) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités ; IC95% : 0,73 à 1,38 unités, p<0,0001). Cette amélioration s'est maintenue pendant toute la période de traitement.

(b)L'amélioration du score total moyen de la Qualité de vie évalué par les patients eux-mêmes au moyen du questionnaire respiratoire de St George (SGRQ) obtenue avec SPIRIVA RESPIMAT à la fin des deux études d'un an a été de 3,5 unités par rapport au placebo (IC95% : 2,1 à 4,9, p<0,0001). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement significative.

(c) Exacerbations de BPCO

Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, conduites en double aveugle, contre placebo, le traitement par SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies de la façon suivante : « association  d'au moins deux événements ou symptômes respiratoires persistants pendant au moins 3 jours et ayant conduit à un traitement spécifique (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire) ».

Le traitement par SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction du risque d'hospitalisations en relation avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude qui présente la puissance appropriée). L'analyse combinée de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1. Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des ß-mimétiques d'action prolongée, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en ß-mimétiques d'action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les ß-mimétiques d'action prolongée ont été autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.

Tableau 1 : Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère :

Etude (NSpiriva, Nplacebo)	Critère	SPIRIVA RESPIMAT	Placebo	% de réduction du risque (IC à 95 %)a	Valeur de p
Analyse combinée de 2 études de phase III d'un an d	Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO	160a	86a	29 (16 à 40)b	< 0,0001b
(670, 653)	Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année	0,78c	1,00c	22 (8 à 33)c	0,002c
	Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation			25 (-16 à 51)b	0,20b
	Incidence moyenne d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année	0,09c	0,11c	20 (-4 à 38)c	0,096c
Etude sur les exacerbations de phase III b d'un an	Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO	169a	119a	31 (23 à 37)b	< 0,0001b
(1939, 1953)	Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année	0,69c	0,87c	21 (13 à 28)c	< 0,0001c
	Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation			27 (10 à 41)b	0,003b
	Incidence moyenne des exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année	0,12c	0,15c	19 (7 à 30)c	0,004c

^a Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25 % des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO /hospitalisation pour exacerbation de BPCO. Dans l'étude A, 25 % des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25 % des patients traités par SPIRIVA RESPIMAT ont présenté une exacerbation au jour 173 (p= 0,09). Dans l'étude B, 25 % des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25 % des patients traités par SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution pour inhalation ont présenté une exacerbation au jour 149 (p< 0, 0001).

^b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).

^c Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - rapport des taux).

^d Le regroupement pour l'analyse des données était prévu initialement. Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des 2 études de un an.

Dans une analyse rétrospective groupée des données issues des trois études contrôlées de un an et d'une étude de 6 mois conduites avec SPIRIVA RESPIMAT versus placebo, ayant inclus 6 096 patients atteints de BPCO, une augmentation des chiffres de mortalité toutes causes confondues a été observée chez les patients traités par SPIRIVA RESPIMAT (n=68 ; Incidence : 2,64 cas pour 100 patients-années) par rapport au placebo (51 ; incidence : 1,98), correspondant à un ratio de 1,33 [IC à 95% 0,93 à 1,92] dans la période de traitement programmée ; l'excès de mortalité a été observé chez les patients présentant des antécédents connus de troubles du rythme cardiaque.

Données d'efficacité et de sécurité clinique dans le traitement de l'asthme

Les études de phase III conduites dans l'asthme persistant consistent en deux études d'un an randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez un total de 907 patients asthmatiques (dont 453 traités par SPIRIVA RESPIMAT) traités par l'association d'un corticostéroïdes inhalés (CSI) (≥800µg de budésonide/jour ou équivalent) et d'un bronchodilatateur de longue durée d'action (LABA). Les critères de jugement principaux incluaient la mesure de la fonction pulmonaire et les exacerbations sévères.

Études PrimoTinA dans l'asthme

Les deux études cliniques d'un an incluant des patients asthmatiques symptomatiques malgré un traitement continu par au moins l'association d'un CSI (≥800µg de budésonide/jour ou équivalent) et d'un LABA, ont mis en évidence une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire dans les groupes de patients où était ajouté un traitement par SPIRIVA RESPIMAT comparativement à l'ajout d'un placebo.  

À la semaine 24, les améliorations moyennes des valeurs du VEMS au pic et résiduelle ont été respectivement de 0,110 litre (IC à 95 % : 0,063 à 0,158 litre ; p < 0,0001) et de 0,093 litre (IC à 95 % : 0,050 à 0,137 litre ; p < 0,0001). L'amélioration de la fonction pulmonaire par rapport au placebo a été maintenue pendant 24 heures.

Dans les études PrimoTinA dans l'asthme, le risque d'exacerbations sévères de l'asthme était réduit de 21% dans le groupe de patients symptomatiques traités par CSI, LABA et tiotropium (N = 453) comparativement au groupe de patients traités par CSI, LABA et placebo (N = 454). La réduction du nombre moyen d'exacerbations sévères de l'asthme par patient-année a été de 20%.

Une réduction de 31% du risque de détérioration de l'asthme et une réduction de 24% du nombre moyen de détérioration de l'asthme par patient-année était également observée (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Exacerbations chez les patients symptomatiques traités par une association de CSI et de LABA (études PrimoTinA dans l'asthme)

Étude	Critère	SPIRIVA RESPIMAT, en complément d'un traitement par au moins un CSIa/LABA (N = 453)	Placebo, en complément d'un traitement par au moins un CSIa/LABA (N = 454)	% de réduction du risque (IC à 95 %)	Valeur de p
Analyse groupée des deux études de phase III d'un an	Nombre de jours avant la 1re exacerbation sévère de l'asthme	282c	226c	21b (0 - 38)	0,0343
Nombre moyen d'exacerbations sévères de l'asthme par patient-année	0,530	0,663	20d (0 - 36)	0,0458
Nombre de jours avant la 1re aggravation de l'asthme	315c	181c	31b (18 - 42)	< 0,0001
Nombre moyen d'aggravations de l'asthme par patient-année	2,145	2,835	24d (9 - 37)	0,0031

^a ≥800µg de budésonide/jour ou équivalent

^b Risque relatif, intervalle de confiance et valeur de p obtenus à partir d'un modèle aléatoire proportionnel de Cox avec uniquement le traitement comme effet. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).

^c Délai avant le premier événement : nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25 % / 50 % des patients présentent au moins une exacerbation sévère de l'asthme/aggravation de l'asthme.

^d Le risque relatif a été obtenu par une régression de Poisson pondérée par un exposant logarithmique (en année). La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).

Population pédiatrique

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA RESPIMAT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la BPCO  (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Asthme

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA RESPIMAT dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'asthme (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Données d'efficacité et sécurité clinique dans le traitement de la mucoviscidose

Le programme de développement clinique dans la mucoviscidose incluait 3 études multicentriques chez 959 patients âgés de 5 mois et plus. Les patients âgés de moins de 5 ans utilisaient une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus^®) munie d'un masque et étaient inclus uniquement pour une évaluation de la sécurité. Les deux études pivots (une étude de phase II de recherche de dose et une étude de phase III) comparaient les effets de SPIRIVA RESPIMAT (tiotropium 5 µg : 469 patients) par rapport au placebo (315 patients) sur la fonction pulmonaire (VEMS exprimé en pourcentage des valeurs prédites ASC_0-4h (Aire Sous la Courbe), et VEMS résiduel) pendant la période de 12 semaines, randomisée, en double aveugle ; l'étude de phase III incluait de plus une phase d'extension en ouvert d'étude à long terme pouvant aller jusqu'à 12 mois. Dans ces études, tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques, étaient autorisés comme traitement concomitant, notamment les béta-2 agonistes à longue durée d'action, les mucolytiques et les antibiotiques.

Les effets sur la fonction pulmonaire sont présentés dans le tableau 3. Aucune amélioration significative des symptômes et de l'état de santé (évaluation des exacerbations à l'aide du RSSQ (questionnaire sur les symptômes respiratoires et systémiques) et de la qualité de vie à l'aide du questionnaire de qualité de vie dans la mucoviscidose (CFQ, Cystic Fibrosis Questionnaire)) n'a été observée.

Tableau 3 : Valeurs absolues des différences moyennes des variations après 12 semaines par rapport à la valeur initiale, ajustée en fonction du placebo.

	Phase II		Phase III
	Population globale (NSpiriva = 176, Nplacebo = 168)		Population globale (NSpiriva = 293, Nplacebo = 147)		Age ≤ 11 ans	Age ≥ 12 ans
	(NSpiriva = 95, Nplacebo = 47)	(NSpiriva = 198, Nplacebo = 100)
	moyenne (IC95%)	Valeur de p	moyenne (IC95%)	Valeur de p	moyenne (IC95%)	moyenne (IC95%)
VEMS ASC0-4h (% de la valeur théorique)a Valeur absolue de la variation	3,39 (1,67; 5,12)	<0,001	1,64 (-0,27 ; 3,55)	0,092	-0,63 (-4,58 ; 3,32)	2,58 (0,50 ; 4,65)
VEMS ASC0-4h (litres) Valeur absolue de la variation	0,09 (0,05; 0,14)	<0,001	0,07 (0,02; 0,12)	0,010	0,01 (-0,07 ; 0,08)	0,10 (0,03 ; 0,17)
VEMS résiduel (% de la valeur théorique)a Valeur absolue de la variation	2,22 (0,38; 4,06)	0,018	1,40 -0,50; 3,30	0,150	-1,24 (-5,20 ; - 271)	2,56 (0,49 ; 4,62)
VEMS résiduel (litres) Valeur absolue de la variation	0,06 (0,01; 0,11)	0,028	0,07 (0,02; 0,12)	0,012	-0,01 (-0,08; 0,06)	0,10 (0,03; 0,17)

^a Critères d'évaluation principaux

Tous les effets indésirables liés au médicament observés dans les études dans la mucoviscidose sont des effets indésirables connus du tiotropium (voir rubrique Effets indésirables). Les événements indésirables considérés comme liés au médicament les plus fréquemment observés pendant les 12 semaines de traitement en double aveugle étaient la toux (4,1%) et la sécheresse buccale (2,8%).

Le nombre et le pourcentage de patients ayant rapporté des événements indésirables (EI) à prendre en considération spécifiquement dans la mucoviscidose quel que soit le lien de causalité sont présentés dans le tableau 4. Les signes et symptômes considérés comme des manifestations de la mucoviscidose ont augmenté en nombre avec le tiotropium, en particulier chez les patients ≤ 11 ans, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative.

Tableau 4 : Pourcentage de patients avec des effets indésirables à prendre en compte spécifiquement dans la mucoviscidose quel que soit le lien de causalité, par groupes d'âge, durant les 12 semaines de traitement (Phase II et Phase III regroupées)

	Age ≤11 ans		Age ≥12 ans
	Nplacebo=96	NSpiriva=158	Nplacebo=215	NSpiriva=307
Douleur abdominale	7,3	7,0	5,1	6,2
Constipation	1,0	1,9	2,3	2,6
Syndrome d'occlusion distale de l‘intestin	0,0	0,0	1,4	1,3
Infections du tractus respiratoire	34,4	36,7	28,4	28,3
Augmentation des crachats	1,0	5,1	5,6	6,2
Exacerbations	10,4	14,6	18,6	17,9

"Syndrome d'occlusion distale de l‘intestin" et "Augmentation des crachats" sont des termes préférentiels de MedDRA. "Infections du tractus respiratoire" est le groupe de terme de haut niveau de MedDRA. "Douleur abdominale", "Constipation" et "Exacerbations" sont un ensemble de termes préférentiels de MedDRA.

Trente-quatre (10,9%) des patients randomisés dans le groupe placebo et 56 (12,0%) des patients randomisés dans le groupe SPIRIVA RESPIMAT ont présenté un événement indésirable grave.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA RESPIMAT dans le sous-groupe de la population pédiatrique de moins de 1 an.

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral peu soluble dans l'eau. Il est présenté sous forme de solution pour inhalation administrée par l'intermédiaire du dispositif d'inhalation RESPIMAT. Approximativement 40 % de la dose inhalée est déposée dans les poumons, l'organe cible, le reste étant déposé dans le tractus gastro-intestinal. Certaines des données pharmacocinétiques indiquées ci-dessous ont été obtenues avec des doses supérieures à la posologie thérapeutique recommandée.

b) Caractéristiques pharmacocinétiques générales de la substance active après l'administration de la spécialité

Absorption : après inhalation de la solution chez de jeunes volontaires sains, les données concernant l'excrétion urinaire suggèrent qu'approximativement 33 % de la dose inhalée atteint la circulation systémique. En raison de la structure chimique du produit (ammonium quaternaire) et compte tenu des résultats des expérimentations in vitro, l'absorption digestive attendue du bromure de tiotropium (10 - 15%) est faible. La biodisponibilité absolue des solutions orales de bromure de tiotropium est de 2 à 3%. La prise d'aliments n'a a priori pas d'influence sur l'absorption de cet ammonium quaternaire.

À l'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de bromure de tiotropium chez les patients souffrant de BPCO ont été de 10,5-11,7 pg/ml 10 minutes après l'administration d'une dose de 5 microgrammes délivrée par l'inhalateur RESPIMAT, pour diminuer rapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l'équilibre ont été de 1,49-1,68 pg/ml.  Après l'administration de la même dose à des patients asthmatiques, la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre, atteinte en 5 minutes, est de 5,15 pg/ml.

Distribution : la liaison du bromure de tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. On ne connaît pas les concentrations locales pulmonaires, mais le mode d'administration laisse penser qu'elles sont beaucoup plus élevées. Les études chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

Métabolisme : le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunes volontaires sains, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, indépendamment d'un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrent une inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Il n'a pas été mis en évidence d'effet inhibiteur, même avec des concentrations élevées, sur les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur les microsomes hépatiques humains.

Elimination : la demi-vie d'élimination terminale du bromure de tiotropium chez le volontaire sain et chez les patients atteints de BPCO après inhalation est comprise entre 5 et 6 jours. La demi-vie mesurée chez des patients asthmatiques a été de 34 heures. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains, avec une variabilité interindividuelle de 22%. Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la solution, par des volontaires sains, l'excrétion urinaire est comprise entre 20,1 et 29,4 % de la dose, le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin puis éliminé dans les fèces. Après l'administration chez des patients asthmatiques, 11,9 % (0,595 µg) de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans les urines pendant une période de 24 heures à l'état d'équilibre. La clairance rénale du bromure de tiotropium est plus élevée que la clairance de la créatinine, reflétant une sécrétion urinaire.

Linéarité / non-linéarité : le bromure de tiotropium montre des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans l'intervalle thérapeutique après une administration intraveineuse, une inhalation de poudre sèche et une inhalation de la solution.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques dans des populations particulières:

Sujet âgé: comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale du bromure de tiotropium diminue avec l'âge (326 ml/min chez des sujets atteints de BPCO de moins de 58 ans contre 163 ml/min chez des patients atteints de BPCO de plus de 70 ans), ce qui peut s'expliquer par la diminution physiologique de la fonction rénale avec l'âge. Après inhalation, l'excrétion urinaire de bromure de tiotropium diminue de 14% (jeunes volontaires sains) à environ 7% chez des patients atteints de BPCO. Toutefois, les concentrations plasmatiques ne varient pas significativement en fonction de l'âge chez des patients atteints de BPCO, si on compare les variations inter- et intra-individuelles (augmentation de 43% de l'AUC_0-4h après inhalation sous forme de poudre). Il n'a pas été mis en évidence de différence d'exposition systémique au tiotropium en fonction de l'âge chez des patients asthmatiques.

Insuffisance rénale : comme avec tous les autres médicaments principalement excrétés par voie rénale, l'insuffisance rénale s'accompagne d'une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament et d'une diminution de sa clairance rénale, tant après perfusion intraveineuse qu'après inhalation sous forme de poudre. L'existence d'une insuffisance rénale légère (CL_CR 50-80 ml/min), souvent observée chez le sujet âgé, n'augmente que légèrement les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium (augmentation de 39% de l'AUC_0-4h après perfusion intraveineuse). Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CL_CR <50 ml/min), les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium ont été doublées (augmentation de 82% de l'AUC_0-4h) après l'administration intraveineuse du médicament. Ce phénomène a été confirmé par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre mais également après une inhalation de solution par l'inhalateur RESPIMAT. Il n'a pas mis en évidence d'augmentation significative de l'exposition systémique après inhalation de tiotropium chez les patients asthmatiques présentant une insuffisance rénale légère (Cl_CR de 50 à 80 ml/mn) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique : il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d'insuffisance hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Pédiatrie : Le programme de développement dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ne comprenait pas l'étude des patients pédiatriques (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients pédiatriques ont été étudiés dans le cadre du programme clinique dans la mucoviscidose qui comprenait également des adultes.

Après une inhalation de 5 µg de tiotropium, la concentration plasmatique de tiotropium chez les patients âgés de 5 ans et plus atteints de mucoviscidose était de 10,1 pg/ml à l'état d'équilibre 5 minutes après l'administration et a ensuite diminué rapidement. La fraction de dose disponible chez les patients de moins de 5 ans atteints de mucoviscidose ayant utilisé la chambre d'inhalation munie d'un masque facial était environ 3 à 4 fois plus faible que celle observée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 5 ans et plus. Chez les patients de moins de 5 ans atteints de mucoviscidose, le niveau d'exposition systémique au tiotropium était fonction du poids corporel.

d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètres pharmacodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie du produit.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

Après insertion de la cartouche dans l'inhalateur : 3 mois.

Précautions particulières de conservation :

Ne pas congeler.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Solution en cartouche de polyéthylène/polypropylène comprenant un bouchon de polypropylène muni d'un joint d'étanchéité intégré en silicone. La cartouche est incluse dans un cylindre d'aluminium.

Présentations du dispositif :

Boîte unique : un inhalateur Respimat et une cartouche de 60 doses.