Cayston 75 mg, poudre et solvant pour solution pour inhalation, boîte de 84 flacons de poudre + ampoules de solvant de 1 ml

Cayston est un médicament sous forme de poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur (84) à base de Aztréonam (75 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 21/09/2009 par GILEAD SCIENCES au prix de 2 099,40€.

 

À propos

Principes actifs

• Aztréonam

Excipients

• Flacon de poudre :
• L-lysine
• Ampoule de solvant :
• Sodium chlorure
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • autres bétalactamines

      • monobactams

        • aztréonam

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 21/09/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa chez le patient atteint de mucoviscidose

Indications thérapeutiques

Cayston est indiqué dans le traitement des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque prise de Cayston. Les bronchodilatateurs à action rapide peuvent être pris entre 15 minutes et 4 heures avant l'administration de chaque prise de Cayston et les bronchodilatateurs de longue durée d'action, entre 30 minutes et 12 heures avant.

 

Pour les patients prenant plusieurs traitements par inhalation, il est recommandé d'observer l'ordre d'administration suivant :

 

1. bronchodilatateur

2. mucolytiques

3. et en dernier, Cayston.

 

Adultes

 

La dose recommandée chez l'adulte est de 75 mg trois fois par 24 heures pendant 28 jours. Les doses doivent être prises à 4 heures d'intervalle au moins.

 

Cayston peut être pris en cycles répétés de 28 jours de traitement suivis chacun de 28 jours sans traitement.

 

Population pédiatrique

 

Cayston est indiqué chez les enfants âgés de 6 ans et plus. Dans les études cliniques conduites avec Cayston, les patients de moins de 6 ans ont été exclus. La sécurité et l'efficacité de Cayston chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. La posologie chez les enfants âgés de 6 ans et plus est la même que chez les adultes. Elle ne dépend pas du poids corporel et n'est pas ajustée en fonction de l'âge.

 

Personnes âgées

 

Les études cliniques conduites avec Cayston n'ayant pas inclus de patients traités avec Cayston âgés de 65 ans ou plus, il n'a pas pu être déterminé si ces derniers répondent au traitement différemment par rapport aux patients plus jeunes. Si Cayston doit être prescrit chez le sujet âgé, alors la posologie sera la même que chez l'adulte.

 

Insuffisance rénale

 

L'aztréonam est excrété par voie rénale ; par conséquent l'administration de Cayston chez l'insuffisant rénal (créatinine sérique > 2 fois la limite supérieure de la normale) doit être faite avec prudence. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, la concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston étant très faible (environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Cayston en cas d'insuffisance hépatique sévère (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique.

Mode d'administration

Cayston est administré exclusivement par voie inhalée.

Cayston doit être utilisé exclusivement avec le nébuliseur Altera et le tamis générateur d'aérosols Altera raccordé à une unité de commande eBase ou eFlow rapid. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanchâtre.

Une fois reconstitué, Cayston est une solution limpide, incolore à légèrement colorée.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réactions allergiques

 

En cas de réaction allergique à Cayston, arrêter l'administration du médicament et instaurer le traitement approprié. L'apparition d'une éruption cutanée peut être le signe d'une réaction allergique à Cayston.

 

Une réaction croisée est possible en cas d'antécédents d'allergie aux antibiotiques de type bêta-lactamines, tels que pénicillines, céphalosporines et/ou carbapénèmes. Les données chez l'animal et l'homme montrent un faible risque de réaction croisée entre l'aztréonam et les bêta-lactamines.

L'aztréonam, de la classe des monobactames, n'est que faiblement immunogène. Il est toutefois conseillé de procéder avec prudence en cas d'administration de Cayston à des patients ayant des antécédents d'allergie aux bêta-lactamines.

 

Les effets indésirables rares et sévères qui suivent n'ont pas été observés avec Cayston à ce jour, mais ont été signalés à la suite de l'utilisation parentérale d'autres produits contenant de l'aztréonam : syndrome de Lyell, anaphylaxie, purpura, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.

 

Bronchospasme

 

Le bronchospasme est une complication associée aux traitements par nébuliseurs. Au cours des études, avant l'administration du traitement, les patients ont reçu un traitement préalable par un bronchodilatateur. Dans les études contrôlées versus placebo, une diminution rapide de ≥ 15 % du volume expiratoire maximum seconde (VEMS) a été observée chez 3 % des patients traités par Cayston et 4 % des patients ayant reçu le placebo, en dépit du traitement préalable par un bronchodilatateur. Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque administration de Cayston. En cas de bronchospasme suspecté être lié à une réaction allergique, des mesures appropriées doivent être prises (voir le paragraphe « Réactions allergiques » ci-dessus).

 

Hémoptysie

 

L'inhalation de solutions nébulisées peut provoquer une toux réflexe. L'utilisation de Cayston chez les patients pédiatriques atteints de mucoviscidose a été associée à une hémoptysie au cours des cycles de traitement et pourrait avoir aggravé des pathologies sous-jacentes. Cayston ne doit être administré chez les patients atteints de mucoviscidose avec une hémoptysie en cours que s'il est considéré que les bénéfices du traitement priment sur les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

 

Autres précautions

 

L'efficacité n'a pas été établie chez les patients ayant un VEMS > 75 % de la valeur théorique. Ont également été exclus des études cliniques les patients chez lesquels Burkholderia cepacia a été isolé dans les expectorations au cours des 2 années précédentes.

 

L'aztréonam injectable ne doit pas être utilisé dans les nébuliseurs Altera ou autres nébuliseurs. L'aztréonam injectable n'a pas été développé pour une administration par inhalation ; il contient de l'arginine, une substance pouvant provoquer une inflammation pulmonaire.

 

Résistance à l'aztréonam, à d'autres antibiotiques et micro-organismes apparus sous traitement

 

La prolifération de P. aeruginosa résistant aux antibiotiques et la surinfection par d'autres agents pathogènes constituent des risques potentiels associés au traitement antibiotique. Le développement d'une résistance lors du traitement par l'aztréonam inhalé peut restreindre les alternatives thérapeutiques en cas d'exacerbations aiguës. Une réduction de la sensibilité de P. aeruginosa à l'aztréonam et à d'autres bêta-lactamines a été observée dans des études cliniques conduites avec Cayston. Dans une étude clinique de 24 semaines contrôlée évaluant Cayston versus un comparateur actif, des augmentations de la CMI₉₀ ont été observées pour tous les isolats de P. aeruginosa, ainsi que des augmentations du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant (CMI supérieure à la concentration critique par voie parentérale) à l'aztréonam, à au moins une bêta-lactamine et à l'ensemble des 6 bêta-lactamines testées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Cependant, la baisse de la sensibilité de P. aeruginosa n'était pas prédictive de l'efficacité clinique de Cayston lors de l'étude. Chez les patients infectés par un P. aeruginosa multi-résistant, une amélioration des symptômes respiratoires et de la fonction pulmonaire a été observée après traitement par Cayston. L'émergence d'une résistance de P. aeruginosa à la suite de l'utilisation parentérale d'aztréonam ou d'autres bêta-lactamines peut potentiellement avoir des conséquences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques.

 

Une prévalence accrue de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), de S. aureus sensible à la méthicilline (SASM), d'Aspergillus et de Candida a été observée au cours du temps chez les patients ayant reçu plusieurs cycles de traitement par Cayston. Dans la littérature, il est fait état d'un lien entre l'isolement persistant de SARM et de moins bons résultats cliniques. Au cours des études cliniques avec Cayston, l'isolement de SARM n'a pas entraîné d'aggravation de la fonction pulmonaire.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aztréonam chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

La concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston est faible par rapport à une dose standard d'aztréonam injectable (environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).

Cayston ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'aztréonam.

Allaitement

L'aztréonam est excrété en très faible concentration dans le lait maternel après administration par voie injectable. La concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston représente environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose standard d'aztréonam injectable. Par conséquent et en raison de sa faible absorption orale, il est attendu que l'exposition à l'aztréonam du nourrisson allaité dont la mère est traitée par Cayston soit probablement extrêmement faible.

Cayston peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fécondité

Les données non cliniques sur l'aztréonam injectable relatives à la fécondité ne montrent aucun effet indésirable.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Cependant, aucun signe d'interaction médicamenteuse n'a été décelé lors des études cliniques au cours desquels Cayston a été administré en concomitance avec des bronchodilatateurs, de la dornase alfa, des enzymes pancréatiques, de l'azithromycine, de la tobramycine, des corticostéroïdes oraux (moins de 10 mg par jour/20 mg tous les deux jours) et des corticostéroïdes inhalés.

 

Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

L'évaluation des effets indésirables repose sur quatre études cliniques de phase 3 impliquant des patients atteints de mucoviscidose (n = 539) et sur des rapports issus de la notification spontanée post commercialisation. Lors de deux études de phase 3 contrôlées versus placebo, les patients ont reçu Cayston 75 mg 2 fois (69 patients) ou 3 fois (146 patients) par jour pendant 28 jours. Lors d'une étude de phase 3 de suivi en ouvert, 274 patients ont reçu jusqu'à neuf cycles de traitement de 28 jours par Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour. Dans une étude de phase 3 contrôlée versus un comparateur actif, 136 patients ont reçu jusqu'à trois cycles de traitement de 28 jours par Cayston 75 mg 3 fois par jour durant la phase randomisée ; un groupe supplémentaire de 65 patients a reçu jusqu'à trois cycles de traitement de 28 jours dans une phase d'extension en ouvert.

Dans les deux études cliniques de phase 3 contrôlées versus placebo, les effets indésirables de Cayston les plus fréquents ont été : toux (58 %), congestion nasale (18 %), sifflement (15 %), douleur pharyngolaryngée (13 %), fièvre (12 %) et dyspnée (10 %).

Une diminution rapide du VEMS ≥ 15 % est une complication associée aux traitements par nébulisation, y compris Cayston (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement d'après les données issues des études cliniques et de l'expérience depuis la commercialisation sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Très fréquent :	toux, congestion nasale, sifflement, douleur pharyngolaryngée, dyspnée
Fréquent :	bronchospasme1, gêne thoracique, rhinorrhée, hémoptysie1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :	éruption cutanée1
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :	arthralgie
Peu fréquent :	gonflement des articulations
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent :	fièvre
Investigations :
Fréquent :	dégradation des tests de la fonction pulmonaire1

Voir section c. Description de certains effets indésirables particuliers

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Bronchospasme

Les traitements par nébulisation, y compris Cayston, peuvent être associés à un bronchospasme (une diminution rapide du VEMS ≥ 15 %). Dans les études contrôlées versus placebo, un bronchospasme a été observé chez 3 % des patients traités par Cayston contre 4 % des patients traités par placebo, en dépit du traitement préalable par un bronchodilatateur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hémoptysie

L'inhalation de solutions pour nébulisation peut provoquer une toux réflexe qui pourrait aggraver des pathologies sous-jacentes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions allergiques

L'utilisation de Cayston peut entraîner une éruption cutanée, laquelle peut être le signe d'une réaction allergique à Cayston (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dégradation des tests de la fonction pulmonaire

Une dégradation des tests de la fonction pulmonaire a été signalée lors de l'utilisation de Cayston, mais n'a pas été associée à une diminution durable du VEMS (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les réactions indésirables rares et sévères qui suivent n'ont pas encore été observées avec Cayston à ce jour, mais ont été signalées suite à l'utilisation parentérale d'autres produits contenant de l'aztréonam : syndrome de Lyell, anaphylaxie, purpura, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.

d. Population pédiatrique

Un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans avec un VEMS prédit ≤ 75 % de la valeur théorique a reçu Cayston dans des études cliniques de phase 2 et de phase 3 (6-12 ans, n = 35 ; 13-17 ans, n = 102).

Dans les études contrôlées versus placebo de phase 2 et de phase 3 de Cayston, une fièvre a été observée avec une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans (18 %) que chez les adultes (8 %).

 

Surdosage

Aucun effet indésirable spécifiquement associé au surdosage de Cayston n'a été identifié. La concentration plasmatique de l'aztréonam après administration de Cayston (75 mg) étant d'environ 0,6 µg/ml, tandis que la concentration sérique atteint 54 µg/ml après administration d'aztréonam injectable (500 mg), aucun problème de sécurité d'emploi lié au surdosage de Cayston n'est attendu.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, étant donnés le profil de sécurité d'emploi et le mécanisme d'action du produit, aucun effet de Cayston sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est attendu.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres bêta-lactamines, code ATC : J01DF01

Mécanisme d'action

L'aztréonam montre une activité in vitro contre des agents pathogènes aérobies à Gram négatifs, incluant P. aeruginosa. L'aztréonam se lie avec les protéines de liaison de la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des parois cellulaires bactériennes, suivie d'une filamentation et d'une lyse cellulaire.

Mécanismes de résistance

La perte de sensibilité à l'aztréonam chez les patients atteints de mucoviscidose due à P. aeruginosa survient soit par sélection de souches avec des mutations chromosomiques, soit, dans de rares cas, par acquisition de gènes portés par des plasmides/intégrines.

Les mécanismes de résistance connus à l'aztréonam faisant intervenir la mutation des gènes chromosomiques sont les suivants : hyperexpression des bêta-lactamases de classe C AmpC et régulation par augmentation de l'activité de la pompe à efflux MexAB-OprM. Le mécanisme de résistance connu à l'aztréonam faisant intervenir l'acquisition de gènes implique l'acquisition d'enzymes bêta-lactamases à large spectre (ESBL) qui hydrolysent l'anneau à quatre éléments de l'aztréonam contenant l'azote.

Les ESBL bêta-lactamases des classes A, B et D peuvent avoir une activité contre l'aztréonam. Les bêta-lactamases de classe A pour lesquelles une hydrolyse de l'aztréonam a été signalée sont notamment celles du type VEB (principalement en Asie du sud-est), du type PER (Turquie) et des types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du sud). De rares cas d'organismes avec métallo-bêta-lactamases (MBL), de classe B, résistants à l'aztréonam, VIM-5 (K. pneumoniae et P. aeruginosa -Turquie), VIM-6 (P. putida - Singapour) et VIM-7 (P. aeruginosa - États-Unis), ont été signalés ; il est toutefois possible que ces organismes aient exprimé des mécanismes de résistance multiples et qu'une MBL n'ait donc pas été responsable de la résistance observée à l'aztréonam. Dans de rares cas, des bêta-lactamases de classe D ont été signalées dans des isolats cliniques de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis), celles-ci hydrolysant l'aztréonam.

Microbiologie

Chaque expectoration de patient atteint de mucoviscidose peut contenir différents isolats de P. aeruginosa et chaque isolat peut présenter un niveau différent de sensibilité in vitro à l'aztréonam. Les méthodes de test de sensibilité antimicrobienne in vitro utilisées dans les traitements par l'aztréonam par voie parentérale peuvent être utilisées pour contrôler la sensibilité de P. aeruginosa isolé des patients atteints de mucoviscidose.

Lors des études contrôlées de phase 3 versus placebo ayant évalué Cayston, les concentrations locales d'aztréonam étaient généralement supérieures aux valeurs de la CMI de l'aztréonam pour P. aeruginosa quel que soit son niveau de sensibilité.

Le traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours a conduit à des améliorations cliniques importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la densité en UFC de P. aeruginosa dans les expectorations ; aucune augmentation de la CMI₅₀ de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, alors que la CMI₉₀ a été, par intermittence, multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. Dans une étude de 24 semaines contrôlée évaluant Cayston versus un comparateur actif, aucune augmentation de la CMI₅₀ de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, tandis que la CMI₉₀ a été multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. À la fin de l'étude, il est observé une augmentation du pourcentage de patients chez lesquels la CMI de l'aztréonam vis-à-vis de P. aeruginosa était supérieure à la concentration critique par voie parentérale (> 8 µg/ml) de 34 % au début de l'étude à 49 %, du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant à au moins une bêta-lactamine de 56 % au début de l'étude à 67 %, et du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant à l'ensemble des 6 bêta-lactamines testées de 13 % au début de l'étude à 18 %. Il existe un risque que les isolats de P. aeruginosa développent une résistance à l'aztréonam ou à d'autres bêta-lactamines chez les patients traités par Cayston. L'émergence d'une résistance de P. aeruginosa à l'aztréonam administré par voie parentérale et à d'autres bêta-lactamines peut avoir des conséquences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques. Cependant, des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées après traitement par Cayston chez des patients avec des isolats de P. aeruginosa sensibles ou résistants à l'aztréonam.

Dans des études ayant évalué Cayston sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours, il n'a été observé aucune augmentation cliniquement significative de l'isolement d'autres bactéries pathogènes respiratoires à Gram négatif apparues sous traitement (genre Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia et genre Alcaligenes). Au cours de la phase randomisée de 6 mois de l'étude GS-US-205-0110, l'isolement de SASM et de SARM apparus sous traitement a été plus fréquemment observé chez les patients traités par Cayston que chez les patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. La majorité des isolements apparus sous traitement étaient intermittents. L'isolement persistant de SASM apparu sous traitement (défini comme une absence à l'inclusion/au début de l'étude puis une présence au moins lors de 3 visites consécutives ultérieures) est survenu chez 6 % des patients traités par Cayston comparé à 3 % des patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. L'isolement intermittent de SARM apparu sous traitement est survenu chez 7 % des patients traités par Cayston comparé à 1 % des patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation et l'isolement persistant de SARM apparu sous traitement est survenu chez 3 % des patients traités par Cayston comparé à aucun patient traité par une solution de tobramycine pour nébulisation. Dans la littérature il est fait état d'une association entre l'isolement persistant de SARM et une pathologie plus sévère et une mortalité accrue. Au cours des études cliniques avec Cayston, l'isolement de SARM n'a pas entraîné d'aggravation de la fonction pulmonaire.

Efficacité et sécurité cliniques

Cayston a été comparé à une solution de tobramycine pour nébulisation sur trois cycles de traitement de 28 jours dans une étude contrôlée versus comparateur actif, multicentrique, randomisée (GS-US-205-0110). Les patients participant à cette étude en Europe ayant terminé au moins un cycle de Cayston ou de solution de tobramycine pour nébulisation au cours de la phase randomisée pouvaient recevoir jusqu'à trois cycles de 28 jours de Cayston dans une phase d'extension en ouvert. Les critères d'inclusion incluaient une mucoviscidose, un VEMS ≤ 75 % de la valeur théorique, une maladie pulmonaire stabilisée, une culture récente des expectorations, positive à P. aeruginosa et un traitement antérieur par aérosols d'antibiotiques sans intolérance aux médicaments mise en évidence.

Cayston a été évalué sur une période de 28 jours de traitement (un cycle) dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo (CP-AI-005 et CP-AI-007). Les patients participant à ces études pouvaient recevoir des cycles multiples de traitement par Cayston dans le cadre d'une étude de suivi en ouvert (CP-AI-006). Les critères d'inclusion étaient notamment une mucoviscidose, un VEMS compris entre 25 % et 75 % de la valeur théorique au début de l'étude et une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa.

Au total, 539 patients (78 % d'adultes) ont été traités dans ces études. Les études ont été réalisées en utilisant le nébuliseur Altera pour l'administration de Cayston.

GS-US-205-0110

Dans l'étude GS-US-205-0110, 268 patients atteints de mucoviscidose et ayant une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa ont été randomisés et ont reçu Cayston (n = 136) ou une solution de tobramycine pour nébulisation (n = 132). Cinquante-neuf patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir Cayston (75 mg) par inhalation 3 fois par jour ou une solution de tobramycine pour nébulisation (300 mg) 2 fois par jour. Les traitements ont été administrés en trois cycles de 28 jours suivis chacun de 28 jours sans traitement. Les co-critères principaux de jugement étaient la non-infériorité de Cayston par rapport à une solution de tobramycine pour nébulisation en termes de variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion à J 28, ainsi que la supériorité de Cayston par rapport à une solution de tobramycine pour nébulisation en termes de variation réelle du VEMS en pourcentage de la valeur théorique depuis l'inclusion sur les 3 cycles de traitement (moyenne de la variation réelle du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la fin de chaque cycle de traitement).

La variation moyenne ajustée du VEMS en pourcentage de la valeur théorique, exprimée en pourcentage, entre l'inclusion et le J 28 était de 8,35 et de 0,55 dans les groupes Cayston et solution de tobramycine pour nébulisation, respectivement (différence entre les traitements : 7,80 ; p = 0,0001 ; IC à 95 % : 3,86, 11,73). La variation réelle moyenne ajustée du VEMS en pourcentage de la valeur théorique depuis l'inclusion sur les 3 cycles de traitement, était de 2,05 et de -0,66 dans les groupes Cayston et solution de tobramycine pour nébulisation, respectivement (différence entre les traitements : 2,70 ; p = 0,0023 ; IC à 95 % : 0,98, 4,43). Le délai nécessaire avant dadministration par voie IV d'antibiotiques anti-Pseudonomas en relation avec les événements respiratoires était plus long pour les patients traités par Cayston que pour ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation (p = 0,0025). Les estimations de Kaplan-Meier pour ceévénement à la semaine 24 étaient de 36 % chez les patients traités par Cayston et de 54 % chez ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. En outre, par rapport à ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation, les patients traités par Cayston ont été moins hospitalisés pour des événements respiratoires (40 versus 58,p = 0,044) et ont présenté moins d'événements respiratoires nécessitant l'utilisation d'antibiotiques anti-Pseudomonas par voie IV ou par inhalation (84 versus 121, p = 0,004). De même, l'amélioration moyenne des scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires était supérieure chez les patients traités par Cayston par rapport à ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation sur les 3 cycles de traitement (6,30 versus 2,17, p = 0,019).

Dans le sous-groupe limité de patients ayant reçu de la tobramycine par voie inhalée pendant moins de 84 jours au cours des 12 derniers mois (n = 40), les améliorations de la fonction pulmonaire à J 28 et durant les 3 cycles de traitement de 28 jours étaient numériquement plus faibles chez les patients traités par Cayston que chez ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation.

CP-AI-007

Dans l'étude CP-AI-007, 164 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été randomisés selon un ratio de 1 :1, aux groupes recevant Cayston 75 mg par inhalation (80 patients) ou le placebo (84 patients) 3 fois par jour pendant 28 jours (un cycle). Les patients ne devaient pas avoir reçu d'antibiotiques anti-pyocyaniques pendant au moins 28 jours avant le traitement par le médicament de l'étude.

La fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires des patients se sont améliorés de façon significative entre le début de l'étude et J28 chez les patients traités par un cycle de Cayston.

CP-AI-005

Dans l'étude CP-AI-005, 246 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été recrutés. Tous les patients ont été traités par une solution de tobramycine pour nébulisation 300 mg, 2 fois par jour pendant les quatre semaines précédant immédiatement le traitement par Cayston ou par placebo reçu 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours. Les patients ont continué à prendre leurs traitements préalables, notamment des antibiotiques macrolides. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2 :2 :1 :1, aux groupes recevant Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou le placebo à volume équivalent 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours immédiatement après le cycle de 28 jours de solution de tobramycine pour nébulisation en ouvert.

Le traitement par Cayston a abouti à des améliorations significatives de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires à J28 chez les 66 patients ayant reçu un cycle de traitement par Cayston 75 mg, 3 fois par jour.

CP-AI-006

L'étude CP-AI-006 était une étude de suivi en ouvert faisant suite aux études CP-AI-005 et CP-AI-007, visant à évaluer la sécurité d'une exposition répétée à Cayston et les effets sur les critères d'évaluation de la maladie de cycles multiples de 28 jours. Les patients ont reçu Cayston à la même fréquence (2 ou 3 fois par jour) avec laquelle ils recevaient Cayston ou le placebo dans les études randomisées. Les patients ont continué de prendre leurs traitements préalables et, lorsque nécessaire, des antibiotiques supplémentaires ont été utilisés chez la majorité des patients pour traiter les exacerbations. Chaque cycle de 28 jours de Cayston a été suivi d'une période de 28 jours sans traitement. Sur les neuf cycles de traitement de 28 jours, les mesures de la fonction pulmonaire (VEMS), les scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et la densité de P. aeruginosa dans les expectorations ont fait apparaître une tendance à l'amélioration lorsque les patients étaient sous traitement par rapport aux périodes sans traitement. Cependant, en raison de la nature non contrôlée de l'étude et des traitements concomitants utilisés, aucune conclusion ne peut être émise sur la durabilité du bénéfice observé à court terme sur les cycles de traitement ultérieurs.

Population pédiatrique

Un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans avec un VEMS ≤ 75 % de la valeur théorique a reçu Cayston dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Avec Cayston, les patients pédiatriques ont montré des améliorations cliniques déterminées par une augmentation du VEMS, une amélioration des scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et une baisse de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations. Sur la base de cette expérience clinique, Cayston est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cayston dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de mucoviscidose et présentant une infection pulmonaire/une colonisation à Pseudomonas aeruginosa (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Concentrations dans les expectorations

 

Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans les expectorations de chaque patient. A partir des données cumulées des études de phase 3 contrôlées versus placebo, les concentrations moyennes dans les expectorations de 195 patients atteints de mucoviscidose dix minutes après l'administration d'une dose unique de 75 mg de Cayston à J0, J14 et J28, ont été respectivement de 726 µg/g, 711 µg/g et 715 µg/g, ce qui montre l'absence d'accumulation de l'aztréonam après des administrations répétées.

 

Concentrations plasmatiques

 

Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans le plasma de chaque patient. Une heure après l'administration d'une dose unique de 75 mg de Cayston (soit à peu près au pic de concentration plasmatique), la concentration plasmatique moyenne chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,59 µg/ml. Les concentrations plasmatiques moyennes au pic à J0, J14 et J28 au cours d'un cycle de traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour ont été respectivement de 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml et 0,65 µg/ml, ce qui montre l'absence d'accumulation systémique de l'aztréonam après une administration 3 fois par jour. A titre de comparaison, la concentration sérique de l'aztréonam après administration d'aztréonam injectable (500 mg) est d'environ 54 µg/ml.

 

Métabolisme

 

L'aztréonam est faiblement métabolisé. Le principal métabolite (SQ26,992) est inactif et formé par l'ouverture du cycle bêta-lactame due à l'hydrolyse. Des données d'élimination d'étude indiquent qu'environ 10 % de la dose est excrétée sous la forme de ce métabolite.

 

Elimination

 

La demi-vie d'élimination sérique de l'aztréonam est d'environ 2,1 heures pour l'administration par inhalation, ce qui est similaire aux valeurs rapportées pour l'aztréonam injectable. Environ 10 % de la dose totale de Cayston est excrétée dans les urines sous forme inchangée, contre 60 à 65 % suite à l'administration intraveineuse d'aztréonam injectable. L'aztréonam absorbé par voie systémique est éliminé à peu près pour moitié par sécrétion tubulaire active et pour moitié par filtration glomérulaire.

 

Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières

 

Age et sexe

 

Il n'a été relevé aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques de Cayston.

 

Insuffisance rénale et hépatique

 

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

 

Propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam injectable

 

Les pics de concentration de l'aztréonam sont atteints une heure environ après l'administration IM. Après administration de doses uniques identiques par IM ou IV, les concentrations sériques à 1 heure (1,5 heure après le début de la perfusion IV) ont été comparables et les pentes d'élimination sont similaires. La demi-vie sérique de l'aztréonam a été de 1,7 heure en moyenne chez les sujets présentant une fonction rénale normale, quelles que soient la dose et la voie d'administration. Chez les sujets sains, 60-70 % d'une dose unique IM ou IV ont été retrouvés dans les urines dans un délai de 8 heures, l'excrétion urinaire étant pratiquement achevée au bout de 12 heures.

 

Population pédiatrique

 

Les études contrôlées versus placebo de phase 2 et de phase 3 soumises dans le cadre de l'enregistrement ont permis de comparer les concentrations plasmatiques 1 heure après l'administration de Cayston, par âge (6 à 12 ans, 13 à 17 ans, et ≥ 18 ans). Les données de ces études ont révélé des différences minimes dans les concentrations plasmatiques moyennes d'aztréonam entre les groupes d'âge, chez les patients recevant Cayston 75 mg 3 fois par jour.

 

Les données groupées de concentration dans les expectorations provenant des études soumises dans le cadre de l'enregistrement de phase 2 et de phase 3 ont mis en évidence des données en faveur de concentrations moyennes inférieures dans les expectorations des patients âgés de 13 à 17 ans après administration d'une dose de Cayston 75 mg 3 fois par jour. Cependant, toutes les valeurs de concentration moyenne dans les expectorations étaient associées à des écarts-types relativement importants.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacon de poudre : 4 ans.

Solvant : 4 ans.

Il est recommandé de prendre Cayston immédiatement après reconstitution. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée doit être conservée entre 2°C et 8°C et utilisée dans les 8 heures. La durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Flacon de poudre et ampoule de solvant : à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Peut être conservé hors du réfrigérateur mais à une température ne dépassant pas 25°C pendant un maximum de 28 jours.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

 

Cayston doit être reconstitué exclusivement à l'aide du solvant fourni. Une fois reconstitué, Cayston est une solution limpide, incolore à légèrement colorée.

Ne pas reconstituer ou mélanger Cayston avec d'autres solvants ou d'autres médicaments.

Reconstitution

 

Cayston doit être reconstitué exclusivement à l'aide du solvant fourni. Une fois reconstitué, Cayston est une solution limpide, incolore à légèrement colorée.

 

Il est recommandé d'administrer Cayston immédiatement après sa reconstitution avec le solvant. Cayston doit être reconstitué uniquement avant son administration. Ouvrir un flacon en verre contenant Cayston en soulevant la languette en métal, retirer l'anneau en métal en tirant délicatement sur la languette (une petite pince ou une pince à épiler peuvent être utilisées pour retirer l'anneau en métal si nécessaire) et retirer le bouchon en caoutchouc gris. Presser une ampoule de solvant pour en verser le contenu dans le flacon en verre. Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. Verser ensuite la solution de Cayston reconstituée dans le nébuliseur Altera et administrer la dose.

 

Cayston doit être administré par inhalation sur une durée de 2 à 3 minutes, à l'aide d'un nébuliseur Altera, prévu spécifiquement pour Cayston, et du tamis générateur d'aérosols Altera raccordé à une unité de commande eBase ou eFlow rapid. Cayston ne doit pas être utilisé avec un autre type de dispositif ou de tamis générateur d'aérosols. Cayston ne doit pas être mélangé à un autre médicament dans le nébuliseur Altera. Ne pas introduire d'autres médicaments dans le nébuliseur Altera.

 

Ne pas reconstituer ou mélanger Cayston avec d'autres solvants ou d'autres médicaments. Ne pas reconstituer plus d'une dose à la fois. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon de poudre : Flacon en verre brun de type I avec bouchon en caoutchouc siliconé gris et opercule en aluminium.

 

Solvant : Ampoule de 1 ml en polyéthylène de faible densité.

 

Chaque boîte de 28 jours de traitement par Cayston contient 84 flacons de Cayston lyophilisé et 88 ampoules de solvant. Les quatre ampoules supplémentaires de solvant sont fournies en cas de perte accidentelle.

 

Boîte de 28 jours de traitement par Cayston plus un nébuliseur Altera.