Rebetol 200 mg, gélule, boîte de 112

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Rebetol est un médicament sous forme de gélule (112) à base de Ribavirine (200 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 07/05/1999 par MSD au prix de 210,25€.

À propos

Principes actifs

Ribavirine

Excipients

Contenu de la gélule :
Cellulose microcristalline (E460)
Lactose
Croscarmellose sodique (E468)
Magnésium stéarate (E572)
Parois de la gélule :
Gélatine
Titane dioxyde (E171)
Marquage de la gélule :
Gomme laque (E904)
Propylèneglycol (E1520)
Ammonium hydroxyde (E528)
Indigotine (E132)

Classification ATC

anti-infectieux generaux à usage systémique
- antiviraux à usage systémique
  - antiviraux a action directe
    - nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus
      - ribavirine

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Hépatite C chronique

Indications thérapeutiques

Rebetol est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Rebetol est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents), non préalablement traités, et en l'absence de décompensation hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

- Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

- Allaitement.

- Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

- Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association avec Rebetol pour les contre-indications spécifiques de ces produits.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique Indications thérapeutiques.

Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations additionnelles relatives à la prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en co-administration avec Rebetol.

Les gélules de Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

Adultes

La dose et la durée du traitement recommandées de Rebetol dépendent du poids du patient et du médicament utilisé en association. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol.

Dans les cas où aucune recommandation spécifique de dose n'est faite, la dose suivante doit être utilisée : poids du patient < 75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Remarque : pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, veuillez-vous reporter au RCP de Rebetol 40 mg/mL solution buvable.

Chez l'enfant et l'adolescent, la dose de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l'utilisation conjointe avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le tableau 1. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 Dose de Rebetol dans la population pédiatrique en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b
Poids du patient (kg)	Dose quotidienne de Rebetol	Nombre de gélules à 200 mg
47-49	600 mg	3 gélules^a
50-65	800 mg	4 gélules^b
>65	Se reporter aux recommandations de doses chez les adultes

^a : 1 le matin, 2 le soir

^b : 2 le matin, 2 le soir

Modification des doses en cas d'effets indésirables
Modification de dose chez l'adulte

La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du médicament utilisé en association avec Rebetol.

Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d'être lié au Rebetol, la dose de Rebetol doit être modifiée ou le traitement interrompu, si approprié, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue.

Le tableau 2 fournit les recommandations pour les modifications de la dose et l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration en hémoglobine, de l'état cardiaque et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.

Tableau 2 Prise en charge des effets indésirables
Paramètres biologiques	Réduire la dose* de Rebetol si :	Arrêter Rebetol si :
Hémoglobine chez les patients sans affection cardiaque	< 10 g/dL	< 8,5 g/dL
Hémoglobine : patients avec antécédents de pathologie cardiaque stable	Diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g/dL pendant une période de 4 semaines au cours du traitement (réduction permanente de la dose)	<12 g/dL malgré une dose réduite pendant 4 semaines
Bilirubine - indirecte	> 5 mg/dL	> 4 mg/dL (adultes)

* Chez les patients recevant une dose de 1 000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75 kg), la dose de Rebetol doit être réduite à 600 mg/jour (administration d'une gélule de 200 mg le matin, et de deux gélules de 200 mg le soir). Si l'anomalie se résout, le traitement par Rebetol peut être recommencé à 600 mg par jour, et être encore augmenté à 800 mg par jour selon l'appréciation du médecin traitant. Cependant, un retour à des doses plus élevées n'est pas recommandé.

Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg (> 105 kg), la première réduction de la dose de Rebetol est de 200 mg par jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg par jour). Si besoin, la deuxième réduction supplémentaire de dose de Rebetol est de 200 mg par jour. Les patients dont la dose de Rebetol est abaissée à 600 mg par jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

En cas d'effet indésirable grave, susceptible d'être lié aux médicaments utilisés en association avec Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification de dose ou d'arrêt de Rebetol, telles que présentées dans le tableau 2.

Modification de la dose chez les patients pédiatriques

La diminution de la dose chez les patients pédiatriques sans pathologie cardiaque concernant les taux d'hémoglobines suit les mêmes recommandations, que celles des patients adultes sans pathologie cardiaque (Tableau 2).

Il n'y a pas de donnée chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le tableau 3 donne les recommandations pour l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration de bilirubine indirecte du patient.

Tableau 3 Prise en charge des effets indésirables

Paramètres biologiques

Arrêter Rebetol si :

Bilirubine - Indirecte

> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b),

> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b)

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

L'âge ne semble pas avoir un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Rebetol (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)

Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour d'autres recommandations sur la posologie en co-administration.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le tableau 4 donne les recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.

Tableau 4 Modification de la dose chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale
Clairance de la créatinine	Dose de Rebetol/jour
30 à 50 mL/min	Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant
Moins de 30 mL/min	200 mg/jour
Hémodialyse (IRST)	200 mg/jour

Insuffisance hépatique

Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre Rebetol et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol.

Mode d'administration

Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.

Gélules blanches, opaques et imprimées à l'encre bleue.

Mises en garde et précautions d'emploi

Rebetol doit être utilisé en association avec d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Veuillez-vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de surveillance et de prise en charge des effets indésirables listés ci-dessous avant d'initier tout traitement et sur les autres précautions à prendre avec le (peg)interféron alfa.

Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de Rebetol en association avec le (peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :

- Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatrique sévères (tels que dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)

- Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez certains patients

- Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents

- Des troubles oculaires sévères

- Des affections dentaires et parodontales

Population pédiatrique

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon alfa-2b ou l'interferon alfa-2b à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que ce traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas.

Hémolyse

Une diminution de l'hémoglobinémie à <10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs, l'anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir rubrique Contre-indications). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Fonction cardio-vasculaire

Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Risque tératogène

Avant l'initiation du traitement par Rebetol, le médecin doit informer de manière exhaustive les patients hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur la nécessité d'une contraception efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par Rebetol (voir rubrique Grossesse et allaitement). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez-vous reporter aux tests de laboratoire.

Réaction d'hypersensibilité

Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.

Fonction hépatique

Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement doit être étroitement suivi. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose ou l'arrêt du traitement.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Rebetol. Du fait de l'augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la ribavirine chez les patients atteints d'insuffisance modérée à sévère, un ajustement des doses de Rebetol est recommandé chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/minute. Il n'y a pas de donnée disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations d'hémoglobine doivent être étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Risque d'exacerbation de l'immunosuppression

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine concomitante et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-infection VHC-VIH

Toxicité mitochondriale et acidose lactique :

Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l'association interféron alfa/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. Pour des détails supplémentaires voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose

Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des recommandations sur les modifications de dose ou l'arrêt du traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration sous « tests de laboratoire » et rubrique Effets indésirables).

Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients avec un faible taux de CD4

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec Rebetol.

Tests de laboratoire

Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec Rebetol sont :

• Hémoglobine Adultes: ≥ 12 g/dL (femmes) ; ≥ 13 g/dL (hommes)

Enfants et adolescents : ≥ 11 g/dL (filles) ; ≥ 12 g/dL (garçons)

Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique Grossesse et allaitement.

L'acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l'hémolyse ; par conséquent, l'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.

Information sur les excipients

Chaque gélule de Rebetol contient 40 mg de lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience de la Lapp lactase ou une malabsorption du glucose- galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Patientes

Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le traitement par Rebetol ne doit être instauré qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de Rebetol sur le foetus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par Rebetol (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques). Rebetol s'accumule au niveau intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ignore si Rebetol présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l'embryon/foetus humain. Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père exposé au Rebetol, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par Rebetol et pendant les sept mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire l'exposition de leur partenaire au Rebetol.

Grossesse

Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-cliniques ont montré l'effet tératogène et génotoxique de Rebetol (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques)

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel de Rebetol n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

Fertilité

Données précliniques:

- Fertilité : chez l'animal, Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

- Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

- Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu'aucun enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de Rebetol. Rebetol n'inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.

Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de Rebetol en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de Rebetol avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre Rebetol et d'autres médicaments, à l'exception de peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre Rebetol et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.

Antiacide

La biodisponibilité de 600 mg de Rebetol a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone ; l'aire sous la courbe (ASC_tf a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de Rebetol ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme significative en clinique.

Analogues nucléosidiques

Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, Rebetol augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'exacerbation de l'anémie liée à Rebetol a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas d'un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la ribavirine.

Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de Rebetol) après l'arrêt du traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'existe pas de preuve d'une interaction de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.

Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration d'abacavir et de Rebetol. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH et du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/Rebetol. Des précautions doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d'emploi de Rebetol est principalement marqué par un risque d'anémie hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement. L'anémie hémolytique liée au traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et/ou l'aggravation d'une maladie cardiaque pré-existante. Une augmentation de l'acide urique et des valeurs de la bilirubine indirecte liées à l'hémolyse a également été observée chez certains patients.

Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou de notifications spontanées d'effets indésirables lors de l'utilisation de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron-2b.

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.

Adultes

Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b

La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron) : deux études sur Rebetol en association avec interféron alfa-2b, deux études sur Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.

Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et Rebetol après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.

Tableau des effets indésirables chez l'adulte

Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 5 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec Rebetol) sont également répertoriés pour information dans le Tableau 5. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe	Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :	Infection virale, pharyngite
Fréquent :	Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire
Peu fréquent :	Infection du tractus respiratoire inférieur
Rare :	Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :	Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Anémie, neutropénie
Fréquent :	Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :	Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée :	Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :	Hypersensibilité au produit
Rare :	Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée :	Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :	Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Anorexie
Fréquent :	Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit
Peu fréquent :	Diabète, hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Très fréquent :	Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :	Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs
Peu fréquent :	Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare :	Trouble bipolaire*
Très rare :	Suicide*
Fréquence indéterminée :	Idées d'homicide, manie, altération de l'état mental
Affections du système nerveux
Très fréquent :	Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent :	Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention, tremblements, dysgueusie
Peu fréquent :	Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare :	Crises d'épilepsie (convulsions)*
Très rare :	Hémorragie cérébro-vasculaire, ischémie cérébro-vasculaire, encéphalopathie, polyneuropathie
Fréquence indéterminée :	Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent :	Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire
Rare :	Hémorragies rétiniennes, rétinopathies (incluant oedème maculaire), occlusion de l'artère rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, névrite optique, oedème de la papille, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :	Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent :	Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :	Infarctus du myocarde
Rare :	Cardiomyopathie, arythmie*
Très rare :	Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée :	Epanchement péricardique, péricardite
Affections vasculaires
Fréquent :	Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare :	Vascularite
Très rare :	Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :	Dyspnée, toux
Fréquent :	Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare :	Infiltrats pulmonaires, pneumopathie, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :	Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent :	Pancréatite, douleur orale
Rare :	Colite ischémique
Très rare :	Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée :	Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare :	Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent :	Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Rare :	Sarcoïdose cutanée
Très rare :	Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :	Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquent :	Douleur osseuse, faiblesse musculaire
Rare :	Rhabdomyolyse, myosite
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :	Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare :	Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare :	Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :	Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, irritabilité
Fréquent :	Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, sentiment d'état anormal, soif
Peu fréquent :	Œdème du visage
Investigations
Très fréquent :	Perte de poids
Fréquent :	Souffle cardiaque

* Etant donné que Rebetol a toujours été prescrit avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

Description de certains effets indésirables

Une diminution de l'hémoglobinémie de >4 g/dL a été observée chez 30 % des patients traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b et chez 37 % des patients traités par Rebetol et interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dL chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.

La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère OMS 4:13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.

Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

Patients co-infectés VHC-VIH

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec Rebetol pour leur co-infection VHC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm³ chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm³ chez 4 % des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dL) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.

Baisse des lymphocytes CD4

Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µL sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

En association avec le peginterféron alfa-2b

Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (<3^ème percentile chez 70 % des patients).

A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3^ème percentile). Quatre- vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans l'étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de la taille relative à l'âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long term e sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution >15 percentiles de la taille relative à l'âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l'âge a été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines. Pour le poids, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l'âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l'IMC, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l'IMC relatif à l'âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d'IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n'a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour l'hypothyroïdie/TSH élevée.

En association avec l'interféron alfa-2b

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu'une diminution du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44^ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48^ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille >15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubères (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés dans le Tableau 6 sont issus des deux études multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant Rebetol associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 6 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Systèmes d'organe	Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :	Infection virale, pharyngite
Fréquent :	Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent :	Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :	Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Anémie, neutropénie
Fréquent :	Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :	Hypothyroïdie
Fréquent :	Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Fréquent :	Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent :	Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent :	Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent :	Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent :	Céphalée, étourdissements
Fréquent :	Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent :	Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent :	Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales
Peu fréquent :	Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :	Vertige
Affections cardiaques
Fréquent :	Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent :	Pâleur, bouffées vasomotrices
Peu fréquent :	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent :	Respiration sifflante, inconfort nasal
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
Fréquent :	Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
Peu fréquent :	Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Fonction hépatique anormale
Peu fréquent :	Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Alopécie, rash
Fréquent :	Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent :	Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :	Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :	Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :	Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Garçon : douleur testiculaire
Peu fréquent :	Fille : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, irritabilité
Fréquent :	Douleur thoracique, oedème, douleur, sensation de froid
Peu fréquent :	Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Investigations
Très fréquent :	Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)
Fréquent :	Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
Peu fréquent :	Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :	Lacération cutanée
Peu fréquent :	Contusion

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'étude clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rebetol n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, d'autres médicaments utilisés en association peuvent avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides (excl. inhibiteurs de la transcriptase réverse), code ATC : J05AB04

Mécanisme d'action

La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec d'autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs études cliniques dans le traitement de l'hépatite C chronique. Les résultats de ces études ont montré que Rebetol en monothérapie ne permettait pas d'éliminer la charge virale (ARN-VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité clinique

Rebetol en association avec un antiviral à action directe (AAD)

Veuillez-vous reporter au RCP de l'AAD correspondant pour une description complète des données cliniques de ce type d'association.

Seule une description de l'utilisation de Rebetol issue du développement initial avec le (peg)interféron alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel :

Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :

L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b a été évaluée au cours de plusieurs études cliniques. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR)

(> 30 UI/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Patients naïfs

Trois études ont évalué l'utilisation de l'interféron chez les patients naïfs, deux avec Rebetol + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec Rebetol + peginterféron alfa-2b (C/I98-580). Dans tous les cas le traitement était d'un an avec un suivi de six mois. La réponse virologique prolongée à la fin du suivi était significativement plus élevée lorsque Rebetol était ajouté à l'interféron alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Lors des études cliniques C95-132 et I95-143, il a été prouvé que l'association Rebetol + interféron alfa-2b était significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (réponse prolongée multipliée par deux). Le traitement combiné diminue également le taux de rechute. Cela était vrai pour tous les génotypes du VHC, particulièrement le génotype 1, pour lequel le taux de rechute était diminué de 30 % par rapport à l'interféron alfa-2b en monothérapie.

Dans l'étude clinique C/I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des posologies suivantes :

• Rebetol (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511).

• Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa--2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514).

• Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).

Dans cette étude, l'association Rebetol et peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) était significativement plus efficace que l'association Rebetol et interféron alfa-2b, en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1. La réponse prolongée était évaluée par le taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cette étude étaient dépendants de la dose de Rebetol administrée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de Rebetol (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient ≤ 10,6 mg/kg de Rebetol (Tableau 7), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient >13,2 mg/kg de Rebetol étaient encore supérieurs.

Tableau 7 Taux de réponse prolongée avec Rebetol + peginterféron alfa-2b (en fonction de la dose de Rebetol [mg/kg], du génotype et de la charge virale)
Génotype du VHC	Dose de Rebetol (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Tous les génotypes	Tous	54 %	47%	47%
	≤ 10,6	50%	41%	27%
	> 10,6	61%	48%	47%
Génotype 1	Tous	42 %	34 %	33 %
	≤ 10,6	38%	25%	20%
	> 10,6	48%	34%	34%
Génotype 1	Tous	73 %	51%	45%
< 600 000 UI/mL	≤ 10,6	74%	25%	33 %
	> 10,6	71%	52%	45%
Génotype 1	Tous	30%	27%	29%
> 600 000 UI/mL	≤ 10,6	27%	25%	17%
	> 10,6	37%	27%	29%
Génotype 2/3	Tous	82 %	80 %	79 %
	≤ 10,6	79%	73 %	50%
	> 10,6	88%	80%	80%

P 1,5/R Rebetol (800 mg) + pegmterleron aila-2b (1,5 microgrammes/kg)

P 0,5/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgrammes/kg)

I/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI)

Dans une étude séparée, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec Rebetol,

800 mg-1 400 mg par voie orale (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Tableau 8). 24 % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).

Tableau 8 Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale*
	Peginterféron alfa-2b 1,5 pg/kg une fois par semaine en association avec Rebetol 800 - 1 400 mg/jour
	Réponse en fin de traitement	Réponse virologique prolongée	Rechute
Tous sujets	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
VHC de génotype 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
≤ 600 000 UI/mL	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
> 600 000 UI/mL	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
VHC de génotype 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 % (24/166)
≤ 600 000 UI/mL	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
> 600 000 UI/mL	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

* Tout sujet avec un niveau d'ARN-VHC indétectable à la 12^ème semaine de suivi et des données manquantes à la 24^eme semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12^ème semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24^ème semaine de suivi post-thérapeutique.

Dans cette étude, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d'un an dans l'étude pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d'arrêts de traitement de 5 % vs 14 %, et par les réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) ont reçu peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec Rebetol adapté au poids. Le taux global de réponse prolongée après traitement de 24 semaines a été de 50%. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables aux 4^eme et 24^eme semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d'une analyse intermédiaire (n = 49) et confirmé de façon prospective (n = 48).

Des données historiques limitées montrent qu'un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

Une large étude randomisée a comparé la tolérance et l'efficacité d'un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2b/Rebetol administré selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg et peginterféron alfa-2b 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en association à Rebetol 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron alfa-2a 180 pg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (voir Tableau 9).

Tableau 9 Réponse virologique à la 12^eme semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute* et réponse virologique prolongée (RVP)

Groupe de traitement	% (nombre) de patients
	peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg + Rebetol	peginterféron alfa-2b 1 µg/kg + Rebetol	peginterféron alfa-2a 180 µg + ribavirine
ARN-VHC indétectable à la 12^eme semaine de traitement	40 (407/1 019)	36 (366/1 016)	45 (466/1 035)
Réponse à la fin du traitement	53 (542/1 019)	49 (500/1 016)	64 (667/1 035)
Rechute*	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
RVP*	40 (406/1 019)	38 (386/1 016)	41 (423/1 035)
RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12^eme semaine de traitement	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)

*(Dosage de l'ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 2/ UI/mL)

L'absence de réponse virologique précoce à la 12^eme semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log₁₀ par rapport à l'inclusion) était un critère d'arrêt de traitement.

Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d'origine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol par rapport à la dose de 1 µg/kg de peginterféron alfa-2b. A la dose de 1,5 µg/kg de peginterféron alfa-2b et Rebetol, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d'ALAT, chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 600 000 UI/mL et chez les patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.

Prédictibilité de la réponse virologique prolongée chez les patients naïfs

La réponse virologique à la 12^eme semaine est définie comme une diminution d'au moins 2 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. La réponse virologique à la 4^eme semaine est définie comme une diminution d'au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. Les réponses à la 4^eme semaine de traitement et à la 12^eme semaine de traitement se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Tableau 10).

Tableau 10 Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron alfa-2b 1,5 pg/kg/Rebetol 800-1 400 mg
		Négative					Positive
Absence de réponse à la semaine de traitement		Absence de réponse prolongée	Valeur prédictive négative		Réponse à la semaine de traitement		Réponse prolongée		Valeur prédictive positive
Génotype 1*
*A la 4^èmesemaine* * (n=950)**
ARN-VHC négatif		834		539	65% (539/834)		116		107		92% (107/116)
ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale ≥ 1 log		220		210	95% (210/220)		730		392		54% (392/730)
A la I2^emesemaine* (n = 915)**
ARN-VHC négatif	508		433		85% (433/508)	407		328		81% (328/407)
ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale ≥ 2 log	206		205		N/Af	709		402		57% (402/709)
Génotype 2, 3**
*A la 12^eme semaine* (n = 215)
ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale ≥ 2 log	2		1		50 % (1/2)	213		177		83 % (177/213)

* Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.

** Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.

***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4^eme ou la 12^eme semaine.

^†Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l'ARN-VHC à la 12^eme semaine est positif et diminué de < 2log₁₀par rapport à l'inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l'ARN-VHC à la 12^eme semaine est positif et diminué de ≥ 2log₁₀ par rapport à l'inclusion, alors il faut réévaluer l'ARN-VHC à la 24^eme semaine et, s'il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le Tableau 11 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du Rebetol (800 mg/jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine) ou Rebetol (800 mg/jour) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du Rebetol (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit du Rebetol (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 11 Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH
	Etude 1¹			Etude 2²
	Rebetol (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/ semaine)	Rebetol (800 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI 3 fois par semaine)	Valeur p^a	Rebetol (800-1 200 mg/ jour)^d + peginterféron alfa-2b (100 ou 150^cgg/semaine)	Rebetol (800-1 200 mg/ jour)^d + interféron alfa-2b (3 MUI 3 fois par semaine)	Valeur p^b
Tous sujets	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Génotype 1, 4	17% (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38% (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Génotype 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

MUI = million d'unités internationales

a : valeur p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur p basé sur le test du Chi 2.

c : sujets < 75 kg recevant 100 gg/semaine de peginterféron alfa-2b et sujets > 75 kg recevant 150 µg/semaine de peginterféron alfa-2b.

d : posologie de Rebetol de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

‘Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Réponse histologique

Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En termes d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n'y a pas eu de bénéfice en termes d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.

Patients préalablement traités

- Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol des patients en situation d'échec à un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs) :

Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec Rebetol adapté au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).

Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12^ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12^ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d'ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d'ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Tableau 12).

Tableau 12 Taux de réponse virologique prolongée (RVP) lors d'un retraitement après échecs à un précédent traitement
	Patients avec un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12^ème semaine de traitement et RVP après retraitement
	interféron alpha/ribavirine		peginterféron alpha/ribavirine		Population totale*
	Réponse à la 12^ème semaine % (n/N)	RVP % (n/N) IC 99 %	Réponse à la 12^ème semaine % (n/N)	RVP % (n/N) IC 99 %	RVP % (n/N) IC 99 %
Tous les sujets	38,6 (549/1 423)	59,4 (326/549) 54,0 ; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6 ; 58,2	21,7 (497/2 293) 19,5 ; 23,9
Réponse précédente
Rechute	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7 ; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4; 61,6	37,7 (243/645) 32,8 ; 42,6
Génotype 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8 ; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7 ; 55,8	28,6 (134/468) 23,3 ; 34,0
Génotype 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) 60,2 ; 87,0	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9 ; 78,9	61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0 ; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4 ; 60,7	13,6 (188/1 385) 11,2 ; 15,9
Génotype 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1 ; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7 ; 57,5	9,9 (123/1 242) 7,7 ; 12,1
Génotype 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6 ; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4 ; 92,6	46,0 (63/137) 35,0 ; 57,0
Génotype
1	30,2 (343/1 135)	51.3 (176/343) 44.4 ; 58,3	23,0 (162/704)	42.6 (69/162) 32.6 ; 52,6	14,6 (270/1 846) 12,5 ; 16,7
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6 ; 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9 ; 76,2	55,3 (203/367) 48,6 ; 62,0
4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1 ; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8 ; 87,2	28,4 (19/67) 14,2 ; 42,5
Score de fibrose METAVIR
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1 ; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3 ; 72,1	29,2 (191/653) 24,7 ; 33,8
F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8 ; 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7 ; 65,9	21,9 (147/672) 17,8 ; 26,0
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2 ; 58,8	29,7 (116/390)	44.8 (52/116) 32.9 ; 56,7	16,5 (159/966) 13,4 ; 19,5
Charge Virale Initiale
Forte Charge Virale (> 600 000 UI/mL)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4 ; 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2 ; 51,7	16,6 (239/1 441) 14,1 ; 19,1
Faible Charge Virale (≤ 600 000 UI/mL)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2 ; 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5 ; 72,6	30,2 (256/848) 26,1 ; 34,2

NR : Non-répondeur défini par un taux d'ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement.

L'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par polymerase chain reaction

* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent traitement d'au moins 12 semaines.

Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables à la 12^eme semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/mL). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12^eme semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d'ARN-VHC à la 12^eme semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients, la RVP était de 12 %.

La probabilité de réponse à la 12^eme semaine lors d'un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs.

28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12^eme semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.

- Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par Rebetol en association avec interféron alfa-2b

Deux études ont évalué l'utilisation de l'association Rebetol + interféron alfa-2b chez les patients rechuteurs (C95-144 et I95-145) ; 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois. Le traitement combiné Rebetol + interféron alfa-2b s'est traduit par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à celle de l'interféron alfa-2b seul (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que soient les facteurs prédictifs de la réponse à l'interféron alfa-2b c'est-à-dire la charge virale, le génotype du VHC et le score histologique.

Données d'efficacité à long terme - Adultes

Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1 071 et 567 patients ayant préalablement été traités respectivement par l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Rebetol) et l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans Rebetol) lors d'études cliniques. L'objectif de ces études était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum apres la fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces études, 12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté, respectivement.

La probabilité de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée par la méthode de Kaplan-Meyer à 97 % (IC 95 % : 95-99 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Rebetol) et à 99 % (IC 95 % : 98-100 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans Rebetol).

La RVP apres un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé, avec ou sans Rebetol) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.

Population pédiatrique

Efficacité et sécurité clinique

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol 15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 pg/m² une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de ≤ 12 ans.

La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association Rebetol et interféron pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 13.

Tableau 13 Taux de réponse virologique prolongée (n^a,b (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement - Tous sujets n= 107
	24 semaines	48 semaines
Tous génotypes	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Génotype 1	-	38/72 (53 %)
Génotype 2	14/15 (93 %)	-
Génotype 3^c	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Génotype 4	-	4/5 (80 %)

a : la réponse au traitement était definie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines apres l arrêt du traitement, limite inférieure de détection =125 UI/mL.

b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (> 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 48 semaines

Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour et interféron alfa-2b 3 MUI/m² trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l'association Rebetol et interféron alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 14.

Tableau 14 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
	Rebetol 15 mg/kg/jour + interféron alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine
Réponse tous génotypes confondus^a (n = 118)	54 (46 %)*
Génotype 1 (n = 92)	33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n = 26)	21 (81%)*

* Nombre (%) de patients

a Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

Données d'efficacité à long terme

Rebetol en association avec le peginterféron alpha-2b

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d'entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l'arrêt du traitement. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l'étude. Aucun patient pédiatrique ayant une réponse virologique prolongée n'a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.

Rebetol en association avec l'interféron alpha-2b

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :

95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24^ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux normal d'ALAT à leur dernière visite.

La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la possibilité de survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

Lors d'une étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les formulations de la gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.

Absorption

La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (T_maxmoyen =1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASC_tf après l'administration de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type e_s. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est approximativement de 60/1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la C_max), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Elimination

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC_12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/mL. A l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

Effet de l'alimentation

La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d'un repas riche en graisses (ASC_tf et C_max ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.

Fonction rénale

D'après les données publiées, les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASC_tf et de la C_max) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute). L'ASCtf moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 30 et 50 mL/min, l'ASC_tf était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins. Cela s'avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

Fonction hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine ; la fonction rénale est le facteur déterminant.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d'une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.

Population pédiatrique

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b

Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 15. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d'interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

Tableau 15 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron alfa-2b et de Rebetol en gélules dans la population pédiatrique présentant une hépatite C chronique
Paramètre	Rebetol 15 mg/kg/jour en 2 prises (n = 17)	Interféron alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine (n = 54)
Tmax (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax (ng/mL)	3 275 (25)	51 (48)
ASC*	29 774 (26)	622 (48)
Clairance apparente L/h/kg	0,27 (27)	Non effectuée

* ASC₁₂ (ng.hr/mL) pour Rebetol ; ASC₀_₂₄ (UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les gélules de ribavirine sont conditionnées en plaquettes thermoformées constituées de chlorure de polyvinyle (PVC)/polyéthylène (PE)/chlorure de polyvinylidène (PVdC).

Présentations de 112 gélules.

Navigation

Notre clinique

MALADIES

DIAGNOSTIQUE

TRAITEMENT NON CHIRURGICAL

TRAITEMENT CHIRURGICAL

DES PRIX

Rebetol 200 mg, gélule, boîte de 112

Contents

À propos

Principes actifs

Excipients

Classification ATC

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Posologie et mode d'administration

Mises en garde et précautions d'emploi

Grossesse et allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets indésirables

Surdosage

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Propriétés pharmacologiques

Durée et précautions particulières de conservation

Navigation

Pour les patients

À propos de clinique