Tazocilline 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 2 g

Tazocilline 2 g/0,25 g est un médicament sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Pipéracilline + tazobactam (2 g/250 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 02/07/1992 par PFIZER au prix de 7,33€.

 

À propos

Principes actifs

• Pipéracilline
• Tazobactam

Excipients

• Citrique acide (E330)
• Edétate disodique (E385)
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • bétalactamines : penicillines

      • associations de pénicillines, inhibiteurs de bêtalactamases

        • pipéracilline et inhibiteur d'enzyme

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 02/07/1992.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Pneumonie sévère
• Infection urinaire compliquée
• Infection intra-abdominale compliquée
• Infection compliquée de la peau et des tissus mous
• Episode fébrile chez le patient neutropénique

Indications thérapeutiques

TAZOCILLINE est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques) :

Adultes et adolescents

·         Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,

·         Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),

·         Infections intra-abdominales compliquées,

·         Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à  l'une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l'être.

TAZOCILLINE peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

·         Infections intra-abdominales compliquées

TAZOCILLINE peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.

Il  convient  de  tenir  compte  des  recommandations  officielles  concernant  l'utilisation  appropriée  des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose et la fréquence d'administration de TAZOCILLINE dépendent de la sévérité et du site de l'infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam donnée toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients avec d'autres infections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d'administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Fréquence d'administration du traitement	TAZOCILLINE 4 g/0,5 g
Toutes les 6 heures	Pneumonies sévères
	Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne
Toutes les 8 heures	Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)
	Infections intra‑abdominales compliquées
	Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)

Patients atteints d'insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d'insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l'intervalle d'administration doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)	TAZOCILLINE (dose recommandée)
> 40	Pas d'ajustement de dose nécessaire
20-40	Dose maximum suggérée : 4 g/0,5 g toutes les 8 heures
< 20	Dose maximum suggérée : 4 g/0,5 g toutes les 12 heures

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de 2 g  pipéracilline/0,25 g tazobactam doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l'hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d'administration du traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :

Dose en fonction du poids et fréquence d'administration du traitement	Indication/affection
80 mg pipéracilline/10 mg tazobactam par kg/toutes les 6 heures	Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à des infections bactériennes*
100 mg pipéracilline/12,5 mg tazobactam par kg/toutes les 8 heures	Infections intra-abdominales compliquées*

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d'insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l'intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)	TAZOCILLINE (dose recommandée)
> 50	Pas d'ajustement de dose nécessaire.
£ 50	70 mg pipéracilline/8,75 mg tazobactam/kg toutes les 8 heures.

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg  pipéracilline/5 mg tazobactam/kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez l'enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l'efficacité de TAZOCILLINE chez l'enfant âgé de 0 à 2 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée d'études cliniques contrôlées n'est disponible.

Durée de traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l'infection, les agents pathogènes et l'évolution clinique et bactériologique du patient.

Mode d'administration

TAZOCILLINE 2 g/0,25 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre blanche à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l'utilisation d'une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l'infection et la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec TAZOCILLINE, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, à d'autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d'autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent l'arrêt de l'antibiotique, et peuvent nécessiter l'administration d'épinéphrine et d'autres mesures d'urgence.

Des réactions cutanées graves, comme un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, ont été rapportées chez des patients recevant de la TAZOCILLINE (voir rubrique Effets indésirables). En cas d'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance et le traitement par TAZOCILLINE devra être interrompu si les lésions évoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas TAZOCILLINE doit être arrêté.

Le traitement avec TAZOCILLINE peut conduire à l'émergence d'organismes résistants, pouvant être à l'origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l'antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.

Chaque flacon de TAZOCILLINE 2 g/0,25 g contient 5,58 mmol (128 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l'ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de TAZOCILLINE chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c'est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le foetus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n'ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.

Fécondité

Une étude sur la fécondité chez le rat n'a pas montré d'effet sur la fécondité et l'accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d'action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire par l'un des myorelaxants non dépolarisants pourra être allongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants oraux

Lors d'une administration simultanée d'héparine, les anticoagulants oraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l'administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une  demi-vie plus  longue et  une  clairance rénale plus  basse à  la  fois  pour la  pipéracilline et  le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n'est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de  la  tobramycine chez  les  sujets avec  une  fonction rénale  normale ou  avec  une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n'étaient pas non plus significativement modifiés par l'administration de tobramycine.

L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d'informations relatives à l'administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter aux rubriques Incompatibilités et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Vancomycine

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par TAZOCILLINE.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n'est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant TAZOCILLINE. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant TAZOCILLINE doivent être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.

 

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves la colite pseudo-membraneuse et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de choc anaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimés à partir des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classes  de systèmes d'organes	Très frequent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données actuellement disponibles)
Infections et infestations		candidose
Affections hématologiques et du système lymphatique		Thrombocytopénie, anémie, test de Coombs direct positif, allongement du temps de thromboplastine partiel	leucopénie, allongement du temps de prothrombine	agranulocytose, épistaxis	pancytopénie, neutropénie, purpura, allongement du temps de saignement, anémie hémolytique, éosinophilie, thrombocytose
Affections du système immunitaire					réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition		hypoalbuminémie, hypoprotéinémie	hypokaliémie, hypoglycémie,
Affections du système nerveux		céphalées, insomnie
Affections vasculaires			hypotension, thrombophlébite, phlébite, rougeur
Affections gastro-intestinales	diarrhée	douleur abdominale, vomissements, nausées, constipation, dyspepsie		colite pseudo­membraneuse, stomatite
Affections hépatobiliaires		augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines	augmentation de la bilirubinémie		hépatite, jaunisse, augmentation de la gamma glutamyl transférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		rash, prurit	érythème polymorphe, urticaire, rash maculopapuleux	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)	syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse
Affections musculo-squelettiques et systémiques			arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires		augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urémie			insuffisance rénale, néphrite tubulointerstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		pyrexie, réaction au point d'injection	frissons

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l'état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines - inhibiteurs de beta-lactamase inclus, code ATC : J01C R05

Mécanisme d'action

La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n'inhibe pas les enzymes  AmpC  ou  les  metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport phamacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l'efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

·         Inactivation du composant pipéracilline par ces  bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n'apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d'enzyme de la classe moléculaire A et D.

·         Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l'affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l'expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne  à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (2009-12-02, v 1). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l

Pathogène	Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R>)
Entérobactéries	8/16
Pseudomonas	16/16
Anaérobies à Gram négatif et à Gram positif	8/16
Concentrations critiques non liées aux espèces	4/16

La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité aux pénicillines.

La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.

Sensibilité

La prévalence de la  résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Micro-organismes aérobies à Gram-positif Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, méti-S£ Espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S Streptococcus pyogenes Streptococci du groupe B

Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Micro-organismes anaérobies à Gram-positif Espèces de Clostridium Espèces d'Eubacterium Espèces de Peptostreptococcus

Micro-organismes anaérobies à Gram-négatif Groupe des Bacteroides fragilis Espèces de Fusobacterium Espèces de Porphyromonas

Espèces de Prevotella

 

 

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (résistance acquise ≥10%)

Micro-organismes aérobies  à  Gram-positif Enterococcus faecium$,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus du groupe viridans Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Acinetobacter baumannii$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Espèces d'Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Espèces de Serratia

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Micro-organismes aérobies à Gram-positif Corynebacterium jeikeium Micro-organismes aérobies  à Gram-négatif Espèces de Legionella Stenotrophomonas maltophilia+,$

Autres micro-organismes

Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

$ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. + Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50%) ont été observés dans un ou plusieurs secteurs/pays/régions dans l'UE. £ Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l'autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les  liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Elimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d'élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n'y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L'augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L'hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l'âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n'a été observée entre des volontaires sains d'origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacons non ouverts : 3 ans

Solution reconstituée en flacon.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pour un maximum de 24 heures à 25°C et pendant 12 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur entre 2 et 8°C, et reconstitué avec l'un des solvants compatibles pour la reconstitution (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Solution diluée pour perfusion

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique des solutions diluées pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 48 heures avec une conservation au réfrigérateur entre 2 et 8°C, et une dilution avec l'un des solvants compatibles pour la dilution supplémentaire de la solution reconstituée aux volumes de dilution suggérés (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

D'un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 12 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution aient été réalisées dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Flacons non ouverts : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

*Solvants compatibles pour la reconstitution :

- Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

- Eau pour préparations injectables⁽¹⁾

- Glucose 5%

⁽¹⁾ Le volume maximum recommandé d'eau pour préparations injectables par dose est de 50 ml.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume désiré (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l'un des solvants compatibles suivants :

- Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

- Glucose 5%

- Dextran 6% dans du chlorure de sodium 0,9%

- Ringer Lactate injectable

- Solution de Hartmann

- Ringer acétate

- Ringer acétate/malate

Chaque fois que TAZOCILLINE est utilisé simultanément avec un autre antibiotique (par exemple aminoglycosides), les substances doivent être administrées séparément.

Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoglycoside.

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l'inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d'administrer séparément TAZOCILLINE et l'aminoglycoside. TAZOCILLINE et l'aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

Dans le cas où une co-administration est recommandée, TAZOCILLINE est compatible pour une co-administration simultanée par une perfusion en Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes :

Aminoglycoside	Dose de TAZOCILLINE	Volume de Diluant de TAZOCILLINE (ml)	Intervalle de concentration d'aminoglycoside* (mg/ml)	Diluants acceptables
Amikacine	2g/0,25g 4g/0,5g	50,100,150	1,75–7,5	Chlorure de sodium 0.9% ouglucose5%
Gentamicine	2g/0,25g 4g/0,5g	50,100,150	0,7–3,32	Chlorure de sodium 0.9% ouglucose5%

* La dose d'aminoglycoside doit être adaptée au poids du patient, à la sévérité de l'infection (grave ou mettant en jeu le pronostic vital) et à la fonction rénale (clairance de la créatinine).

TAZOCILLINE ne doit pas être mélangé avec d'autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n'a pas été établie.

En raison d'une instabilité chimique, TAZOCILLINE ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

TAZOCILLINE ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l'un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu'à dissolution.

Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).

Contenu du flacon	Volume de solvant* à ajouter au flacon
2 g/0,25 g (2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam)	10 ml
4 g/0,5 g (4 g de pipéracilline et 0,5 g tazobactam)	20 ml

*Solvants compatibles pour la reconstitution:

·         Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

·         Eau pour préparations injectables⁽¹⁾

·         Glucose 5%

⁽¹⁾ Le volume maximum recommandé d'eau pour préparations injectables par dose est de 50 ml.

Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l'étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume désiré (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l'un des solvants compatibles suivants :

·         Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

·         Glucose 5%

·         Dextran 6% dans du chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

·         Ringer Lactate injectable

·         Solution de Hartmann

·         Ringer acétate

·         Ringer acétate/malate

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l'inactivation in vitro  des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d'administrer séparément TAZOCILLINE et l'aminoglycoside. TAZOCILLINE et l'aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

Dans le cas où une co-administration est recommandée, TAZOCILLINE est compatible pour une co‑administration simultanée par une perfusion en Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes :

Aminoglycoside	Dose de TAZOCILLINE	Volume de Diluant de TAZOCILLINE (ml)	Intervalle de concentration d'aminoglycoside* (mg/ml)	Diluants acceptables
Amikacine	2 g/0,25 g 4 g/0,5 g	50, 100, 150	1,75 - 7,5	Chlorure de sodium 0,9% ou glucose 5%
Gentamicine	2 g/0,25 g 4 g/0,5 g	50, 100, 150	0,7 - 3,32	Chlorure de sodium 0,9% ou glucose 5%

* La dose d'aminoglycoside doit être adaptée au poids du patient, à la sévérité de l'infection (grave ou mettant en jeu le pronostic vital) et à la fonction rénale (clairance de la créatinine).

La compatibilité de TAZOCILLINE avec d'autres aminoglycosides n'a pas été établie. Seuls les concentrations et les diluants pour l'amikacine et la gentamicine avec la dose de TAZOCILLINE répertoriée dans le tableau ci-dessus ont été établis comme compatible pour une co‑administration par une perfusion en Y. La co-administration simultanée en Y de toute autre manière que celle répertoriée ci-dessus peut entraîner une inactivation de l'aminoglycoside par TAZOCILLINE.

Voir rubrique Incompatibilités pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

Flacon de 30 ml en verre type I avec un bouchon en caoutchouc bromo-butyl et capsule de type « flip-off ».

1 flacon par boîte.